CN1821258A - 一类c22－羰基甾体化合物、合成方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类结构新颖的C22－羰基甾体化合物、其合成方法以及其用途。利用本发明所述的合成方法，可以得到一系列17α－羟基甾体内醚和17α－羟基甾体内酯，它们都是重要的合成前体。该C22－羰基甾体化合物的结构式如上式，本发明的方法操作简便，可以合成一系列结构新颖的C22－羰基甾体化合物，也为17α－羟基甾体内醚的合成提供了另外一种新的路线。

Description

一类C22-羰基甾体化合物、合成方法及其用途

技术领域

本发明涉及一类结构新颖的C22-羰基甾体化合物、其合成方法以及它们在合成14α，17α-氧桥甾体化合物中的应用。

技术背景

具有17α-羟基的甾体化合物均具有独特的生物活性和药用价值，如海洋天然产物吡嗪双甾体(Cephalostatine)(参见J.Chem.Soc.，Chem..Commun.，1988，865；ibid，1988，1440)，虎眼万年青皂甙(OSW-1)(参见Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)和云南白药及四川白药系列产品中的偏诺皂甙(参见药物分析杂志，1997，17，153；药物分析杂志，1991，11，90；中国药科大学学报，1989，20，251)。

田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究，特别是甾体皂甙元的合理利用，他们发展了一种洁净的降解甾体皂甙元为甾体内酯的方法(CN 00127974.2)，在此基础上发展了一种转化甾体内酯为17α-羟基甾体内酯及17α-羟基甾体内醚的方法(CN 200310108534.8，CN 200310108533.3)，17-羟基甾体内酯及17α-羟基甾体内醚是一类重要的合成前体，可以用来合成Cephalostatin 1(CN 200310108533.3)及其它含17α-羟基的甾体化合物。

甾体D环具有共轭双键的化合物可以与单线态氧发生[4+2]环加成反应，生成α-过氧化合物，α-过氧化合物还原断裂过氧键即可得到14，17-双羟基化合物(参见J.Org.Chem.2002，67，4742-4746；Org.Lett.2003，5，2849-2852)。本发明通过D环具有共轭双键及存在22-羰基的甾体化合物(甾体-22-醛、甾体-22-羧酸及甾体-22-酯等)与单线态氧的[4+2]反应，得到一系列14α，17α-氧桥甾体化合物，再经过锌粉还原及S_N2’取代等一系列转化，可以得到一系列17α-羟基甾体内酯，实现了17α-羟基的引入及甾体E环的构建；14α，17α-氧桥甾体-22-醛与金属试剂加成，可以得到一系列14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物，可以进一步合成17α-羟基甾体内醚。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的C22-羰基甾体化合物。

本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。

本发明的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物可以用来合成17α-羟基甾体内酯和14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物，后者可进一步合成17α-羟基甾体内醚。

本发明所述的C22-羰基甾体化合物的结构如下：

代表单键或者双键；R¹为H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R²为H、OH、OMe、OEt或者与R⁶成内酯；R³为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R⁴为H、Me或者与R⁵成过氧桥；R⁵与R⁴成过氧桥或者与R⁷成双键；R⁶与R⁷成双键或者与R²成内酯；R⁷与R⁵成双键或者与R⁶成双键；

其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。

本发明所述的的甾体化合物可以进一步描述为具有以下结构的甾体化合物：

或者

其中 R¹～R³的定义如前所述。

本发明所述的C22-羰基甾体化合物通过方法A、方法A+B、方法C、方法C+D或者方法E合成，然后通过方法F用来合成14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物：

其中 R¹～R³的定义如前所述，R⁸为H、Me或者Et，R⁹为(CH₂)₄OTBS、

或者

方法A：在有机溶剂中和光敏剂存在下，共轭双烯化合物1在-10℃～100℃和光照下搅拌通入过量的氧气0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-醛3，化合物1与光敏剂的摩尔比是1∶0.001～0.5，光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的钨白炽灯，所述的光敏剂是四苯基卟啉(TPP)、亚甲基蓝(MB)、玫瑰红(RB)或吖啶橙(RO)。

方法B：14α，17α-氧桥甾体-22-醛3溶解在有机溶剂中，加入氧化剂，在有辅剂或者没有辅剂的存在下，在-20℃～60℃反应0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸或其衍生物4，化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～10，所述的氧化剂是Na₂Cr₂O₇、CrO₃、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、KMnO₄、亚氯酸钠(NaClO₂)、次氯酸钠(NaOCl)、二甲基亚砜(DMSO)或者戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是NaOAc、KOAc、NaBr、NaH₂PO₄、NaCN、H₂SO₄、HOAc、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物(TEMPO)、2-甲基-2-丁烯、间苯二酚、草酰氯、三乙胺、吡啶、氨基磺酸或者它们的混合物。

方法C：在有机溶剂中和光敏剂存在下，共轭双烯化合物2在-10℃～100℃和光照下搅拌通入过量的氧气0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸或其衍生物4，化合物2与光敏剂的摩尔比是1∶0.001～0.5，光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的钨白炽灯，所述的光敏剂是四苯基卟啉、亚甲基蓝、玫瑰红或吖啶橙。

方法D：化合物4溶解在有机溶剂中，加入锌粉和酸，混合物在0℃～50℃下反应0.1～24h，得到17α-羟基甾体内酯化合物5，化合物4与锌粉和酸的摩尔比是1∶1～20∶1～100，所述的酸是有机酸、无机酸或他们的混合物，如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸(TsOH)、樟脑磺酸(CSA)、HCl、H₂SO₄或者它们的混合物。

方法E：14α，17α-氧桥甾体-22-醇6溶解在有机溶剂中，加入氧化剂，在有辅剂或者没有辅剂的存在下，在-78℃～60℃反应0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-醛3或14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸及其衍生物4，化合物6与氧化剂的摩尔比是1∶1～15∶0～15，所述的氧化剂是Na₂Cr₂O₇、CrO₃、PCC、PDC、KMnO₄、NaClO₂、NaOCl、DMSO、Dess-Martin氧化剂；所述的辅剂是NaOAc、KOAc、NaBr、NaH₂PO₄、NaCN、H₂SO₄、HOAc、TEMPO、2-甲基-2-丁烯、间苯二酚、草酰氯、三乙胺、吡啶、氨基磺酸或者它们的混合物。

方法F：在干燥的非质子性溶剂中，化合物3与金属试剂在-100～25℃反应1-24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物；化合物3与金属试剂的摩尔比是1∶1-10；所述的金属试剂是镁试剂(格氏试剂)、锂试剂、锌试剂或者铜试剂。

上述反应中所述的有机溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯、乙腈、丙酮、叔丁醇(^tBuOH)、H₂O或者它们的混合物；所述的非质子性溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、THF、乙醚或者它们的混合物。

例如，化合物1a与单线态氧发生[4+2]加成反应，得到14α，17α-氧桥甾体-22-醛3a；3a氧化得到14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸4a；4a用Zn/HOAc进行还原时，过氧桥被还原打开，22-羧基以S_N2’的方式亲核进攻在16-位，双键移位，得到了热力学稳定的化合物——甾体-22-内酯5a；14α，17α-氧桥甾体-22-醛3a也可以与金属试剂加成，可以得到一系列14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物，如化合物9，并可以进一步转化为17α-羟基甾体内醚，如化合物10：

本发明把这些反应条件应用到其它D环具有共轭双键及存在22-羰基的甾体化合物，也很好地实现了转化，顺利得到一系列结构新颖的C22-羰基甾体化合物。

本发明的发明主要优点有：

1、通过几种方法都可以得到C22-羰基甾体化合物，灵活多变。

2、只要调控金属试剂的结构就可以得到一系列14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物。

3、14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物可以进一步转化为17α-羟基甾体内醚。

4、本发明可以得到一系列17α-羟基甾体内酯，它们是一类重要的合成前体。

附图说明

图1是本发明的C22-羰基甾体化合物4a单晶的X衍射图。

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

                   实施例1化合物2a的合成

0.307g(0.7mmol)化合物1a溶于18mL ^tBuOH/H₂O(v/v＝5∶1)，冰水浴下依次加入2-甲基-2-丁烯0.46mL(4.34mmol)、NaClO₂0.076g(0.84mmol)、NaH₂PO₄·2H₂O 0.218g(1.4mmol)，0℃搅拌2h，TLC显示反应完全，200mL乙酸乙酯稀释，水洗(3×20mL)，水相用乙酸乙酯提取完全(TLC)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析得白色泡状固体2a 0.315g，收率99％。

化合物2a  白色泡状固体C₂₆H₄₀O₆ 448

[α]_D ²⁰＝202°(c＝0.0045，CHCl₃)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.32(d，1H，J＝2.4Hz，16-H)，5.88(m，1H，15-H)，4.69，4.63(AB，2H，J_AB＝5.4Hz，12-OCH₂OCH₃)，4.68(s，2H，3-OCH₂OCH₃)，3.49(m，1H，3-H)，3.38(s，3H，12-OCH₂OCH₃)，3.37(s，3H，3-OCH₂OCH₃)，2.85(m，1H，12-H)，1.39(d，3H，J＝7.2Hz，21-CH₃)，1.08(s，3H，18-CH₃)，0.91(s，3H，19-CH₃)；IR(KBr)υ(cm^-1)：3750，2936，2860，1732，1702，1618，1566，1566，1461，1449，1300，1184，1149，1102，1036，948，917，840

EIMS：448(M⁺)

ESI：471(M⁺+23)

HRMS(ESI)for C₂₆H₄₀O₆ ⁺¹：计算值 448.2825

                         实测值 448.2807

                      实施例2化合物2b的合成

无水无氧操作，将化合物2a 1.755g、(CH₃O)₂SO₂0.55ml(1.5eq)、K₂CO₃0.96g(1.8eq)置于反应瓶中，加入丙酮使其溶解，室温反应至原料消失；停止反应，加入饱和NaHCO₃溶液淬灭，乙酸乙酯充分提取；分出有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，快速柱层析，得化合物2b 1.740g(96.13％)。

化合物2b C₂₇H₄₂O₆ 462

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.30(1H，16-H，s)，5.89(1H，15-H，s)，4.73(1H，12-OCH₂OCH₃，AB，J＝6.6Hz)，4.69(2H，3-OCH₂OCH₃，s)，4.64(1H，12-OCH₂OCH₃，AB，J＝6.6Hz)，3.76(1H，20-H，q，J＝7.2Hz)，3.66(3H，22-CO₂CH₃，s)，3.51(1H，3-H，m)，3.40(3H，12-OCH₂OCH₃，s)，3.37(3H，3-OCH₂OCH₃，s)，2.86(1H，12-H，d-d，J₁＝11.4Hz，J₂＝4.2Hz)，1.38(3H，21-H，d，J＝7.5Hz)，1.05(1H，18-H，s)，0.92(3H，19-H，s)IR(KBr)υ(cm^-1)：2934，2861，1738，1450，1372，1242，1147，1104，1040，953，917，838ESI：485(M⁺+23)

                      实施例3化合物3a的合成

方法一：由化合物1a合成化合物3a

0.291g(0.67mmol)化合物1a溶于12mL干燥的二氯甲烷，冰水浴下加入2mg TPP，通入过量的氧气，100W白炽灯光照，自然升温，TLC显示2h后反应结束。减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得白色固体3a 0.094g，收率30.1％。

方法二：由化合物6a合成化合物3a

2.06g(4.42mmol)化合物6a溶于40mL二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化剂2.44g(5.74mmol)，^tBuOH 1.2mL，室温搅拌10h，TLC显示反应干净而完全，加入饱和Na₂S₂O₃/NaHCO₃(v/v＝4∶1)溶液淬灭反应，250mL乙醚稀释，分液，水相用2×30mL乙醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体化合物3a 2.05g，收率100％。

化合物3a类白色固体C₂₆H₄₀O₇ 464 m.p.：100～101℃

[α]_D ²⁰＝+70°(c＝0.145，CH₂Cl₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.88(d，1H，J＝1.8Hz，22-CHO)，6.44(s，2H，15-Hand 16-H)，4.72，4.71(AB，2H，J_AB＝6.9Hz，12-OCH₂OCH₃)，4.68(s，2H，3-OCH₂OCH₃)，4.08(dd，1H，J₁＝12Hz，J₂＝4.8Hz，12-H)，3.50(m，1H，3-H)，3.372(s，3H，12-OCH₂OCH₃)，3.367(s，3H，3-OCH₂OCH₃)，3.25(m，1H，20-H)，1.25(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH₃)，0.94(s，3H，18-CH₃)，0.83(s，3H，19-CH₃)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：200.72，134.11，133.95，98.37，96.32，94.52，75.87，75.41，64.45，55.77，55.12，45.64，44.68，44.05，36.76，35.65，34.93，33.24，28.52，28.43，27.28，26.67，13.07，11.54，10.77

IR(KBr)υ(cm^-1)：2979，2927，1718，1456，1442，1148，1102，1043，915，743，709

ESI-Ms(m/z)：482.4[M+NH₄ ⁺]

HRMS(ESI)for C₂₆H₄₀O₇Na⁺¹：计算值 487.2672

                           实测值 487.2666

                 实施例4化合物4a的合成

方法一：由化合物2a合成化合物4a

0.302g(0.67mmol)化合物2a溶于12mL干燥的二氯甲烷，冰水浴下加入2mg TPP，通入过量的氧气，100W白炽灯光照，自然升温，TLC显示4h后反应结束。减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得白色固体4a 0.125g，收率38.6％。

方法二：由化合物3a合成化合物4a

2.05g(4.4mmol)化合物3a溶于78mL ^tBuOH/H₂O(v/v＝5∶1)，冰水浴下依次加入2-甲基-2-丁烯3.28mL(30.9mmol)、NaClO₂ 0.594g(5.28mmol)、NaH₂PO₄·2H₂O 1.373g(8.8mmol)，加料完毕自然升温，室温反应2h，TLC显示反应完全，300mL乙酸乙酯稀释，分液，水相用乙酸乙酯提取完全，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得黄白色固体化合物4a 2.18g，收率99％。

方法三：由化合物6a合成化合物4a

在50mL干燥的三口烧瓶中，加入127mg甾醇6a(0.27mmol)、2mL无水DMF，搅拌使溶。加入PDC试剂：(Py.H)⁺ ₂Cr₂O₇ ^2-328mg(1.02mmol)，室温搅拌～2h，TLC跟踪至反应完成，加入10mL H₂O，并用二氯甲烷萃取(20mL×2)。有机层以水和饱和氯化钠水溶液各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗品经快速柱层析得4a 38mg(29.0％产率)，同时得到化合物3a 13mg(10.3％产率)。

化合物3a的数据见实施例3。

化合物4a  白色固体C₂₄H₄₀O₈ 480 m.p.143～144℃(acetone)

[α]_D ²⁰＝+33.57°(c＝0.176，CHCl₃)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.66(d，1H，J＝6Hz，15-H or 16-H)，6.40(d，1H，J＝6Hz，15-H or 16-H)，4.77(s，2H，12-OCH₂OCH₃)，4.69(s，2H，3-OCH₂OCH₃)，4.09(q，1H，J＝4.8Hz，20-H)，3.53(m，1H，3-H)，3.43(s，3H，12-OCH₂OCH₃)，3.38(s，3H，3-OCH₂OCH₃)，3.17(dd，1H，J₁＝10.2Hz，J₂＝6.9Hz，12-H)，1.40(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH₃)，0.92(s，3H，18-CH₃)，0.83(s，3H，19-CH₃)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：177.04，134.36，132.72，98.41，96.29，96.20，94.44，75.96，75.39，64.56，55.90，45.61，43.99，37.65，36.72，35.63，34.89，33.39，28.49，28.39，27.21，26.64，14.93，12.09，11.52

IR(KBr)υ(cm^-1)：3438，3060，2942，2830，1740，1464，1184，1105，927

ESI-Ms(m/z)：479.2[M-H⁺]

HRMS(ESI)for C₂₆H₄₀O₈Na⁺¹：计算值 503.2621

                           实测值 503.2615

C22-羰基甾体化合物4a单晶的X衍射图如附图1所示。

                 实施例5化合物5a的合成

方法一：由化合物4a合成化合物5a

0.028g(0.058mmol)化合物4a溶于4mL二氯甲烷，加入20mg(0.31mmol)锌粉和0.3mL(5.45mmol)HOAc，油浴加热至回流，30min后TLC显示反应完全。粗硅胶过滤，50mL乙酸乙酯稀释，半饱和食盐水2×10mL洗涤，饱和NaHCO₃溶液10mL洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析得蜡状固体5a 0.021g，收率77.6％。

方法二：由化合物4b合成化合物5a

0.144g(0.29mmol)化合物4b溶于10mL二氯甲烷，加入100mg(1.54mmol)锌粉、0.3mL(5.4mmol)HOAc和1mg对甲苯磺酸(0.02eq.)，油浴加热至回流，1小时后TLC显示反应完全。粗硅胶过滤，50mL乙酸乙酯稀释，半饱和食盐水2×10mL洗涤，饱和NaHCO₃溶液10mL洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析得5a 0.089g，收率65.8％。

化合物5a 蜡状固体 C₂₆H₄₀O₇ 464

[α]_D ²⁰＝+40°(c＝0.11，CH₂Cl₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.46(s，1H，15-H)，5.02(d，1H，J＝2.1Hz，16-H)，4.74，4.64(AB，2H，J_AB＝6.0Hz，12-OCH₂OCH₃)，4.68(s，2H，3-OCH₂OCH₃)，4.30(s，1H，17-OH)，3.88(dd，1H，J₁＝11.1Hz，J₂＝4.8Hz，12-H)，3.50(m，1H，3-H)，3.41(s，3H，12-OCH₂OCH₃)，3.37(s，3H，3-OCH₂OCH₃)，2.79(q，1H，J＝7.SHz，20-H)，1.30(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH₃)，1.12(s，3H，18-CH₃)，0.87(s，3H，19-CH₃)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：179.02，158.94，117.14，95.60，94.50，91.37，87.08，79.50，75.75，55.87，55.19，55.13，51.73，44.26，42.00，36.72，36.01，34.88，34.27，28.83，28.40，27.89，26.41，15.1875，11.90，10.77

IR(KBr)υ(cm^-1)：3459，2933，1772，1715，1647，1195，1147，1102，1040，915，415

ESI-Ms(m/z)：465.3[M+H⁺]，482.4[M+NH₄ ⁺]

HRMS(ESI)for C₂₆H₄₀O₇Na⁺¹：计算值 487.2672

                           实测值 487.2666

                 实施例6化合物5c的合成

0.143g(0.232mmol)化合物4c溶于10mL二氯甲烷，加入80mg锌粉和1.0mLHOAc，油浴加热至回流，TLC跟踪至反应完全。粗硅胶过滤，50mL乙酸乙酯稀释，半饱和食盐水2×10mL洗涤，饱和NaHCO₃溶液10mL洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，硅胶柱层析得蜡状固体5c 0.087g，收率62.5％。

化合物5c  蜡状固体 C₃₈H₅₀O₄Si 598

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.69-7.65 and 7.40-7.36(10H，m，Ar)，5.45(s，1H，15-H)，5.00(d，1H，J＝2.1Hz，16-H)，3.58-3.47(m，1H，3-H)，2.79(q，1H，J＝7.5Hz，20-H)，1.25(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH₃)，1.10(s，3H，18-CH₃)，1.06(9H，s，t-Bu)，0.87(s，3H，19-CH₃)

IR(KBr)υ(cm^-1)：3459，2933，1772，1715，1647，1195，1147，1102，1040，915，415

元素分析：计算值(％)C76.21  H8.42

          实测值(％)C76.05  H8.52

                实施例7化合物7的合成

将1.042g化合物3b溶于无水THF当中，然后将该溶液滴入到2当量的格氏试剂中，反应至原料消失；冷却，停止反应。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，加入适量乙酸乙酯稀释；有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，柱层析，得化合物71.082g(73.2％)。

化合物7 C₃₉H₆₀O₅Si FW 636

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.39-7.25(5H，Ar，m)，6.18(1H，16-H，s)，5.85(1H，15-H，s)，5.25(1H，6-H，d，J＝4.8Hz)，3.57(2H，26-H，t，J＝6.6Hz)，3.46(1H，3-H，m)，3.10(1H，22-H，J＝5.7Hz)，2.82(6H，23-H，24-H，25-H，m)，2.74(1H，20-H，m)，1.05(3H，21-H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，18-H，s)，0.91(1H，19-H，s)，0.84(9H，-SiCMe₃，s)，0.00(6H，-SiMe₂，s)

IR(KBr)υ(cm^-1)：3479，2935，2862，1470，1145，1041，913，744

元素分析：计算值(％)C73.54  H9.49

          实测值(％)C73.39  H9.55

               实施例8化合物7的合成

锂试剂的制备：372mg硫缩醛化合物在Ar保护下溶于0.15mL六甲基磷酰胺(HMPA)及2.5mL THF的混合溶剂中，乙醇-干冰浴冷却至-78℃，缓慢滴加1.5M tBuLi的正戊烷溶液1.1mL(1.1eq)，维持-78℃搅拌5小时，得锂试剂的负离子溶液备用。

348mg化合物3a溶于2.5mL THF中，缓慢滴入上述负离子溶液中。搅拌1小时，饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯稀释，分液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝25∶1-6∶1)，得250mg化合物8，收率51％。

化合物8 白色泡沫状物 C₃₇H₆₀O₉S₂ FW 712

[α]_D ^19.6＝35.7°(c＝0.66，CHCl₃)

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.63(1H，d，J＝6.0Hz，16-H)，6.31(1H，d，J＝5.7Hz，15-H)，4.77(2H，s，12-OCH₂OCH₃)，4.67(2H，s，3-OCH₂OCH₃)，4.38(1H，s，22-H)，4.18(1H，d，J＝4.2Hz，22-OH)，4.11(1H，dd，J₁＝11.4Hz，J₂＝4.2Hz，12-H)，3.88(1H，AB，J₁＝8.1Hz，26-H)，3.83(1H，AB，J₁＝8.1Hz，26-H)，3.50(1H，m，3-H)，3.37(3H，s，12-OCH₂OCH₃)，3.35(3H，s，3-OCH₂OCH₃)，3.06-2.65(6H，m，S-ketal)，1.08(3H，s，18-CH₃)，0.80(3H，s，19-CH₃)

IR(KBr)υ(cm^-1)：3464，2982，2931，2863，1466，1374，1105，1043，914

ESIMS(m/z)：735.4(M⁺+Na)

元素分析：计算值(％)C62.33  H8.48

          实测值(％)C62.22  H8.61

                 实施例9化合物9的合成

锂试剂的制备：将209mg碘化物溶于0.64mL乙醚和0.96mL正戊烷的混合溶剂中，乙醇-干冰浴冷却至-78℃，缓慢滴加1.08mL叔丁基锂的正戊烷溶液，得锂试剂的白色乳浊液。

向上述锂试剂中滴加232mg化合物3a的四氢呋喃溶液4mL。TLC跟踪检测至反应结束。饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯稀释，分液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得145mg化合物9，收率48％。

化合物9 白色泡沫状物 C₃₄H₅₆O₉ FW 608

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.59(1H，d，J＝6.0Hz，16-H)，6.33(1H，d，J＝5.7Hz，15-H)，4.69(2H，s，12-OCH₂OCH₃)，4.686(2H，s，3-OCH₂OCH₃)，4.05(1H，m，26-H)，3.78(2H，s，22-H，22-OH)，3.51(1H，m，3-H)，3.39(3H，s，12-OCH₂OCH₃)，3.36(3H，s，3-OCH₂OCH₃)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，1.07(3H，s，18-CH₃)，0.83(3H，s，19-CH₃)

IR(KBr)υ(cm^-1)：3437，2934，1380，1260，1211，1148，1039，897

ESIMS(m/z)：631.2(M⁺+Na)

HRMS(ESI)for C₃₄H₅₄O₉Na⁺¹：计算值 631.3817

                           实测值 631.3817

                 实施例10化合物10的合成

46mg化合物9溶于6mL二氯甲烷中，加入65mg锌粉和14μL乙酸，加热回流。TLC跟踪检测至反应结束。乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得27mg化合物10，收率60％。

化合物10 白色泡沫状物 C₃₄H₅₆O₈ FW 592

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.31(1H，s，16-H)，4.74(1H，AB，J＝5.7Hz，12-OCH₂OCH₃)，4.67(2H，s，3-OCH₂OCH₃)，4.64(1H，AB，J＝5.1Hz，12-OCH₂OCH₃)，3.94(1H，m，22-H)，3.87(1H，dd，J₁＝11.4Hz，J₂＝4.2Hz，12-H)，3.82(1H，AB，J₁＝8.7Hz，26-H)，3.69(1H，AB，J₁＝8.1Hz，26-H)，3.61(1H，s，15-H)，3.49(1H，m，3-H)，3.40(3H，s，12-OCH₂OCH₃)，3.37(3H，s，3-OCH₂OCH₃)，1.14(3H，s，18-CH₃)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz，21-CH₃)，0.87(3H，s，19-CH₃)

IR(KBr)υ(cm^-1)：3525，2980，2933，2864，1716，1450，1376，1147，1045，916

ESIMS(m/z)：593(M⁺+1)

HRMS(ESI)for C₃₄H₅₇O₈ ⁺¹：计算值 593.4049

                         实测值 593.4048

Claims (9)

1、一类C22-羰基甾体化合物，其特征是具有如下结构：

代表单键或者双键；R¹为H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R²为H、OH、OMe、OEt或者与R⁶成内酯；R³为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R⁴为H、Me或者与R⁵成过氧桥；R⁵与R⁴成过氧桥或者与R⁷成双键；R⁶与R⁷成双键或者与R²成内酯；R⁷与R⁵成双键或者与R⁶成双键；

其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。

2、一种如权利要求1所述的甾体化合物，其特征是具有下述结构式：

其中

R¹～R³的定义如权利要求1所述。

3、一种如权利要求1所述的甾体化合物的合成方法，其特征是通过方法A、方法A+B、方法C、方法C+D或者方法E合成：

方法A：在有机溶剂中和光敏剂存在下，共轭双烯化合物1在-10℃～100℃和光照下搅拌通入过量的氧气0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-醛3，化合物1与光敏剂的摩尔比是1∶0.001～0.5；

方法B：14α，17α-氧桥甾体-22-醛3溶解在有机溶剂中，加入氧化剂，在有辅剂或者没有辅剂的存在下，在-20℃～60℃反应0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸或其衍生物4，化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～10；

方法C：在有机溶剂中和光敏剂存在下，共轭双烯化合物2在-10℃～100℃和光照下搅拌通入过量的氧气0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸或其衍生物4，化合物2与光敏剂的摩尔比是1∶0.001～0.5；

方法D：化合物4溶解在有机溶剂中，加入锌粉和酸，混合物在0℃～50℃下反应0.1～24h，得到17α-羟基甾体内酯化合物5，化合物4与锌粉和酸的摩尔比是1∶1～20∶1～100，所述的酸是有机酸、无机酸或者它们的混合物；

方法E：14α，17α-氧桥甾体-22-醇6溶解在有机溶剂中，加入氧化剂，在有辅剂或者没有辅剂的存在下，在-78℃～60℃反应0.1～24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-醛3或14α，17α-氧桥甾体-22-羧酸及其衍生物4，化合物6与氧化剂的摩尔比是1∶1～15∶0～15；

所述的光敏剂是四苯基卟啉、亚甲基蓝、玫瑰红或吖啶橙；

所述的氧化剂是Na₂Cr₂O₇、CrO₃、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、KMnO₄、NaClO₂、次氯酸钠NaOCl、DMSO或者戴斯-马丁氧化剂；

所述的辅剂是NaOAc、KOAc、NaBr、NaH₂PO₄、NaCN、H₂SO₄、HOAc、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物、2-甲基-2-丁烯、间苯二酚、草酰氯、三乙胺、吡啶、氨基磺酸或者它们的混合物；

所述的化合物1～6的结构式如下所示：

其中

R¹和R³的定义如权利要求1所述，R⁸为H、Me或者Et。

4、一种如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的钨白炽灯。

5、一种如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的酸是乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、H₂SO₄或者它们的混合物。

6、一种如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、乙腈、丙酮、叔丁醇、H₂O或者它们的混合物。

7、一种如权利要求1所述的甾体化合物的用途，其特征是用于合成14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物。

8、如权利要求8所述的甾体化合物的用途，其特征是通过下述方法合成14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物：

在干燥的非质子性溶剂中，化合物3与金属试剂在-100～25℃反应1-24h，得到14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物；化合物3与金属试剂的摩尔比是1∶1-10；所述的金属试剂是镁试剂、锂试剂、锌试剂或者铜试剂；

所述的14α，17α-氧桥甾体-22-羟基化合物的结构式如下所示：

其中 R¹和R³的定义如权利要求1所述，R⁹为(CH₂)₄OTBS、

或者

9、一种如权利要求8所述的甾体化合物的用途，其特征是所述的非质子性溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、四氢呋喃、乙醚或者它们的混合物。