CN1221564C

CN1221564C - 甾体化合物、合成方法及其用途

Info

Publication number: CN1221564C
Application number: CN 02145066
Authority: CN
Inventors: 田伟生; 许启海; 彭小文
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2002-11-05
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2005-10-05
Anticipated expiration: 2022-11-05
Also published as: CN1405176A

Abstract

本发明涉及一类甾体化合物、合成方法及其用途，该甾体化合物的结构式为：见右式，R¹＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等，或者R¹，R²成3，5-三元环；R²＝X，或者R¹，R²成3，5-三元环，或者R²，R³成5，6-双键；R³＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS，X等，或者R²，R³成5，6-双键；R⁴＝H，OH，SPh，S(CH₂)_nSAc等，或者R⁴，R⁵成羰基，或者R⁴，R⁵＝S(CH₂)_nS，(n＝2，3，等)；R⁵＝SPh，或者R⁴，R⁵成羰基，或者R⁴，R⁵＝S(CH₂)_nS，(n＝2，3，等)，或者R⁵，R⁶成16，17-双键，或者R⁵，R⁷成16，22-醚键；R⁶＝H，或者R⁵，R⁶成16，17-双键；R⁷＝R⁵，R⁷成16，22-醚键，或者R⁷，R⁸成羰基；R⁸＝H，或者R⁷，R⁸成羰基。其中，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，X是卤素，SPh是苯硫基。本发明的方法不仅简便，适合工业化生产，而且能用于天然产物OSW-1及其甙元的合成。

Description

甾体化合物、合成方法及其用途

技术领域

本发明涉及一类结构新颖的甾体化合物，涉及这类化合物的合成方法，以及其在合成天然产物OSW-1皂甙元的用途。

技术背景

1992年，东京大学医药学院的Y.Sashida研究小组从一种原产于南非的常绿观赏植物Ornithogalum saunderside的地下球茎中分离出一系列具有胆固醇骨架的皂甙，它们只是在甙元的3-位和二糖配基的2”-位上略有不同，均具有极强的抗肿瘤活性，作为主要提取物的OSW-1对多种恶性肿瘤细胞具有极强的杀伤力，比目前临床所使用的几种抗癌药物如丝裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更为重要的是，虽然OSW-1对多种恶性肿瘤细胞都具有很好的活性，但是它对人的正常肺细胞的毒害却很小(IC₅₀ 1500nM)(参见Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具体结构如下：

R¹ R²

1 H p-Methoxybenzoyl(OSW-1)

2 H 3，4-Dimethoxybenzoyl

3 H (E)-cinnamoyl

4 Glc p-Methoxybenzoyl

5 Glc (E)-cinnamoyl

由于OSW-1所具有的极强的抗癌活性以及其独特的化学结构，并且含该化合物的植物资源较少，所以这一类化合物的化学合成已经引起了广泛关注。目前，已有三个小组完成了OSW-1及其甙元的合成。惠永正小组的合成路线如下图所示(参见J.Org.Chem.，1999，64，202)，他们以去氢表雄酮6为起始原料，通过Wittig反应生成延长两个碳的7，然后通过ene反应引入16，17-双键并延长侧链，得到化合物9以后，先保护22-羰基，再双羟化得到cis-二醇11，然后通过氧化-还原使16-羟基构型翻转，得到保护的OSW-1皂甙13。

P.L.Fuchs小组的合成策略与以上类似(参见Tetra.Lett.，1998，39，1099)。Z.D.Jin小组也通过Wittig反应得到7后，先在7的16-位引入羟基并氧化成羰基，然后通过铜锂试剂的加成反应引入侧链(参见J.Arm.Chem.Soc.，2001，123，3367；J.Arm.Chem.Soc.，2002，124，6576)。

可见，目前所采用的合成路线都是以去氢表雄酮6为起始原料的，去氢表雄酮6则由天然的薯蓣皂甙元(Diosgenin)经六步反应降解而来，总收率在25-50％之间(参见J.Arm.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)。

a，Ac₂O，200℃；b，CrO₃，HOAc；c，NaOAC；d，NH₂OH HCl；e，

p-Acetamidobenzenesulfonyl chloride；f，K₂CO₃，MeOH。

显然，这种利用甾体皂甙元的合成策略有很多缺点，比如降解工艺陈旧、操作步骤繁琐、环境污染严重等等，更重要的是甾体皂甙元的碳骨架及其官能团未能得到充分利用，这必然造成资源的极大浪费。

发明内容

本发明的目的是提供一类甾体化合物。

本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。

本发明的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物是合成OSW-1及其皂甙元的重要中间体。

本发明所述的甾体化合物的结构如下：

R¹＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等，或者R¹，R²成3，5-三元环，即R¹，R²为单键；R²＝X，或者R¹，R²成3，5-三元环，即R¹，R²为单键，或者R²，R³成5，6-双键；R³＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS，X等，或者R²，R³成5，6-双键；R⁴＝H，OH，SPh，S(CH₂)_nSAc等，或者R⁴，R⁵成羰基，或者R⁴，R⁵＝S(CH₂)_nS，(n＝2，3，等)；R⁵＝SPh，或者R⁴，R⁵成羰基，或者R⁴，R⁵＝S(CH₂)_nS，(n＝2，3，等)，或者R⁵，R⁶成16，17-双键，或者R⁵，R⁷成16，22-醚键；R⁶＝H，或者R⁵，R⁶成16，17-双键；R⁷＝R⁵，R⁷成16，22-醚键，或者R⁷，R⁸成羰基；R⁸＝H，或者R⁷，R⁸成羰基。其中，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，X是卤素，SPh是苯硫基。

为了更好地理解本发明的甾体化合物，以下述结构式的甾体化合物为例：

＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等；R³＝X，或者R²，R³成5，6-双键；R⁴＝H，OH。

R³＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等；R⁴＝H，OH。

R³＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等。

R¹＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等；R⁴，R⁵＝羰基，SPh，S(CH₂)_nS(n＝2，3，等)。

R¹＝OH，OAc，OMs，OTs，OTBS，OTBDPS等；R⁴＝SPh，S(CH₂)_nSAc(n＝2，3，等)。

本发明的甾体化合物的合成路线如下所示：

(1)，在非质子性溶剂中和0-50℃条件下，向底物和硫醇的混合物中滴加路易斯酸(1∶2-5∶1-2)，反应5-30小时，得到化合物14。溶剂可以是二氯甲烷(CH₂Cl₂)，三氯甲烷(CHCl₃)等；路易斯酸可以是三氯化铝(AlCl₃)，三氟化硼乙醚(BF₃Et₂O)，四氯化钛(TiCl₄)等。

(2)，在极性溶剂中，化合物14与兰尼镍(RaneyNi)回流1-3天，每毫摩尔化合物14用1-2克兰尼镍，得化合物15。兰尼镍可以是W-2型或W-6型等。

(3)，在非质子性溶剂中和0-50℃下、在有机碱催化下，化合物15与磺酰氯反应生成磺酸酯，化合物15、磺酰氯和有机碱摩尔比是1∶1-2∶0.5-2；在极性溶剂中，磺酸酯和无机弱碱回流1-3天，磺酸酯和无机弱碱的摩尔比是1∶0.5-3；所得产物溶于醋酐，在有机碱催化下反应5-15小时生成化合物16；其中有机物、醋酐和有机碱的摩尔比是1∶2-10∶0.5-2；其中磺酰氯是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯(TsCl)；无机弱碱可以是K₂CO₃，Na₂CO₃，KHCO₃，NaHCO₃，KOAc，NaOAc等。

(4)，在极性溶剂和乙二胺四乙酸二钠盐水溶液的缓冲溶液中，化合物16、过硫酸氢钾(oxone)和NaHCO₃，在-10-50℃反应2-25小时，得化合物17和18；同样的方法使化合物17转化为化合物18；化合物16或17、过硫酸氢钾与NaHCO₃的摩尔比为1∶2-8∶8-30；缓冲溶液的pH值是7-9；

(5)，在一种或一种以上的极性溶剂中和对甲苯磺酸(PTSA)催化下，化合物18回流10-60分钟生成化合物19，化合物18与对甲苯磺酸的摩尔比是1∶0.1-0.5；

(6)，在有机碱催化下醋酐和化合物19于100-140℃反应10-60分钟生成化合物20，化合物19、醋酐和有机碱的摩尔比是1∶2-10∶0.5-2；

(7)，有机溶剂中，化合物20、硫醇和路易斯酸在0-50℃反应1-4小时，得到化合物21；化合物20与硫醇及路易斯酸的摩尔比是1∶1-3∶1-2；

(8)，在有机溶剂中，化合物21、催化剂和醋酐，在0-50℃反应5-180分钟，得到化合物22；化合物21、醋酐与催化剂的摩尔比是1∶2-10∶0.01-2；

(9)，在有机溶剂中，化合物19或20、硫醇和路易斯酸，在0-50℃反应1-4小时，加入醋酐，反应5-180分钟，得到化合物22；化合物19或20、硫醇、醋酐及路易斯酸的摩尔比是1∶1-3∶10-50∶1-2；

(10)，在极性溶剂中，化合物22与在25-100℃反应0.5-5小时，每毫摩尔化合物22用兰尼镍1-2克，得化合物9；

上述反应中所述路易斯酸是AlCl₃、BF₃·Et₂O或TiCl₄；所述的催化剂是AlCl₃、BF₃·Et₂O、TiCl₄或HClO₄；所述的有机碱是三乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶；所述的非质子性溶剂是CH₂Cl₂，CHCl₃、CCl₄或乙醚；所述的极性溶剂是水、丙酮、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、1，4-二噁烷(dioxane)、甲苯或乙腈；硫醇可以是苯硫酚(PhSH)，乙二硫醇，丙二硫醇等。

本发明的甾体化合物可以用于OSW-1皂甙元的合成，以化合物22为原料，参照文献的方法(参见Tetra.Lett.，1998，39，1099；J.Org.Chem.，1999，64，202)，其反应式如下所示，可以得到保护的OSW-1皂甙元化合物13：

其中(11)，化合物22溶于极性溶剂中，加入Raney Ni(每毫摩尔底物用1-2克)，25-100℃反应0.5-5小时，得化合物9。溶剂可以是丙酮，各种醇类；Raney Ni可以是W-2型或W-6型等。

反应(12)-(17)参照文献的操作进行(参见Tetra.Lett.，1998，39，1099；J.Org.Chem.，1999，64，202)。

本发明的主要优点有：

1.直接以天然的薯蓣皂甙元为基本原料，通过17步反应以9.3％的总收率得到了3-位和22-位保护的OSW-1皂甙元化合物13。这种合成策略充分利用了天然的甾体皂甙Diosgenin：利用其碳骨架合成侧链，利用其官能团进行进一步转化。这比先将其降解成表雄酮然后再引入碳链的策略更为经济合理。

2.利用oxone氧化打开E环，避免使用污染严重的铬酸氧化。

3.双酮化合物(化合物19或20)在BF₃Et₂O催化下与硫醇反应，区域专一性地得到16-硫缩酮产物21，22-羰基不发生反应。

4.通过硫缩酮开环得到烯醇硫醚来构建16，17-双键是本发明的关键步骤，本发明发展的分步法和一锅法均可实现这一转化。

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1 3β-羟基-26，26-二苯硫基呋甾烷-5(6)-烯(14a)的合成

将Diosgenin 10.000g(24.2mmol)溶于100ml CH₂Cl₂中，加入PhSH12.38ml(121.13mmol，5.0eq)，再慢慢滴加BF₃Et₂O 6.11ml(48.6mmol，2.0eq)，室温搅拌至原料消失，加入乙酸乙酯稀释，有机相用2N NaOH溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗至中性，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得白色固体13.138g(88.3％)。

C₃₉H₅₂O₂S₂；FW 616；[α]_D ¹⁷＝-45.1°(C＝0.89，CHCl₃)；mp53-54℃；

¹H-NMR：7.49-7.24(10H，m，Ar)，5.37(1H，d，J＝4.2Hz，6-H)，4.50(1H，d，J＝3.0Hz，26-H)，4.27(1H，m，16-H)，3.52(1H，m，3-H)，3.24(1H，m，22-H)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz，27-Me)，0.80(3H，s，18-Me)；

MS(EI)：507(M⁺-109，66.9％)，271(100％)；

IR：3352，1583.

实施例2 3β-羟基呋甾烷-5(6)-烯(15)的合成

将11.000g 14a溶于440ml无水EtOH中，加入W-2型Raney Ni约30g，回流至原料消失，过滤，残渣用无水EtOH充分洗涤，滤液旋干，得白色固体6.653g(93.1％)。

C₂₇H₄₄O₂；FW400；[α]_D ¹⁷＝-61.7°(C＝1.01，CHCl₃)；mp69-70℃；

¹H-NMR：5.34(1H，d，J＝5.4Hz，6-H)，4.30(1H，m，16-H)，3.52(1H，m，3-H)，3.31(1H，m，22-H)，1.02(3H，s，19-Me)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.89(6H，d，J＝6.6Hz，26，27-Me)，0.81(3H，s，18-Me)；

MS(EI)：400(M⁺)，271(100％)；

IR：3381，1052.

实施例3 6β-乙酰氧基-3α，5α-环呋甾烷(16)的合成

将1.111g 15溶于5ml干燥吡啶中，冰浴下加入2.448g TsCl，室温反应至原料消失，加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和NaCl溶液洗涤四次，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂。所得粗品溶于200ml丙酮中，加入3.5g KOAc的10ml水溶液，回流至原料消失，减压蒸去有机溶剂，乙酸乙酯提取有机物，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂。所得粗品溶于10ml Ac₂O和1ml吡啶中，加入少量DMAP，室温反应4h，反应完全。加入饱和NaHCO₃溶液至无气泡冒出，乙酸乙酯萃取，有机相分别用NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得粘稠油状物0.923g(三步产率是75.2％)。

C₂₉H₄₆O₃；FW442；[α]_D ¹⁷＝+38.4°(C＝0.97，CHCl₃)；

¹H-NMR：4.51(1H，t，J＝2.8Hz，6-H)，4.28(1H，m，16-H)，3.30(1H，m，22-H)，2.05(3H，s，OAc)，1.03(3H，s，19-Me)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz，21-Me)，0.90 and 0.87(each 3H，d，J＝6.6Hz，26，27-Me)，0.86(3H，s，18-Me)，0.48-0.40(2H，m，4-H)；MS(EI)：382(M⁺-60，100％)，367(18％)，253(90％)；IR：1734.

实施例4 16α-羟基-6β-乙酰氧基-3α，5α-环呋甾烷(17)和6β-乙酰氧基-3α，5α-环胆甾烷16，22-二酮(18)的合成

将16 440mg溶于2ml CH₂Cl₂中，加入16ml丙酮和8.5ml EDTA Na₂水溶液，冰浴下加入2.449g(4eq)oxone和1.255g(15eq)NaHCO₃，反应6h，原料消失。减压蒸去有机溶剂，CH₂Cl₂萃取，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，分得143mg 18(31.5％)和277mg 17(60.8％)。

将17 1040mg溶于5ml CH₂Cl₂中，加入38ml丙酮和21ml EDTANa₂水溶液，冰浴下加入5.925g(4eq)oxone和3.037g(15eq)NaHCO₃，自然升至室温并过夜，同上进行后处理，分得347mg 18(33.5％，98.5％相对于反应的化合物17)和686mg 17(66.0％)。

化合物17：

C₂₉H₄₆O₄；FW 458；[α]_D ¹⁷＝+10.3°(C＝0.82，CHCl₃)；mp 64-66℃；

¹H-NMR：4.51(1H，t，J＝2.8Hz，6-H)，3.85(1H，m，22-H)，2.03(3H，s，OAc)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz，21-Me)，1.01(3H，s，19-Me)，0.88(6H，d，J＝6.6Hz，26，27-Me)，0.83(3H，s，18-Me)，0.51-0.41(2H，m，4-H)；

MS(EI)：425(M⁺-18-15，22％)，366(100％)；

IR：3414，1735.

化合物18：

C₂₉H₄₄O₄；FW456；[α]_D ¹⁷＝-102°(C＝1.00，CHCl₃)；mp108-110℃；

¹H-NMR：4.55(1H，t，J＝2.8Hz，6-H)，2.06(3H，s，OAc)，1.06(3H，d，J＝7.8Hz，21-Me)，1.04(3H，s，19-Me)，0.91(6H，d，J＝6.3Hz，26，27-Me)，0.85(3H，s，18-Me)，0.52-0.45(2H，m，4-H)；

MS(EI)：397(M⁺-59，7.3％)，381(M⁺-15-60，17.4％)，297(100％)；

IR：1732.

实施例5 3β-羟基胆甾烷-5(6)-烯-16，22-二酮(19)的合成

向盛有1.853g 18的容器中加入100ml dioxane和130ml H₂O，再加入157mgPTSA，回流0.5h，蒸出dioxane，过滤，固体用水洗，干燥后快速柱层析分离，得白色固体1.627g(97％)。

C₂₇H₄₂O₃；FW 414；[α]_D ¹⁷＝-201.3°(C＝0.80，CHCl₃)；mp 147-148℃；

¹H-NMR：5.35(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，3.54(1H，m，3-H)，1.06(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.04(3H，s，19-Me)，0.91(6H，d，J＝6.0Hz，26，27-Me)，0.81(3H，s，18-Me)；

MS(EI)：400(M⁺+1-15，2％)，344(10.8％)，316(13.3％)；

IR：3421，1739，1709；

EA：Calcd(％)：C78.21 H10.21

Found(％)：C78.13 H9.92.

实施例6 3β-乙酰氧基胆甾烷-5(6)-烯-16，22-二酮(20)的合成

化合物19 178mg溶于2.5ml Ac₂O和0.1ml吡啶，回流10min，原料消失。加入饱和NaHCO₃溶液，然后加固体NaHCO₃至无气泡冒出，乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得白色固体193mg(98.4％)。

C₂₉H₄₄O₄；FW456；

¹H-NMR：5.37(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，4.62(1H，m，3-H)，2.04(3H，s，OAc)，1.06(3H，d，J＝6.0Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，0.91(6H，d，J＝6.0Hz，26，27-Me)，0.81(3H，s，18-Me)；

MS(EI)：441(M⁺-15，5.4％)，397(11.5％)，340(100％)；

IR：1732，1712.

实施例7 3β-羟基-16-丙二硫醇缩酮胆甾烷-5(6)-烯-22-酮(21c)的合成

化合物19 245mg溶于8ml CH₂Cl₂，加入60ul丙二硫醇，然后滴加75ul BF₃Et₂O，室温反应2.5h，原料消失。乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得白色粉末化合物261mg(88％)。

C₃₀H₄₈O₂S₂；FW504；[α]_D ²¹＝-33.4°(C＝1.0，CHCl₃)；mp113-115℃；

¹H-NMR：5.35(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，3.54(1H，m，3-H)，3.27-2.90(4H，m，SCH₂CH₂CH₂S)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz，21-Me)，1.00(3H，s，19-Me)，0.97(3H，s，18-Me)，0.91(6H，d，J＝5.7Hz，26，27-Me)；

MS(EI)：504(M⁺，11.2％)，404(M⁺-100，68％)；

IR：3421，1714.

实施例8 3β-乙酰氧基-16-(乙酰基-1，3-丙二硫基)-胆甾烷-5(6)，16(17)-二烯-22-酮(22c)的合成(由21合成22)

化合物21c 260mg溶于3ml CHCl₃和4ml CCl₄中，加入3ml醋酐，然后滴加0.5ul 70％HClO₄，室温反应2.5h，原料消失。加入40ml饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得油状化合物197mg(65％)。

C₃₄H₅₂O₄S₂；FW588；[α]_D ²¹＝+48.8℃(C＝6.5，CHCl₃)；

¹H-NMR：5.40(1H，d，J＝4.6Hz，6-H)，4.60(1H，m，3-H)，3.67(1H，q，J＝7.0Hz，20-H)，2.95-2.71(4H，m，SCH₂ CH₂CH₂SAc)，2.34(3H，s，SAc)，2.04(3H，s，OAc)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz，21-Me)，1.04(3H，s，19-Me)，0.94(3H，s，18-Me)，0.88(6H，d，J＝5.7Hz，26，27-Me)；

MS(EI)：588(M⁺，11％)，489(M⁺-99，100％)；

IR：1734，1712，1695.

实施例9 3β-乙酰氧基-16-(乙酰基-1，3-乙二硫基)-胆甾烷-5(6)，16(17)-二烯-22-酮(22b)的合成(由19或20合成22)

化合物20 2.290g溶于35ml HOAc，加入1.06ml HSCH₂CH₂SH，然后滴加1.3ml BF₃Et₂O，室温反应2.5h，原料消失。再加入20ml Ac₂O，混合物立即由白色浑浊变为橙红色透明，反应20min，反应结束。加入饱和NaHCO₃溶液，然后加固体NaHCO₃至无气泡冒出，乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得浅黄色粘稠油状物1.830g(63.5％)。

C₃₃H₅₀O₄S₂；FW574；

¹H-NMR：5.40(1H，d，J＝3.9Hz，6-H)，4.61(1H，m，3-H)，3.68(1H，q，J＝6.8Hz，20-H)，2.98and2.81(4H，m，SCH₂CH₂S)，2.35(3H，s，SAc)，2.04(3H，s，OAc)，1.22(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，0.98(3H，s，18-Me)，0.87(6H，d，J＝5.7Hz，26，27-Me)；

¹³C-NMR：210.975，195.100，170.507，153.387，139.916，131.031，122.109，73.787，56.491，50.095，48.874，46.836，38.577，38.043，36.745，36.711，35.074，34.395，32.975，31.250，30.594，30.067，29.746，27.625，22.434，22.350，21.389，20.419，19.152，17.145，14.344；

MS(EI)：574(M⁺，1.2％)，475(M⁺-99，100％)；

IR：1734，1713，1696.

实施例10 3β-乙酰氧基胆甾烷-5(6)，16(17)-二烯-22-酮(9)的合成

将930mg22b溶于30ml无水EtOH中，加入W-2型RaneyNi约3g，室温反应0.5h，原料消失，过滤，残渣用无水EtOH充分洗涤，滤液旋干，快速柱层析分离，得白色固体641mg(90％)。

C₂₉H₄₄O₃；FW440；[α]_D ¹⁷＝+28.9°(C＝3.70，CHCl₃)；mp69-70℃；

¹H-NMR：5.37(2H，m，6-H and 16-H)，4.61(1H，m，3-H)，3.20(1H，q，J＝6.8Hz，20-H)，2.04(3H，s，OAc)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz，21-Me)，1.06(3H，s，19-Me)，0.87(6H，d，J＝6.1Hz，26，27-Me)，0.85(3H，s，18-Me)；

MS(ESI)：441(M⁺+1，100％)；

IR：1735，1714，1244.

实施例11 3β-乙酰氧基胆甾烷-5(6)，16(17)-二烯-22-乙二醇缩酮(10)的合成

将610mg 9溶于8ml HC(OEt)₃和5ml(CH₂OH)₂中，加入90mg PTSA，室温反应6.5h，原料消失。加饱和NaCl溶液，CH₂Cl₂萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得白的固体568mg(85％)。

C₃₁H₄₈O₄；FW484；

¹H-NMR：5.67(1H，d，J＝1.8Hz，16-H)，5.39(1H，d，J＝4.5Hz，6-H)，4.61(1H，m，3-H)，3.96(4H，brs，OCH₂CH₂O)，2.45(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，2.04(3H，s，OAc)，1.06(3H，s，19-Me)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.85and0.87(each 3H，d，J＝6.7Hz，26，27-Me)，0.82(3H，s，18-Me).

实施例12 16α，17α-二羟基-3β-乙酰氧基胆甾烷-5(6)-烯-22-乙二醇缩酮(11)的合成

将522mg 10溶于60ml乙醚和1ml吡啶中，-78℃加入1.2eq OsO₄，自然升至室温，加CH₂Cl₂使固体溶解，通H₂S气体分解锇酸酯，过滤，残渣用CH₂Cl₂充分洗涤，滤液旋干，快速柱层析分离，得白色固体319mg(57.1％)。

C₃₁H₅₀O₆；FW518；

¹H-NMR：5.37(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，4.61(1H，m，3-H)，4.28(1H，m，16-H)，4.04(1H，d，J＝3.9Hz，16-OH)，3.96(4H，m，OCH₂CH₂O)，3.10(1H，s，17-OH)，2.03(3H，s，OAc)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，1.01(3H，s，19-Me)，0.87and0.85(each 3H，d，J＝6.5Hz，26，27-Me)，0.78(3H，s，18-Me)；

MS(EI)：438(M⁺-18-18-44，1.6％)，382(M⁺-15-18-44-59，1.5％).

实施例13 17α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾烷-5(6)-烯-22-乙二醇缩酮-16-酮(12)的合成

-78℃下，把0.16ml二甲基亚砜(DMSO)的3ml CH₂Cl₂溶液滴入0.2ml(COCl)₂的4ml CH₂Cl₂溶液中，20min后，滴加290mg 11的8ml CH₂Cl₂溶液，反应20min，再滴加0.72ml Et₃N，反应40min后撤去低温，自然升至室温并继续反应20min，乙酸乙酯稀释，有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得白色固体232mg(80.3％，87％based onreacted11)。

C₃₁H₄₈O₆；FW516；

¹H-NMR：5.31(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，4.71(1H，s，17-OH)，4.54(1H，m，3-H)，3.96(4H，m，OCH₂CH₂O)，2.68(1H，q，J＝7.8Hz，20-H)，1.97(3H，s，OAc)，0.98(3H，s，19-Me)，0.95(3H，d，J＝7.5Hz，21-Me)，0.87(3H，s，18-Me)，0.83and0.81(each 3H，d，J＝6.9Hz，26，27-Me)；

MS(EI)：499(M⁺-17，1.9％)，456(M⁺-60，7.2％)；

IR：3408，1756，1734，1242.

实施例14 3β，17α-二羟基胆甾烷-5(6)-烯-22-乙二醇缩酮-16-酮(23)的合成

将171mg 12溶于150ml MeOH中，加入240mg K₂CO₃，室温过夜。减压蒸去有机溶剂，直接拌样上柱，分得白色固体158mg(100％)。

C₂₉H₄₆O₅；FW474；

¹H-NMR：5.34(1H，d，J＝5.4Hz，6-H)，4.77(1H，s，17-OH)，3.98(4H，m，OCH₂CH₂O)，3.54(1H，m，3-H)，2.74(1H，q，J＝7.8Hz，20-H)，1.04(3H，s，19-Me)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.93(3H，s，18-Me)，0.89and0.87(each 3H，d，J＝6.4Hz，26，27-Me)；

MS(EI)：474(M⁺，1.3％)，459(M⁺-15，1.7％)，403(M⁺-71，7.1％)，331(M⁺-143，14.3％)；

IR：3347，1748，1052.

实施例15 17α-羟基-3β-(二甲基-叔丁基)-硅氧基胆甾烷-5(6)-烯-22-乙二醇缩酮-16-酮(24)的合成

将13mg 23溶于0.5ml干燥DMF中，加入2.5eq咪唑(imidazole)和2.0eq叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，室温反应3h。加入水和乙酸乙酯，有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离，得白色固体14mg(87％)。

C₃₅H₆₀O₅Si；FW588；

¹H-NMR：5.31(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，4.75(1H，s，17-OH)，4.01(4H，m，OCH₂CH₂O)，3.49(1H，m，3-H)，2.75(1H，q，J＝7.5Hz，20-H)，1.03(3H，s，19-Me)，1.01(3H，d，J＝7.8Hz，21-Me)，0.93(3H，s，18-Me)，0.90(15H，brs，26，27-Me andt-Bu)，0.05(6H，s，Me-Si).

实施例16 16β，17α-二羟基-3β-(二甲基-叔丁基)-硅氧基胆甾烷-5(6)-烯-22-乙二醇缩酮(13)的合成

将69mg 24溶于5ml THF中，-15℃下加入57mg(1.3eq)CeCl₃7H₂O和27mg(6.0eq)NaBH₄，自然升至室温，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离，得白色固体66mg(94％)，

C₃₅H₆₂O₅Si；FW590；

¹H-NMR：5.29(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，4.04(6H，m，OCH₂CH₂O，16-OH，17-OH)，3.49(1H，m，3-H)，2.59(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.99(3H，s，19-Me)，0.89(18H，brs，18，26，27-Me andt-Bu)，0.05(6H，s，Me-Si)；¹³C-NMR：141.374，121.094，116.453，86.754，81.519，72.527，64.040，62.803，49.591，47.836，47.775，42.714，37.234，36.471，35.837，33.860，33.090，32.731，32.700，32.013，31.868，31.845，28.250，25.900，22.694，22.236，20.633，19.389，18.214，12.504，11.924，-4.631；

MS(EI)：575(M⁺-15，0.9％)，533(M⁺-57，6.8％)，485(M⁺-57-18-15-15，18.9％)；IR：3545，3472，1076.

Claims

1、一种甾体化合物，其特征是具有如下分子式：

其中R⁴＝SPh或S(CH₂)_nSAc，n＝2或3；其中，Ac是乙酰基，SPh是苯硫基。

2、一种如权利要求1所述的甾体化合物的合成方法，其特征是通过下述方法合成：

在极性溶剂中，化合物14与兰尼镍回流1-3天，每毫摩尔化合物14用1-2克兰尼镍，得化合物15；

在非质子性溶剂中和0-50℃下、在有机碱催化下，化合物15与磺酰氯反应生成磺酸酯，化合物15、磺酰氯和有机碱摩尔比是1∶1-2∶0.5-2；在极性溶剂中，磺酸酯和无机弱碱回流1-3天，磺酸酯和无机弱碱的摩尔比是1∶0.5-3；所得产物溶于醋酐，在有机碱催化下反应5-15小时生成化合物16；其中上述所得产物、醋酐和有机碱的摩尔比是1∶2-10∶0.5-2，其中磺酰氯是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

在极性溶剂和乙二胺四乙酸二钠盐水溶液的缓冲溶液中，化合物16、过硫酸氢钾和NaHCO₃，在-10～50℃反应2-25小时，得化合物17和18；同样的方法使化合物17转化为化合物18；化合物16或17、过硫酸氢钾与NaHCO₃的摩尔比为1∶2-8∶8-30；缓冲溶液的pH值是7-9；

在一种或一种以上的极性溶剂中和对甲苯磺酸催化下，化合物18回流10-60分钟生成化合物19，化合物18与对甲苯磺酸的摩尔比是1∶0.1-0.5；

在有机碱催化下醋酐和化合物19于100-140℃反应10-60分钟生成化合物20，化合物19、醋酐和有机碱的摩尔比是1∶2-10∶0.5-2；

有机溶剂中，化合物20、硫醇，路易斯酸在0-50℃反应1-4小时，得到化合物21；化合物20与硫醇及路易斯酸的摩尔比是1∶1-3∶1-2；

在有机溶剂中，化合物21、催化剂和醋酐，在0-50℃反应5-180分钟，得到化合物22；化合物21、醋酐与催化剂的摩尔比是1∶2-10∶0.01-2；或者，在有机溶剂中，化合物19或20、硫醇和路易斯酸，在0-50℃反应1-4小时，加入醋酐，反应5-180分钟，得到化合物22；化合物19或20、硫醇、醋酐及路易斯酸的摩尔比是1∶1-3∶10-50∶1-2；

其中所述的非质子性溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄或乙醚；所述路易斯酸是AlCl₃、BF₃·Et₂O或TiCl₄；所述的催化剂是AlCl₃、BF₃·Et₂O、TiCl₄或HClO₄；所述的有机碱是三乙胺、吡啶或4-N，N-二甲基氨基吡啶；所述的硫醇是苯硫酚、乙二硫醇或丙二硫醇；化合物14-22结构式如下：

其中R⁴、Ac和SPh如权利要求1所述，R＝苯基或者两个R相连为-(CH₂)_n-，n＝2或3。

3、如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的兰尼镍是W-2型或W-6型。

4、如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的无机弱碱是K₂CO₃，Na₂CO₃，KHCO₃，NaHCO₃，KOAc，NaOAc，其中Ac是乙酰基。

5、一种如权利要求1所述的甾体化合物的用途，其特征是用于合成结构式为

的OSW-1及其甙元，其中R²是对甲氧基苯甲酰基。