CN101003561B - 一类多羟基甾体化合物、合成方法及其用途 - Google Patents
一类多羟基甾体化合物、合成方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类结构新颖的多羟基甾体化合物、它们的合成方法及用途，以薯蓣皂甙元降解得到的内酯为原料，经过一系列转化可以得到一类结构新颖的甾体化合物，这些甾体化合物可以用于合成海星多羟基甾醇Certonardosterol D2：本发明的进一步有效利用了甾体皂甙元的降解产物——甾体内酯，并且实现了海星多羟基甾醇Certonardosterol D2的首次合成。
Description
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的多羟基甾体化合物、它们的合成方法及用途。以薯蓣皂甙元降解得到的内酯为原料，经过一系列转化可以得到一类结构新颖的甾体化合物，这些甾体化合物可以用来合成海星多羟基甾醇Certonardosterol D2。
技术背景
海星(starfish)，属棘皮动物门(Echinodermata)海星纲(Asteroidea)，海星的所有组织中都含有皂甙，海星皂甙属于甾体皂甙，可分为硫酸酯甾体皂甙、环状甾体皂甙和多羟基甾体皂甙等3种结构类型。海星是多羟基甾醇的最丰富的来源，也是研究最多的种属之一。海星多羟基甾醇具有抗真菌活性、细胞毒性和较弱的抗病毒活性，还能抑制人淋巴细胞生长，还具有降低血清和肝脏胆固醇水平的作用(海洋科学2000，24(2)，35；天然产物研究与开发，2005，17，108；Chem.Rev，1993，93，1839)。
2004年，韩国的J.H.Jung小组从海星Certonardoa semiregularis中得到一系列新的多羟基甾醇，它们均具有细胞毒性，其中以化合物1(Certonardosterol D2)的活性最高，对多种人恶性肿瘤细胞的ED50值为0.01～0.15ug/mL，与临床上常用的抗癌药物阿霉素(doxorubicin)的活性相当。
尽管化合物1的细胞毒性高，但是它的生物来源有限(目前仅从海星Certonardoasemiregularis中分离得到)，并且含量低(仅为4ppm)，目前尚没有其化学合成的报道。
田伟生小组发展了用双氧水降解甾体皂甙元成为甾体内酯的方法(中国专利，ZL00127974.2)，新的降解方法不仅消除了经典降解方法中存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。以这种降解方法得到的内酯2为原料，经过一系列转化可以得到一类结构新颖的甾体化合物，这些甾体化合物可以用来合成海星多羟基甾醇Certonardosterol D2(化合物1)。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的多羟基甾体化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。
本发明的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物是合成海星多羟基甾醇及其类似物的重要中间体。
本发明所述的多羟基甾体化合物的结构如下：
R1为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTES、OTBS或者OTBDPS；R2 为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTES、OTBS或者OTBDPS；R3为H、OH、OCSSR8或者与R4成15，16-双键；R4为H、OH、与R3成15，16-双键或者与R5成15-羰基；R5为H、OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者与R4成15-羰基；R6为OH、OMOM、OBn、OPMB、 OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS、与R7成22-羰基或 R7为H、OH、与R6成22-羰基或 
R8为C1 ～4的烷烃或烯烃；R9为OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；
其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
本发明所述的多羟基甾体化合物可以通过步骤1)、步骤1)～2)、步骤1)～3)、步骤1)～4)、步骤1)～5)、步骤1)～6)、步骤1)～6)和12)、步骤1)～7)、步骤1)～8)、步骤1)～9)、步骤1)～10)或步骤1)～11)十二种方法分别合成，也可以通过步骤1)～11)和13)来合成海星多羟基甾醇1：
其中，R1～R8的定义如前所述。
其中，化合物3可以通过显示方法获得：在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物2与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到化合物3；化合物2与羟基保护试剂和催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；
1)在非质子性溶剂中，化合物3与锂铝氢(LAH)在-78～50℃反应0.5～15小时，得化合物4；化合物3与LAH的摩尔比是1∶0.5～15；
2)在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物4与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到化合物5；化合物4与羟基保护试剂和催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；
为便于选择性地脱除所述的羟基保护试剂，推荐选择不同于制备化合物3时的的保护试剂；
3)在非质子性溶剂中和金属或碱催化下，化合物5与CS2及烷基化试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到化合物6；化合物5与金属或碱、CS2及烷基化试剂的摩尔比为1∶1～100∶0.01～100；所述的金属或碱是锂、钠、钾、氢化钠、氢化钾、有机碱；所述的烷基化试剂是硫酸二甲酯、C1～4的卤代烷烃或卤代烯烃；
4)在高沸点溶剂中或者无溶剂条件下，化合物6在20℃～350℃及1～760毫米汞柱下反应0.5～50小时，得到化合物7；所述的高沸点溶剂是二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、联苯、甲基萘、喹啉、十二烷或双-(2-甲氧基)-乙醚；
5)在非质子性溶剂中，化合物7与还原剂及助剂在-78～50℃反应0.5～15小时，淬灭后得化合物8；化合物7与还原剂及助剂的摩尔比是1∶0.5～15∶0～100；
6)化合物8溶解在溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在-78～60℃反应0.1～24h，得到化合物9，化合物8与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～15；
7)在非质子性溶剂、乙酸、醇类溶剂或者它们的混合物中，化合物9与还原剂及助剂在-78～50℃反应0.2～24小时，得化合物10；化合物9与还原剂及助剂的摩尔比是1∶0.25～15∶0～15；
8)在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物10与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到化合物11；化合物10与羟基保护试剂和催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；
所述的羟基保护试剂推荐选择与反应2)不同的保护试剂，以便于选择性地脱除；
9)在溶剂中，化合物11与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到化合物12；化合物11与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶0.1～20；
10)化合物12溶解在溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在-78～60℃反应0.1～24h，得到化合物13，化合物12与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～15；
11)在非质子性溶剂中，化合物A 与金属试剂在-100～25℃反应1-24h，然后滴加溶解在非质子性溶剂中的化合物13的溶液，在-100℃至回流温度下反应1-24h，得到化合物14；化合物13、金属试剂和化合物A的摩尔比是1∶1-10∶1-10；其中所述的金属试剂为KH、NaH、NaNH2、LiNH2、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、甲基锂(MeLi)、正丁基锂(n-BuLi)、仲丁基锂(s-BuLi)或者叔丁基锂(t-BuLi)；R9的定义如前所述；R10为Me、Et、Bu、Ph、OMe或OEt；Y为P或As；
12)在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物8与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到化合物15；化合物8与羟基保护试剂和催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；
13)在溶剂中，化合物14与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到化合物1；化合物14与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶0.1～20；
上述反应中所述的溶剂是液氨、H2O、乙酸、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物；所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、石油醚(PE)、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶或者它们的混合物；所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇(tBuOH)、二甘醇、丙三醇或者它们的混合物；所述的羟基保护试剂是甲氧亚甲基卤(MOMX)、苄卤(BnX)、对甲氧基苄基卤(PMBX)、乙酰卤(AeX)、乙酸酐(Ac2O)、苯甲酰卤(BzX)、特戊酰卤(PivX)、二氢吡喃(DHP)、三甲基硅基卤(TMSX)、三乙基硅基卤(TESX)、叔丁基二甲基硅基卤(TBSX)、叔丁基二苯基硅基卤(TBDPSX)；所述的催化剂是氢化钠、有机碱、对甲苯磺酸(TsOH)、BF3·Et2O、三氟乙酸(TFA)或樟脑磺酸(CSA)；所述的卤素X为Cl，Br或I；所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑、N-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)；所述的还原剂是硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化锌(ZnBH4)、锂铝氢(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBALH)、三乙基硼氢化锂(LiBHEt3)或者硼烷及其络合物；所述的助剂是AlCl3、TiCl4、BF3·Et2O、2-甲基-2-丁烯、Hg(OAc)2 或者CeCl3·7H2O；所述的氧化剂是Na2Cr2O7、CrO3、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、MnO2、KMnO4、二甲基亚砜(DMSO)或戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶三氧化硫(SO3·Py)、吡啶或它们的混合物；所述的羟基保护基脱除试剂是Na、NaH、NaOH、LiOH、KOH、MeONa、EtONa、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、HCl、硫酸、TsOH、CSA、HF或四丁基氟化铵(TBAF)。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物2和Aa参照文献的方法合成(中国专利，ZL 00127974.2；Tetrahedron Lett.2005，6，6337；Helv.Chim.Acta，2003，86，2848)。
实施例1 化合物3a的合成
11.187g(30.86mmol)化合物2溶于300mL干燥的二氯甲烷中，Ar下加入DIPEA30.6mL(185.2mmol)，滴加11.7mL(154.3mmol)MOMCl，滴加完毕加热回流12h，50mL乙醚稀释，1N HCl 2x5mL洗涤，饱和NaHCO3溶液洗至碱性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得化合物3a12.538g，收率90.2％。
化合物3a，C26H42O6，FW 450；mp 148-149℃，[α]24.2D-21.19°(c 0.575，CHCl3)； 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.95(dt，1H，J＝7.5 and 4.5Hz，16-H)，4.72 and 4.56(AB，2H，JAB＝6.9Hz，6-OCH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.46(dt，1H，J＝10.8 and 5.1Hz，3-H)，3.36(s，6H，OCH2OCH3)，3.33(dt，1H，J＝10.5 and 4.5 Hz，6-H)，2.58(q，1H，J＝7.5Hz，20-H)，1.31(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，0.84(s，3H，18-CH3)，0.74(s，3H，19-CH3)；IR v：2939，2851，1760，1473，1380，1183，1145，1103，1036，969，936，912，883，661cm-1；高分辨质谱(HR-MS，MALDI)计算值C26H42O6Na：473.2874；实测值473.2864；元素分析计算值C26H42O6：C 69.33，H 9.39；实测值C 69.08，H 9.45.
实施例2 化合物4a的合成
14.406g(31.97mmol)化合物3a溶于300mL无水THF，分批加入3.64g(95.91mmol)LAH，室温反应3h，反应完毕。加入22mL水小心淬灭过量的LAH，过滤，滤渣用THF洗至无产品(TLC检测)，滤液减压浓缩，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)得化合物4a 13.897g，收率95.6％。
化合物4a，C26H46O6，FW 454；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.73 and 4.56(AB，2H，JAB＝6.9Hz，6-OCH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.40(dt，1H，J＝7.5 and 4.5Hz，16-H)，3.66-3.56(m，2H，22-H)，3.56-3.40(m，1H，3-H)，3.36(s，6H，OCH2OCH3)，3.40-3.30(m，1H，6-H)，0.96(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.89(s，3H，18-CH3)，0.84(s，3H，19-CH3)；IR v：3420，2941，2887，2851，1472，1448，1384，1340，1215，1146，1102，1043，969，933，915，624cm-1；高分辨质谱(HR-MS，MALDI)计算值C26H46O6Na：477.3187；实测值477.3177；元素分析计算值C26H46O6：C 68.69，H 10.20；实测值C 68.77，H10.33.
实施例3 化合物5a的合成
17.650g化合物4a溶于70mL无水DMF，加入7.15g(105mmol)咪唑和15.83g(105mmol)TBSCl，室温反应过夜。加入水和乙酸乙酯，有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离(PE∶EA＝5∶1)，得化合物5a 16.684g，收率83.8％。
化合物5a，C32H60O6Si，FW 568；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.73 and 4.56(AB，2H，JAB＝6.9Hz，6-OH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.40-4.30(m，1H，16-H)，4.01(d，1H，J＝2.1Hz，16-OH)，3.60-3.41(m，3H，22-H and 3-H)，3.36(s，6H，OCH2OCH3)，3.34(dt，1H，J＝11.1 and 4.8 Hz，6-H)，0.92(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，0.91(s，9H，t-Bu)，0.89(s，3H，18-CH3)，0.84(s，3H，19-CH3)，0.09(s，6H，Si-CH3)；IR v：3482，2938，2856，1471，1447，1388，1362，1332，1253，1217，1146，1104，1042，1006，936，915，838，778，669cm-1；高分辨质谱(HR-MS，MALDI)计算值C32H60O6SiNa：591.4051；实测值591.4055；元素分析计算值C32H60O6Si：C 67.56，H 10.63；实测值C 67.69，H 10.72.
实施例4 化合物6a的合成
1.73g(3.04mmol)化合物5a溶于30mL无水THF，加入5eq.的NaH(65％in oil)，滴加5mL CS2，室温反应3h，然后滴加3mL MeI，室温反应3天。加入水和乙酸乙酯，有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离(PE∶EA＝20∶1-10∶1)，得化合物6a 1.793g，收率89.5％。
化合物6a，C34H62O6S2Si，FW 658；1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ：5.84(m，1H，16-H)，4.69 and 4.53(AB，2H，JAB＝6.6Hz，6-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.53-3.39(m，2H，22-H)，3.36 and 3.35(each s，6H，OCH2OCH3)，3.33-3.20(m，2H，6-Hand 3-H)，2.52(s，3H，CS2CH3)，1.05(d，3H，J＝7.2Hz，21-CH3)，0.90(s，3H，18-CH3)，0.87(s，9H，t-Bu)，0.83(s，3H，19-CH3)，-0.03(s，6H，Si-CH3)；高分辨质谱(HR-MS，MALDI)计算值C34H62O6S2SiNa：681.3655；实测值681.3650.
实施例5 化合物7a的合成
1.998g(3.03mmol)化合物6a在150下加热10h，快速柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，得化合物7a 1.211g，收率72.5％。
化合物7a，C32H58O5Si，FW 550；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.82 and 5.76(each d，2H，J＝6.0Hz 15-and 16-H)，4.74 and 4.56(AB，2H，JAB＝6.6Hz，6-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.69 and 3.42(each dd，2H，J＝9.9 and 3.6Hz，22-H)，3.54-3.40(m，1H，3-H)，3.37 and 3.35(each s，6H，OCH2OCH3)，3.40-3.30(m，1H，6-H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.88(s，9H，t-Bu)，0.84(s，3H，18-CH3)，0.73(s，3H， 19-CH3)，0.02(s，6H，Si-CH3).
实施例6 化合物8a的合成
11mL 2-甲基-2-丁烯溶于80mL无水THF，冰浴下加入11mL(103.8mmol)BH3·Me2S，然后加入5.72g(10.38mmol)化合物7a，室温反应10h，然后依次加入10mL水、30mL 2N的NaOH和30mL 30％的H2O2，室温反应1h。乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离，得化合物8a 2.211g，收率37.4％。
化合物8a，C32H60O6Si，FW 568；1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ：4.78 and 4.58(AB，2H，JAB＝6.6Hz，6-OCH2OCH3)，4.72(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.98(dt，1H，J＝9.0 and 3.0Hz，15-H)，3.61-3.43(m，2H，22-H)，3.39(s，6H，OCH2OCH3)，3.40-3.20(m，2H，3-and 6-H)，1.00(d，3H，J＝5.7Hz，21-CH3)，0.92(s，9H，t-Bu)，0.87(s，3H，18-CH3)，0.72(s，3H，19-CH3)，0.06(s，6H，Si-CH3)；元素分析计算值C32H60O6Si：C 67.56，H 10.63；实测值C 67.48，H 10.67.
化合物10a，C32H60O6Si，FW 568；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.72 and 4.53(AB，2H，JAB＝6.6Hz，6-OCH2OCH3)，4.67(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.18(t，1H，J＝6.0Hz，15-H)，3.53(dd，1H，J＝9.3 and 3.0Hz)，3.50(m，1H)，3.34(s，6H，OCH2OCH3)，3.40-3.25(m，2H，3-and 6-H)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.92(s，9H，t-Bu)，0.87(s，3H，18-CH3)，0.85(s，3H，1 9-CH3)，0.01(s，6H，Si-CH3).
化合物5a，数据同前.
实施例7 化合物9a的合成
2.211g(3.886mmol)化合物8a溶于50mL二氯甲烷，加入2.0eq.的PDC，室温反应8h，加入适量水稀释，乙酸乙酯充分提取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，快速柱层析分离(PE∶EA＝10∶1)，得化合物9a 1.945g，收率88.3％。
化合物9a，C32H58O6Si，FW 566；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.77 and 4.53(AB，2H，JAB＝6.6Hz，6-OCH2OCH3)，4.67(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.52-3.4 1(m，2H)，3.36 and3.34(each s，6H，OCH2OCH3)，3.35(m，1H)，3.10(m，1H)，1.04(d，3H，J＝6.0Hz，21-CH3)，0.88(s，9H，t-Bu)，0.82(s，3H，18-CH3)，0.73(s，3H，19-CH3)，0.01(s，6H，Si-CH3)；元素分析计算值C32H58O6Si：C 67.80，H 10.31；实测值C 67.55，H 10.71.
实施例8化合物10a的合成
1.945g(3.431mmol)化合物9a溶于40mL THF和20mL MeOH，分批加入5.0eq.的NaBH4，室温反应3.5h，加水淬灭反应，减压除去有机溶剂，乙酸乙酯充分提取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，快速柱层析分离(PE∶EA＝5∶1)，得化合物10a 1.325g，收率67.9％，同时得化合物8a 0.170g，收率8.7％。
化合物10a，数据同前.
实施例9化合物11a的合成
1.325g(2.33mmol)化合物10a溶于30mL干燥的二氯甲烷中，Ar下加入DIPEA2.31mL(13.98mmol)，滴加0.85mL(11.65mmol)MOMCl，滴加完毕加热回流8h，50mL乙醚稀释，1N HCl 2x5mL洗涤，饱和NaHCO3溶液洗至碱性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得化合物11a1.215g，收率85.1％。
化合物11a，C34H64O7Si，FW 612；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.71 and 4.55(AB，2H，JAB＝6.9Hz，6-OCH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.66 and 4.52(AB，2H，JAB＝6.6Hz，15-OCH2OCH3)，3.97(m，1H，15-H)，3.56(dd，1H，J＝9.6 and 3.3Hz，22-H)，3.53-3.40(m，2H，3-and 6-H)，3.39(s，3H，OCH2OCH3)，3.36(s，3H，OCH2OCH3)，3.35(s，3H，OCH2OCH3)，3.29(dd，1H，J＝9.6 and 6.9Hz，22-H)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz，21-CH3)，0.90(s，3H，18-CH3)，0.89(s，9H，t-Bu)，0.87(s，3H，19-CH3)，0.03(s，6H，Si-CH3)；元素分析计算值C32H58O6Si：C 66.62，H 10.52；实测值C 66.69，H 10.41.
实施例10 化合物12a的合成
1.215g(1.982mmol)化合物11a溶于50mL THF中，加入1.2eq.的TBAF，回流至原料消失，饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4 干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，柱层析分离，得化合物12a 0.924g，收率93.4％。
化合物12a，C28H50O7，FW 498；1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ：4.71 and 4.54(AB，2H，JAB＝7.2Hz，6-OCH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.66 and 4.51(AB，2H，JAB＝6.9Hz，15-OCH2OCH3)，3.99(t，1H，J＝6.0Hz，15-H)，3.62(dd，1H，J＝10.5 and 3.0Hz， 22-H)，3.56-3.40(m，1H，6-H)，3.38(s，3H，OCH2OCH3)，3.36(s，3H，OCH2OCH3)，3.35(s，3H，OCH2OCH3)，3.40-3.25(m，2H)，1.05(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.91(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)；元素分析计算值C32H58O6Si：C 67.44，H 10.11；实测值C 67.75，H 10.37.
实施例11 化合物13a的合成
0.924g(1.853mmol)化合物12a溶于10 mL二氯甲烷，依次加入1.05mL(14.82mmol)DMSO、2.06mL(14.82mmol)Et3N和1.18g(7.41mmol)SO3·Py，室温反应6h，加入适量水稀释，乙酸乙酯充分提取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，快速柱层析分离(PE∶EA＝2∶1)，得化合物13a 0.661g，收率71.8％。
化合物13a，C28H48O7，FW 496；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.57(d，1H，J＝3.3Hz，22-H)，4.72 and 4.46(AB，2H，JAB＝7.2Hz，6-OCH2OCH3)，4.70(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.64 and 4.50(AB，2H，JAB＝6.9Hz，15-OCH2OCH3)，4.03(t，1H，J＝6.0Hz，15-H)，3.55-3.40(m，1H)，3.37(s，3H，OCH2OCH3)，3.36(s，3H，OCH2OCH3)，3.35(s，3H，OCH2OCH3)，3.40-3.30(m，1H)，1.02(d，3H，J＝4.5Hz，21-CH3)，0.94(s，3H，18-CH3)，0.90(s，3H，19-CH3)；元素分析计算值C32H58O6Si：C 67.71，H 9.74；实测值C 67.90，H 9.62.
实施例12 化合物14a的合成
1.000g(3.542mmol)化合物Aa溶于10mLTHF，冰浴滴加2.2mL 1.6N的n-BuLi，然后滴加0.264g(0.533mmol)化合物13a的10mL THF溶液，60℃反应过夜，加入水淬灭反应，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，快速柱层析分离，得化合物14a 0.215g，收率64.8％。
化合物14a，C36H64O8，FW 624；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.30-5.18(m，2H，22-and 23-H)，4.71and 4.54(AB，2H，JAB＝6.3Hz，6-OCH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.62and 4.50(AB，2H，JAB＝6.6Hz，15-OCH2OCH3)，4.60(s，2H，28-OCH2OCH3)，4.00(s like，1H，15-H)，3.55-3.42(m，3H)，3.36(s，12H，OCH2OCH3)，3.40-3.30(m，1H)，1.06(d，3H，J＝11.7Hz，21-CH3)，0.90(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)，0.88and 0.82(each d，6H，J＝7.2Hz，26-and 27-CH3)；元素分析计算值C32H58O6Si：C 69.19，H 10.32；实测值C 69.23，H 10.08.
实施例13化合物1的合成
0.068g(0.109mmol)化合物14a溶于5mL THF，滴加1.0mL盐酸，室温反应过夜，浓缩，快速柱层析分离，得化合物10.045g，收率92.2％。
化合物1，C28H48O4，FW 448；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：5.30(dd，1H，J＝15.3and 8.1Hz，22-H)，5.19(dd，1H，J＝15.3and 8.7Hz，23-H)，4.12(t，1H，J＝5.1Hz，15-H)，3.60-3.30(m，4H，3-H，6-H，28-H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz，21-CH3)，0.95(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)，0.90and 0.83(each d，6H，J＝6.6Hz，26-and 27-CH3)；元素分析计算值C28H48O4：C 74.95，H 10.78；实测值C 74.88，H 10.82.
实施例14 化合物4b的合成
0.161g(0.192mmol)化合物3a溶于5mL无水THF，加入0.036g(0.96mmol)LAH，室温反应3h，反应完毕。加水淬灭过量的LAH，乙酸乙酯充分提取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，滤液减压浓缩，快速柱层析得化合物4b 0.146g，收率90.3％。
化合物4b，C54H74O4Si2，FW 842；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：δ：7.77-7.69and7.46-7.38(20H，m，Ph)，4.43(m，1H，16-H)，3.64-3.55(m，2H，22-H)，3.53-3.40(m，1H，3-H)，3.41(m，1H，6-H)，1.14and 1.12(each s，18H，t-Bu)，1.00(d，3H，J＝7.2Hz，21-CH3)，0.87(s，3H，18-CH3)，0.85(s，3H，19-CH3)；HR-MS，MALDI计算值C54H74O4Si2Na：865.5023；实测值865.5019.
实施例15 化合物5b的合成
用3.0毫升干燥吡啶将134mg twsx0021完全溶解，3mg DMAP做催化剂，冰浴下滴加入30uL(1.5eq.)的乙酐。冰水浴下搅拌反应2.5h后，TLC显示反应结束。饱和NaHCO3淬灭，将反应体系用乙酸乙酯稀释。有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干。快速柱层析分离(PE∶EA＝30∶1～20∶1～10∶1)，得固体110mg twsx0071(77.2％)。
0.100g化合物4a溶于3mL干燥吡啶，加入0.003g DMAP做催化剂，冰浴下滴加1.5eq.的乙酐。冰水浴下搅拌反应2.5h后，饱和NaHCO3淬灭，将反应体系用乙酸乙酯稀释。有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干。快速柱层析分离，得化合物5b 0.087g，收率79.6％。
化合物5b，C28H48O7，FW 496；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.72and 4.56(AB，2H，JAB＝6.9Hz，6-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.42(m，1H，16-H)，4.11(m，1H，22-H)，3.41(m，1H，3-H)，3.36(s，6H，OCH2OCH3)，3.34(m，1H，6-H)，2.01(s，3H，Ac)，0.95(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，0.89(s，3H，18-CH3)，0.84(s，3H，19-CH3)；IR v：3482，2938，2856，1471，1447，1388，1362，1332，1253，1217，1146，1104，1042，1006，936，915，838，778，669cm-1.
实施例16 化合物6b的合成
0.142g(0.25mmol)化合物5a溶于10mL无水THF，加入5eq.的NaH(65％inoil)，滴加0.5mL CS2，室温反应3h，然后滴加0.2mL烯丙基溴，室温反应1天。加入水和乙酸乙酯，有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离，得化合物6b 0.138g，收率80.7％。
化合物6b，C36H64O6S2Si，FW 684；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.96(m，1H)，5.85(m，1H，16-H)，5.12-5.01(m，2H)，4.69and 4.52(AB，2H，JAB＝6.6Hz，6-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.54(m，2H，CS2CH2)，3.50(m，2H，22-H)，3.35(s，6H，OCH2OCH3)，3.33-3.20(m，2H，6-H and 3-H)，1.02(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，0.90(s，3H，18-CH3)，0.87(s，9H，t-Bu)，0.83(s，3H，19-CH3)，-0.01(s，6H，Si-CH3).
实施例17 化合物11b的合成
0.170g(0.299mmol)化合物10a溶于5mL二氯甲烷中，加入0.005g TsOH，滴加0.06mL DHP，反应2h，50mL乙酸乙酯稀释，饱和Na2CO3溶液洗，水洗三次，MgSO4干燥。过滤，浓缩，柱层析分离，得化合物11b 0.185g，收率94.8％。
化合物11b，C37H68O7Si，FW 652；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.95(m，1H)，4.71and 4.52(AB，2H，JAB＝6.9Hz，6-OCH2OCH3)，4.65(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.20(m，1H，15-H)，3.61(m，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.34(s，6H，OCH2OCH3)，3.40-3.25(m，2H，3-and 6-H)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.92(s，9H，t-Bu)，0.87(s，3H，18-CH3)，0.85(s，3H，19-CH3)，0.01(s，6H，Si-CH3).
Claims (5)
1.一类甾体化合物，其特征是具有如下结构：
R1为OMOM或OTBDPS；R2为OMOM或OTBDPS；R3为H；R4为H；R5为OMOM或OTHP；R6与R7成
R9为OMOM或OTHP；
其中，MOM是甲氧亚甲基，THP是四氢吡喃基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.一种如权利要求1所述的甾体化合物的用途，其特征是用于合成具有如下结构的海星多羟基甾醇：
3.一种如权利要求2所述的甾体化合物的用途，其特征是通过下述方法合成海星多羟基甾醇：在非质子性溶剂中，化合物14与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到化合物1；化合物14与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶0.1～20；
其中，R1、R2、R5和R9定义与权利要求1相同。
4.一种如权利要求3所述的甾体化合物的用途，其特征是所述的非质子性溶剂是CH2C12、CHCl3、CCl4或四氢呋喃。
5.一种如权利要求3所述的甾体化合物的用途，其特征是所述的羟基保护基脱除试剂是HCl或对甲苯磺酸。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217279A (en) * | 1978-12-18 | 1980-08-12 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
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| US4217279A (en) * | 1978-12-18 | 1980-08-12 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| CN1299821A (zh) * | 2000-12-22 | 2001-06-20 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 内酯化合物、合成方法及其用途 |
| CN1646556A (zh) * | 2002-04-05 | 2005-07-27 | 利奥制药有限公司 | 支链多胺甾体衍生物 |
| CN1405176A (zh) * | 2002-11-05 | 2003-03-26 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 甾体化合物、合成方法及其用途 |
Non-Patent Citations (5)
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|---|
| Andrey P. Antonchick,et al.Synthesis of [26,27-2H6]brassinosteroids from23,24-bisnorcholenic acid methyl ester.Steroids69.2004,69617-628. * |
| V. A. Khripach,et al.Synthesis of (22R,23R,24S)-24-Methyl-5a-cholestane-3β,6α,22,23-tetraol, a Biosynthetic Precursor ofBrassinolide.Russian Journal of Organic Chemistry37 11.2001,37(11),1570-1574. |
| V.A.Khripach,et al.Synthesis of (22R,23R,24S)-24-Methyl-5a-cholestane-3β,6α,22,23-tetraol,a Biosynthetic Precursor ofBrassinolide.Russian Journal of Organic Chemistry37 11.2001,37(11),1570-1574. * |
| Weihong Wang, et al.Cytotoxic Sterols and Saponins from the Starfish Certonardoasemiregularis.J. Nat. Prod67 4.2004,67(4),584-591. |
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