CZ288443B6 - Cyclohexane derivatives and use thereof - Google Patents
Cyclohexane derivatives and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288443B6 CZ288443B6 CZ19951195A CZ119595A CZ288443B6 CZ 288443 B6 CZ288443 B6 CZ 288443B6 CZ 19951195 A CZ19951195 A CZ 19951195A CZ 119595 A CZ119595 A CZ 119595A CZ 288443 B6 CZ288443 B6 CZ 288443B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- treatment
- diabetes
- cyclohexane derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cyklohexanu, způsobu jejich výroby a jejich použití k léčení nemocí.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 587 088 se týká substituovaných derivátů cyklohexanu obecného vzorce A
které působí inhibičně na systém glukóza-6-fosfatáza v játrech savců a proto mohou být použity jako léčiva.
V obecném vzorci A mají jednotlivé symboly následující významy:
R1: kyanoskupina, karboxylová skupina, karboxylová skupina chráněná chránící skupinou, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, SO3alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfoskupina, skupina SO2NR8R9, fosfoskupina, skupina PO(OH)(O-alkylová) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina PO(O-Ci-C4alkyl)2,
R2: skupina Ci-CiOalkyl(Rn)n, skupina 0-Ci-Cioalkyl(Rn)n, skupina Cr-CioalkenyŘR11)],, skupina 0-C3-Cioalkenyl(RH)n, skupina C2-Cioalkinyl(Rn)n, skupina O-C3alkinyl(R1 )n, skupina S-Ci-CiOalkyl(Ru)n, skupina S-Ca-CioalkenylfR11)^ skupina S-C3CiOalkinyl(Ru)n, skupina NH-C|-CiOalkyl(RH)n, skupina NH-Cs-CioalkenyXR11^ nebo skupina NH-Cy-CioalkmyKR11),» přičemž substituent R11 může být popřípadě substituován substituentem R12,
R3, Rn a R13: alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, fenylová skupina, naftylová skupina, fenanthrylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, fenylová skupina pyrimydylová skupina, indolylová skupina, imidazolylová skupina, kumarinylová skupina, ftaliminylová skupina, chinolylová skupina, piperazinylová skupina, tetrazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazolylová skupina nebo jejich thieno-, pyridino-, pyrimidino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž aromát, resp. heteroaromát může být substituován jednou nebo několikrát stejnými nebo různými substituenty zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, hydroxylové skupiny, skupiny CF3, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu NR8R9, fenylové skupiny, benzylové skupiny, thienylové skupiny, fiirylové skupiny, imidazolylové skupiny, pyridylové skupiny, O-fenylové skupiny nebo O-benzylové skupiny, a R3, R11 a R13 mohou mít stejný nebo rozdílný význam,
R4, R5 a R6: atom vodíku, hydroxylová skupina, hydroxylová skupina chráněná obvyklými chránícími skupinami alkoholických skupin, atom fluoru, atom chloru, atom bromu
-1 CZ 288443 B6 nebo význam uvedený pro R2, přičemž R4, R5 a R6 mohou mít stejný nebo rozdílný význam,
R7 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,
R8 aR9: atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CF3, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, přičemž R8 a R9 mohou mít stejný nebo rozdílný význam, nebo R8 a R9 tvoří dohromady s atomem dusíku 4 až lOtičlenný nasycený heterocyklický kruh, v kterém může být popřípadě jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou NR10,
R10: atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,
R12: fenylová skupina, naflylová skupina, fenanthrylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, imidazolylová skupina, kumarinylová skupina, ftaliminylová skupina, chinolylová skupina, piperazinylová skupina, tetrazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazolylová skupina nebo jejich thieno- nebo benzoanelované deriváty, přičemž aromát, resp. heteroaromát může být substituován jednou nebo několikrát stejnými nebo různými substituenty zvolenými z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, hydroxylové skupiny, skupiny CF3, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, skupiny NR8R9, fenylové skupiny, benzylové skupiny, thienylové skupiny, fuiylové skupiny, imidazolylové skupiny, pyridylové skupiny, O-fenylové skupiny nebo O-benzylové skupiny,
X: skupina (CH2)m, skupina -CH=CH-, skupina -C=C-, skupina -CHr-O-CHi-, skupina
-CH2-S-CH2-, nebo skupina -CH2-N-CH2-,
Y: skupina (CH2)m, atom kyslíku, atom síry, skupina NR8,
Z: skupina (CH2)m, atom síry, atom kyslíku, S-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku,
O-alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, skupina CH=CH, skupina CH=CC1, skupina CH=CBr, skupina CHr-CO, skupina CH2-CHF, skupina CHr-CHCl, skupina CH2-CHBr, skupina CH2-CHJ, cykloalkylenová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 3 atomy uhlíku v kruhu mohou být nahrazeny atomy kyslíku, síry nebo dusíku, skupinu COOR7, skupina C=C, skupina CH=C(Ci-C4alkyl), skupina CH=C(CN, skupina CH=C(NR8R9), skupina CH=C(Ci~C4alkanoylová), skupina CH=C(R13), skupina NR8 a když Y je atom kyslíku, může -C-Z-R3 představovat
I o společně zbytek aminokyseliny zvolený ze skupiny zahrnující Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a jejich deriváty chráněné obvyklými chránícími skupinami, n: nula, 1 nebo 2,
-2CZ 288443 B6 m: nula, 1,2,3 nebo 4.
Podstata vynálezu
Bylo nyní zcela neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce A, které obsahují zcela speciální zbytky a které nejsou popsány v EP-A-0 587 088, mají neobyčejně silný inhibiční účinek na systém glukóza-6-fosfatáza jater u savců.
Předmětem vynálezu jsou tedy deriváty cyklohexanu obecného vzorce I
(I)/ ve kterém
R2 představuje skupinu O-C3-C5alkyl(Ru), přičemž alkylová část má přímý řetězec, je rozvětvená nebo cyklická a
R11 představuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze 4 atomem fluoru, atomem chloru nebo methylovou skupinou, a
R4 a R5 mají stejný nebo rozdílný význam a znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují řadu stereocenter. Vynález se týká všech v úvahu přicházejících enantiomerů a diastereomerů. Všechny jsou zahrnuty obecným vzorcem I.
Účinek sloučenin podle vynálezu na systém glukóza-6-fosfatáza byl podroben zkoumání v enzymatickém testu na jatemích mikrosomech.
Pro přípravu mikrosomové frakce obsahující systém glukóza-6-fosfatáza byly použity jatemí orgány samčích krys Wistar, které se zpracují, jak je v literatuře popsáno (Canfield, W.K. a Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458 až 7460 (1988)). Mikrosomová frakce se může uschovávat při -70 °C po dobu 2 měsíců bez významné ztráty aktivity.
Průkaz aktivity systému glukóza-6-fosfatáza byl proveden, jak uvedeno v literatuře (Arion, W.J. v Methods Enzymol. 174, Academie Press 1989, str. 58 až 67) stanovením fosfátu uvolněného ze systému glukóza-6-fosfát. 0,1 ml testovacího vzorku obsahovalo glukózu-6-fosfát (1 mmol/1), testovanou látku, 0,1 mg mikrosomové frakce a 100 mmol/1 pufru HEPES (4-(2hydroxyethyl)piperazin-l-ethansulfonová kyselina), pH 7. Reakce byla nastartována přídavkem enzymu. Po uplynutí 20 minut při teplotě místnosti byla reakce zastavena přídavkem 0,2 ml fosfátového reagenčního činidla. Vzorek byl inkubován 30 minut při 37 °C, načež byla změřena
-3CZ 288443 B6 absorpce (A) modré barvy při 570 nm. Inhibiční účinnost testované látky vyplynuly ze srovnání s reakcí kontroly, která neobsahovala žádnou testovanou látku, podle vzorce
A(kontroly) - A(testované látky)
Procento inhibice =----------------------------------------------x 100
A(kontroly)
Pokud to bylo zapotřebí, byla inhibiční účinnost testované látky zjištěna jako funkce použité koncentrace testované látky a z toho byla vypočtena koncentrace pro 50% inhibici účinnosti enzymu (IC50).
Pro dále uvedené sloučeniny byla stanovena hodnota IC50:
Příklad 1
-4CZ 288443 B6
Příklad 4
. 1θ9 M
1,0 . ίο9 M
-5CZ 288443 B6 .
Příklad 7
Sloučeniny podle vynálezu představují tedy selekční sloučeniny ze sloučenin nárokovaných v EP-A-0 587 088.
Výroba sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se provádí analogicky se způsobem popsaným v EP-A-0 587 088, přičemž v případě R2 = 0-C3-C5cykloalkyI(R!1) s výhodou analogicky se způsobem výroby výchozí produktu navrženého v německém patentové přihlášce P 44 13 402.9.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Výroba výchozího produktu le
Stupeň a:
Do roztoku 5 1 bezvodého methanolu a 1,5 1 bezvodého tetrahydrofuranu se přidalo po částech pod atmosférou argonu při teplotě místnosti 2,95 g (0,0985 mol) 80% hydridu sodného. Poté se přidala rovněž při teplotě místnosti sloučenina 1 (viz EP-A-0 587 088) ve formě pevného produktu. Po 3 až 4 hodinách se získal čirý roztok, ke kterému se přidalo 6 g ledové kyseliny octové (pH~5) a potom po částech 2 1 vody. Vytvořila se vločkovitá sraženina nezreagovaného laktonu, která se dala bez problémů odfiltrovat (znovuzískání eduktu). Pak se filtrát zahušťoval tak dlouho, až se vytvořila hustá, bílá sraženina. Po ochlazení ledem se sraženina odsála a promyla se ledovou směsí methanolu s vodou v poměru 1:1.
-6CZ 288443 B6
Po vysušení sraženiny při 100 Pa a 40 °C se získalo 370 g (86 %) sloučeniny 1 b ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 102 až 104 °C.
Stupeň b:
Benzoylchlorid
V 1,3 1 bezvodého dichlormethanu se rozpustilo 384 g (0,879 mol) alkoholu lb ze stupně a. Potom se přidalo 10,74 g (0,0879 mol) 4-dimethylaminopyridinu jakož i 364,8 ml (2,637 mol) bezvodého trienylaminu. Roztok se ochladil na 0 až 10 °C a po kapkách se přidalo 164,7 ml (1,418 mol) benzoylchloridu, rozpuštěného v 350 ml bezvodého dichlormethanu. Po 4 hodinách při teplotě místnosti byly přítomny již jen stopy eduktu. Chromatografíe na tenké vrstvě: směs ethylacetátu s cyklohexanem v poměru 1:2.
Reakční produkt se vnesl na směs 1,5 1 vody, 400 g chloridu amonného a 1 1 ledu, načež se extrahoval dvakrát dichlormethanem, promyl se jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a spojené organické fáze se vysušily síranem sodným. Po zahuštění se zbytek nechal vykrystalovat z isopropanolu.
Získalo se 437 g (91,9 %) produktu lc o teplotě tání 104 až 107 °C.
Stupeň c:
Po krystalizaci >98 : <2
K 2 1 bezvodého dichlorethanu** se při 0 °C pod atmosférou argonu přitlačilo z ocelové bomby pomocí ocelové kanyly 80,5 ml (0,785 mol) čistého diethylzinku.
Pak se při 0 až 10 °C přikapalo 114,4 ml (1,57 mol) chloijodmethanu, vzniklá suspenze se míchala 30 minut a pak se po kapkách přidalo 169,89 g (0,314 mol) olefmu lc ze stupně b, rozpuštěného v 500 ml bezvodého dichlorethanu. Po 1 hodině při teplotě 0 až 10 °C se reakční směs ohřála na teplotu místnosti a míchala se další 3 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se vlila pomalu pod atmosférou dusíku do roztoku 300 g chloridu amonného a 1,5 1 ledové vody a extrahovala se dichlormethanem. Spojené organické fáze se vytřepaly nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušily se síranem sodným.
Pak se větší část rozpouštědla oddestilovala ve vakuu a zředila se izopropanolem, načež se rozpouštědlo dále oddestilovalo, až vypadla hustá sraženina. Tato sraženina se odsála a nechala se překrystalovat dvakrát z isopropanolu. Získalo se 109,8 g (63 %) sloučeniny ld s DE > 98 %. Teplota tání 143 až 144 °C.
* místo čistého diethylzinku může být též použit 1 molámí roztok v toluenu (Aldrich) ** místo dichlorethanu byla použita i jiná inertní rozpouštědla (dichlormethan, toluen, tetrahydrofuran)
Stupeň d
i . NaOH kyselina octová (ld)
V 1200 ml dioxanu se rozpustilo 99 g (0,178 mol) sloučeniny ld ze stupně c a k roztoku se přidalo 890 ml 2N louhu sodného. Suspenze se zahřívala 2 hodiny na 80 °C.
Reakční roztok se ochladil asi na 10 °C a přidalo se k němu pomalu po kapkách 228 ml (2 mol) polokoncentrované kyseliny octové (pH 5 až 6). Potom se roztok nechal tak dlouho rotovat, až se objevil první zákal. Tento koncentrát se vliv za současného intenzivního míchání asi na 1500 vody, ze které po 10 minutách míchání vypadla krystalická sraženina. Tato sraženina se odsála a vysušila se ve vakuu při 22 °C a 0,05 MPa. Získalo se 82,2 g sloučeniny le.
-8CZ 288443 B6
(1 F) se provádí analogicky s údaji v EP-A-0 587 088 podle následujícího reakčního schématu:
( 1C)
-9CZ 288443 B6
Znázornění IB a IA:
162 g (1 mol) IA se rozpustí v 400 nl dichlormethanu. Po kapkách se při 0 až 15 °C přidá 31,4 nl bromu. Míchá se 2 hodiny při 15 °C a odpaří se ve vakuu. Získá se 261 g IB ve formě bezbarvého pevného produktu.
Znázornění ID z IB:
Směs 50 g methylesteru kyseliny 2,3-dibrom-3-fonylpropanové IB, 100 ml triethylaminu a 500 ml toluenu se zahřívá 1 hodinu k varu, načež se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a takto získaná kyselina α-bromskořicová 1C se použije dále bez čištění. K suspenzi 4,7 g hydridu sodného (80% v minerálním oleji) ve 100 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu se přidá po kapkách 0,2 mol imidazopyridinu, rozpuštěného v 150 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž se suspenze současně míchá. Teplota směsi se přitom udržuje chlazením ledem na teplotě 35 °C. Po ukončeném přidávání se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Dříve připravená kyselina α-bromskořicová se rozpustí v 200 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu a za současného chlazení ledem se za současného míchání přidá roztok sodné soli azolu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 10,8 ml ledové kyseliny octové, směs se smíchá s 1,5 1 ledové vody, extrahuje se několikrát ethylacetátem a organická fáze se promyjí vodou. Organická fáze se vysuší, odpaří ve vakuu a odparek se nechá vykrystalovat ethylacetátu. Získá se 37 g ID ve formě světležlutých krystalů.
Znázornění 1E z ID:
V 200 ml methanolu se rozpustilo 27 g (0,097 mol) ID. Přidalo se 100 ml 2,5 N hydroxidu sodného. Tento roztok se míchá 12 hodin při 22 °C. Pak se přidá po kapkách 200 ml 2 N kyseliny octové. Vyloučená sraženina se odsála a promyla se ethylacetátem. Získá se 22 g 1E ve formě pevné látky.
Znázornění 1F z 1E:
V 170 ml dimethylformamidu se rozpustilo 9,2 g (34,7 mmol) 1E a při 22 °C se přidalo 6,5 g (38,2 mmol) karbonyldietriazolu. Suspenze se zahřívala 1 hodinu na 50 až 60 °C a získal se čirý žlutý roztok 1F v dimethylformamidu, který se použil v následující reakci bez dalšího zpracování.
3. Výroba
z le a 1F
-10CZ 288443 B6
V 200 ml bezvodého dimethylformamidu se rozpustí 10,1 g (23,1 mmol) le a při teplotě 0 až 5 °C se přidá 2,08 g 80% hydridu sodného. Vytvoří se suspenze sodné soli, ke které se při 0 až 5 °C přidá po kapkách 1,5 ekvivalentu roztoku IF. Po 1 hodině se reakční roztok vnese na 2N kyselinu octovou. Extrahuje se ethylacetátem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se odparek vyčistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu, n-heptanu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 8 : 10 : 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 5,6 g (8,19 mol) lf ve formě bezbarvého viskózního oleje.
4. Výroba sloučeniny 1
Znázornění 1 z lf:
V 300 ml dioxanu se rozpustí 21 g lf a přidá se 75 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá 2 1/2 hodiny na 50 až 60 °C a pak se zase ochladí na 20 °C. Potom se přidá po kapkách 135 ml 1 N louhu sodného (pH 3). Dioxan se oddestiluje ve vakuu a získá se vodná suspenze. Sraženina se odsaje. Získá se 13,8 g 1 ve formě bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny.
Příklad 2
MS: m/z = 592 (M+H*)
-11CZ 288443 B6
Příklad 3
Teplota tání: 132 až 135 °C
Příklad 4
MS: m/z = 583 (M+H4)
Příklad 5
MS: m/z = 618 (M+H4)
-12CZ 288443 B6
Příklad 6
m/z = 576 (Μ+ΙΓ)
Příklad 7
m/z = 572 (M+tT)
Claims (6)
- PATENTOVÉNÁROKY ve kterém (I),-13CZ 288443 B6R2 představuje skupinu O-Cj-C5alkyl(R11), přičemž alkylová část má přímý řetězec, je rozvětvená nebo cyklická aR11 představuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze 4 atomem fluoru, atomem chloru nebo methylovou skupinou, aR4aR5 mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Deriváty cyklohexanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení nemocí, spojených se zvýšenou aktivitou systému glukóza-6-fosfatáza.
- 3. Deriváty cyklohexanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení nemocí, spojených se zvýšenou produkcí glukózy v játrech.
- 4. Deriváty cyklohexanu obecného vzorce I podle nároku 1 k léčení cukrovky typu II, tj. cukrovky nezávislé na inzulínu nebo stařecké cukrovky.
- 5. Použití sloučenin podle nároku 1 pro výrobu léčiv k léčení cukrovky typu II a jiných nemocí, které se vyznačují zvýšeným vylučováním glukózy z jater nebo zvýšenou aktivitou systému glukóza-6-fosfatáza.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát cyklohexanu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416433A DE4416433A1 (de) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119595A3 CZ119595A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ288443B6 true CZ288443B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=6517746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951195A CZ288443B6 (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Cyclohexane derivatives and use thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739147A (cs) |
| EP (1) | EP0682024B1 (cs) |
| JP (1) | JP3790564B2 (cs) |
| KR (1) | KR100355690B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043643C (cs) |
| AT (1) | ATE187454T1 (cs) |
| AU (1) | AU683148B2 (cs) |
| CA (1) | CA2149007C (cs) |
| CZ (1) | CZ288443B6 (cs) |
| DE (2) | DE4416433A1 (cs) |
| DK (1) | DK0682024T3 (cs) |
| ES (1) | ES2141276T3 (cs) |
| FI (1) | FI110097B (cs) |
| GR (1) | GR3032519T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011989A1 (cs) |
| HU (1) | HU220865B1 (cs) |
| NO (1) | NO304314B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272082A (cs) |
| PL (1) | PL180074B1 (cs) |
| RU (1) | RU2140416C1 (cs) |
| TW (1) | TW421648B (cs) |
| UA (1) | UA41340C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA953726B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| DK1741447T3 (da) | 2000-01-21 | 2013-12-09 | Novartis Ag | Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
| AU2002254940A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Novartis Pharma Gmbh | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
| AU2006290908C1 (en) | 2005-09-14 | 2014-04-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| JP5711270B2 (ja) | 2010-02-03 | 2015-04-30 | 武田薬品工業株式会社 | アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60243016A (ja) * | 1984-05-17 | 1985-12-03 | Tsumura Juntendo Inc | 抗インフルエンザウイルス剤 |
| TW255880B (cs) * | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| TW399041B (en) * | 1992-09-09 | 2000-07-21 | Hoechst Ag | Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases |
| DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| DE4413402A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte |
-
1994
- 1994-05-10 DE DE4416433A patent/DE4416433A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-13 TW TW084103596A patent/TW421648B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95106760A patent/EP0682024B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DK DK95106760T patent/DK0682024T3/da active
- 1995-05-04 ES ES95106760T patent/ES2141276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 AT AT95106760T patent/ATE187454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 DE DE59507361T patent/DE59507361D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 UA UA95058403A patent/UA41340C2/uk unknown
- 1995-05-08 AU AU17923/95A patent/AU683148B2/en not_active Ceased
- 1995-05-08 NZ NZ272082A patent/NZ272082A/en unknown
- 1995-05-08 CN CN95106014A patent/CN1043643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-08 FI FI952203A patent/FI110097B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 ZA ZA953726A patent/ZA953726B/xx unknown
- 1995-05-09 JP JP11035395A patent/JP3790564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 PL PL95308521A patent/PL180074B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 CZ CZ19951195A patent/CZ288443B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 NO NO951820A patent/NO304314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 CA CA002149007A patent/CA2149007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 KR KR1019950011205A patent/KR100355690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 HU HU9501368A patent/HU220865B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 RU RU95107147/04A patent/RU2140416C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-21 US US08/861,120 patent/US5739147A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113242A patent/HK1011989A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 GR GR20000400215T patent/GR3032519T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0526642B1 (en) | Triterpene derivative | |
| US5656629A (en) | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US4988723A (en) | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| FI85482B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| FI93013C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ288443B6 (en) | Cyclohexane derivatives and use thereof | |
| CZ145393A3 (en) | Process for preparing phytostigminecarbamate derivatives from eserethols | |
| SU1282818A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
| US4797496A (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| KR20010032175A (ko) | 비페닐아미딘 유도체 | |
| CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
| CA2166032A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1051900A (en) | 1-hydroxymethyl-1-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)quinolizine compounds | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| JP3202234B2 (ja) | ２−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| US4305938A (en) | 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| US4044012A (en) | Indolo-quinolizidine derivatives | |
| US4116966A (en) | 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040509 |