CN100480239C - 一种n-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法 - Google Patents

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本发明公开了一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)等摩尔的N-酰氧基马来酰亚胺与硫代硫酸钠，或硫代硫酸钾盐在水和含有十个碳以下的醇的混合溶剂中搅拌，过滤，干燥得到N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐；(2)N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐在水和有机酸中回流，然后析出N-羟基硫代琥珀酰亚胺。本发明用较稳定，以容易制备和纯度较高的N-酰氧基马来酰亚胺作为原料直接与硫代硫酸钠反应并同时水解，这样，就可以经济地生成高纯度的最终产物N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐。也可与硫代硫酸钠反应先生成N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺盐，然后水解得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐。

Description

一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种新的N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法。
二、背景技术
含磺酸和磺酸盐配体的N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐(通常也称为“sulfo-NHS”或者“S-NHS”)已经被广泛应用于制备有机和生物体系中的标记试剂和交联试剂，蛋白修饰试剂，侧链修饰试剂，助溶剂，反应物，标记物等等。对于磺酸盐的形式，离子基团可以极大地增加弱水溶性分子在水中的溶解度。尤其是当N-羟基硫代琥珀酰亚胺连接到羰基衍生物时，如R以羰基与O-N直接相连，产生的分子既具有水溶性，其羰基基团与亲核试剂的反应又被活化。这类化合物的中心结构可以用下面的通式来表示，此处X+是一个阳离子。
Figure C200610096763D00031
该离子可以是一个无机或者有机的离子，或者一个多价离子。R可以是一个氢原子，或者一个有机官能团，尤其是羰基。目前有两种工艺用于合成该类化合物。
N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的第一个合成工艺(James V.Staros，Biochemistry，1982，21(17)，3950-3955)由N-羟基马来酰亚胺与硫代硫酸钠反应得到N-羟基马来酰亚胺不稳定，在室温下数天之内就有明显的分解。N-羟基马来酰亚胺的合成复杂，产率较低。由N-羟基马来酰亚胺合成的N-羟基硫代琥珀酰亚胺通常含有2％—5％的杂质。
N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的第二个合成工艺(Pierce，US 5872261)由硫代琥珀酸盐在醋酸酐中环化生成硫代琥珀酐。然而硫代琥珀酐和N-羟胺反应生成有多个硫代异羟肟酸异构体的混合物。此混合物在醋酸中回流得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐。整个工艺的收率只有30％。
三、发明内容
1、发明目的：本发明的目的是提供一种成本低、工艺简单、环保的N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法。
2、技术方案：本发明所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：等摩尔的N-酰氧基硫代马来酰亚胺与硫代硫酸钠或硫代硫酸钾在水和含有十个碳以下的醇(含有十个碳以下的醇，其中，以异丙醇为好，乙醇最佳)的混合溶剂中搅拌(约3小时)。此时有大量沉淀析出。过滤，干燥得到N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺盐。
步骤2：N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺盐可以在水和有机酸(含有五个碳以下的酸，其中，以丙酸为好，乙酸最佳)中回流(约3小时)，然后在冰浴中析出N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐。
步骤1和步骤2可以一步完成：等摩尔的N-酰氧基马来酰亚胺与硫代硫酸钠或硫代硫酸钾在水和含有十个碳以下的醇(含有十个碳以下的醇，其中，以异丙醇为好，乙醇最佳)的混合溶剂中搅拌过夜。反应完毕旋转蒸发除去溶剂，产物定量生成。产物可以在水和有机酸(含有五个碳以下的酸，其中，以丙酸为好，乙酸最佳)的混合溶剂中析出。
3、有益效果：本发明用较稳定，以容易制备和纯度较高的N-酰氧基马来酰亚胺作为原料直接与硫代硫酸钠反应并同时水解，这样，就可以经济地生成高纯度的最终产物N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐。也可以与硫代硫酸钠反应先生成N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺盐，然后水解得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐。
四、具体实施方式
以下实施列描述了N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐的合成方法，用来说明本工艺，并不限制本工艺的适用范围。
实施例1：N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-乙酰氧基马来酰亚胺(1mol)与硫代硫酸钠(1mol)悬浮在水(60ml)和乙醇(60ml)的混合溶剂中。反应在50度下加热过夜。次日，旋转蒸发除去溶剂，产物定量生成。产物可以在水(10ml)和乙酸(50ml)的混合溶剂中析出。析出的沉淀过滤，丙酮洗涤得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(1mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.65，CH2，dd；2.89，CH2，dd；3.70，CH，dd；10.62，NOH，S.
实施例2：N-羟基硫代琥珀酰亚胺钾盐的制备：
N-乙酰氧基马来酰亚胺(1mol)与硫代硫酸钾(1mol)悬浮在水(60ml)和丙醇(60ml)的混合溶剂中。反应在50度下加热过夜。次日，旋转蒸发除去溶剂，产物定量生成。产物可以在水(10ml)和丙酸(50ml)的混合溶剂中析出。析出的沉淀过滤，丙酮洗涤得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺钾盐(1mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.65，CH2，dd；2.89，CH2，dd；3.70，CH，dd；10.62，NOH，S.
实施例3：N-乙酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-乙酰氧基马来酰亚胺(1mol)与硫代硫酸钠(1mol)悬浮在水(60ml)和乙醇(60ml)的混合溶剂中。反应室温下搅拌约3小时，此时有大量沉淀析出.过滤，干燥得到N-乙酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐(0.75mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.08，CH3，S；2.65，CH2，m；2.89，CH2，m；3.70，CH，m。
实施例4：N-丁酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-丁酰氧基马来酰亚胺(1mol)与硫代硫酸钠(1mol)悬浮在水(60ml)和乙醇(60ml)的混合溶剂中。反应室温下搅拌约3小时，此时有大量沉淀析出.过滤，干燥得到N-丁酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐(0.75mol)。
1H NMR(DMSO-d6)0.96，CH3，t；1.60，CH2，m；2.23，CH2，m；2.65，CH2，m；2.89，CH2，m；3.70，CH，m。
实施例5：N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-乙酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐(1.0mol)在水(20ml)和乙酸(100ml)中回流约3小时，然而在冰浴中析出N-羟基硫代琥珀酰亚胺。将析出的沉淀过滤，丙酮洗涤得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(0.8mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.65，CH2，dd；2.89，CH2，dd；3.70，CH，dd；10.62，NOH，S。
实施例6：N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-丁酰氧基硫代琥珀酰亚胺钠盐(1.0mol)在水(20ml)和乙酸(100ml)中回流约3小时，然而在冰浴中析出N-羟基硫代琥珀酰亚胺。将析出的沉淀过滤，丙酮洗涤得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(0.8mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.65，CH2，dd；2.89，CH2，dd；3.70，CH，dd；10.62，NOH，S。
实施例7：N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-丙酰氧基马来酰亚胺(1mol)与硫代硫酸钠(1mol)悬浮在水(60ml)和乙醇(60ml)的混合溶剂中。反应在50度下加热过夜。次日，旋转蒸发除去溶剂，产物定量生成。产物可以在水(10ml)和丙酸(50ml)的混合溶剂中析出。析出的沉淀过滤，丙酮洗涤得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(1mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.65，CH2，dd；2.89，CH2，dd；3.70，CH，dd；10.62，NOH，S。
实施例8：N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐的制备：
N-丁酰氧基马来酰亚胺(1mol)与硫代硫酸钠(1mol)悬浮在水(60ml)和丙醇(60ml)的混合溶剂中。反应在50度下加热过夜。次日，旋转蒸发除去溶剂，产物定量生成。产物可以在水(10ml)和丙酸(40ml)的混合溶剂中析出。析出的沉淀过滤，丙酮洗涤得到N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐(1mol)。
1H NMR(DMSO-d6)2.65，CH2，dd；2.89，CH2，dd；3.70，CH，dd；10.62，NOH，S。
下面是本发明工艺流程：
其中R基团可以是甲基，乙基，丙基等等。

Claims (8)

1、一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是该方法包括以下步骤：
(1)等摩尔的N-酰氧基马来酰亚胺与硫代硫酸钠，或硫代硫酸钾盐在水中和含有十个碳以下的醇的混合溶剂中搅拌，过滤，干燥得到N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺盐；
(2)N-酰氧基硫代琥珀酰亚胺盐在水和有机酸中回流，冰水浴中析出N-羟基硫代琥珀酰亚胺。
2、根据权利要求1所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是在步骤(1)中，N-酰氧基马来酰亚胺为N-乙酰氧基马来酰亚胺，或N-丙酰氧基马来酰亚胺，或N-丁酰氧基马来酰亚胺。
3、根据权利要求1所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是在步骤(1)中，含有十个碳以下的醇为异丙醇，或甲醇，或乙醇。
4、根据权利要求1所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是在步骤(2)中，有机酸为乙酸，或丙酸，或丁酸。
5、一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是该方法包括以下步骤：等摩尔的N-酰氧基马来酰亚胺与硫代硫酸钠，或硫代硫酸钾盐在水和含有十个碳以下的醇的混合溶剂中，搅拌过夜，然后旋转蒸发除去溶剂，N-羟基硫代琥珀酰亚胺在水和有机酸的混合溶剂中析出。
6、根据权利要求5所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是所述N-酰氧基马来酰亚胺为N-乙酰氧基马来酰亚胺，或N-丙酰氧基马来酰亚胺，或N-丁酰氧基马来酰亚胺。
7、根据权利要求5所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是所述含有十个碳以下的醇为异丙醇，或甲醇，或乙醇。
8、根据权利要求5所述的一种N-羟基硫代琥珀酰亚胺盐的合成方法，其特征是所述有机酸为乙酸，或丙酸，或丁酸。
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N-Hydroxysulfosuccinimide Active Esters:Bis(N-hydroxysulfosuccinimide) Esters of Two Dicarboxylicacids Are Hydrophilic, Membrane-Impermeant, ProteinCross-Linkers. James V. Staros.Biochemistry,Vol.21 No.17. 1982
N-Hydroxysulfosuccinimide Active Esters:Bis(N-hydroxysulfosuccinimide) Esters of Two Dicarboxylicacids Are Hydrophilic, Membrane-Impermeant, ProteinCross-Linkers. James V. Staros.Biochemistry,Vol.21 No.17. 1982 *

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