CN101560236A - 多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β,5α,6β,26-四醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多羟基海洋甾醇(25R)－5α－胆甾－3β，5α，6β，26－四醇的合成方法，以薯蓣皂素为原料，经过锌汞齐还原开环，叔丁基二甲基氯硅烷保护3、26位羟基，甲基磺酰氯磺酰酯化16位羟基，氢化铝锂还原16位甲基磺酸酯，间氯过氧苯甲酸氧化5、6位双键，酸性条件下开环、脱保护反应制备得(25R)－5α－胆甾－3β，5α，6β，26－四醇，该合成方法使用的原料廉价易得、反应条件温和、选择性好、产率高，目标化合物具有潜在的抗肿瘤和抗病毒活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种多羟基海洋甾醇的合成方法，具体涉及一种(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法。
背景技术
多羟基海洋甾醇是广泛分布在海洋生物中的甾体类物质，在降血脂、抗肿瘤、抗氧化、神经保护等方面具有显著活性。(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇(其结构式如I)是存在于巴西利亚的八方珊瑚(Carijoa riisei)中的一种天然多羟基海洋甾醇，该化合物具有显著的抗癌活性，它对肿瘤细胞HCT-116的IC50为2.0μg/mL(Gaya K.Liyanage and Francis J.Schmitz，J.Nat.Prod.1996，59，148-151)，由于该甾醇的含量极其微量，提取成本很高，目前尚无文献报道该化合物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、选择性好、产率高。
本发明提供的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，以薯蓣皂素为原料，经过锌汞齐还原开环制备得(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护3、26位羟基制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇，由甲基磺酰氯磺酰酯化16位羟基制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯，通过氢化铝锂还原16位甲基磺酸酯制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯，再由间氯过氧苯甲酸氧化5、6位双键制备得(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷，最后在酸性条件下开环、脱保护反应制备得(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇。
进一步的，该多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其具体的反应步骤为：
(1)将薯蓣皂素II溶在乙醇中，加入锌汞齐，回流下滴加浓盐酸，反应结束时，过滤除去无机沉淀，减压除去乙醇，用有机溶剂提取1～3次，合并有机层，用水洗至中性，干燥，浓缩得白色固体，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物III；
(2)将化合物III溶于无水溶剂中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倒入水中分散，抽滤，用有机溶剂提取后，有机层水洗至中性，干燥，减压浓缩得黄色油状化合物IV；
(3)将化合物IV溶于无水吡啶中，加入甲基磺酰氯，于室温下搅拌反应12～24h，加水终止反应，用有机溶剂提取，有机相用5～10％(w/w)稀盐酸、水洗至中性，干燥，硅胶柱层析提纯后减压浓缩得黄色油状化合物V；
(4)将化合物V溶于无水溶剂中，分批缓慢加入氢化铝锂，室温下搅拌反应，反应结束时加入淬灭剂结束反应，过滤，用有机溶剂提取，有机层分别用5～10％(w/w)稀盐酸、水洗至中性，干燥，减压浓缩得白色粉末化合物VI；
(5)将化合物VI溶于二氯甲烷中，依次加入水、碳酸钠和间氯过氧苯甲酸，反应4～8h；反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，剩余水相用有机溶剂提取，有机层依次用5～10％(w/w)亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠和水各洗1～3次，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析提纯得白色化合物VII；
(6)将化合物VII溶于四氢呋喃中，加入酸水解，反应结速后减压蒸去四氢呋喃，用有机溶剂提取，有机层依次用饱和亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠，饱和食盐水和水洗涤，干燥，粗产物经硅胶柱层析提纯得白色固体I。
以上步骤中：
I：(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇；II：薯蓣皂素；III：(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇；IV：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇；V：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯；VI：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯；VII：(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷。
其中：
本发明步骤(1)中薯蓣皂素II与锌汞齐的质量比为1∶20～40。
本发明步骤(2)中无水溶剂为DMF、THF、二氧六环或二氯甲烷，III、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1～5∶1～5。
本发明步骤(3)中IV与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶1～3。
本发明步骤(4)中无水溶剂为乙醚或四氢呋喃，V与氢化铝锂的摩尔比为1∶1～3，反应时间为24～48h，淬灭剂为结晶硫酸钠Na2SO4·10H2O或水。
本发明步骤(5)中VI、二氯甲烷和水的用量比为1g∶40～60mL∶20～40mL，VI、碳酸钠和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1∶2.5～6∶1.5～4。
本发明步骤(6)中的酸为硫酸，VII与硫酸的摩尔比为1∶2～4，反应时间为48～72h。
本发明步骤(1)～(6)中提取用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
本发明步骤(1)～(6)中干燥用的物质为无水硫酸钠。
本发明的合成路线可以用以下反应式表示：
I：(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇；II：薯蓣皂素；III：R1＝R2＝OH，(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇；IV：R3＝OTBDMS，R4＝OH，(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇；V：R5＝OTBDMS，R6＝OMs，(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯；VI：R7＝OTBDMS，R8＝H，(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯；VII：R9＝OTBDMS，(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷。
本发明的有益效果是：本发明合成方法具有合成原料廉价易得，反应条件温和、选择性好、产率高，合成路线科学合理，目标化合物具有潜在的抗肿瘤和抗病毒活性。
具体实施方式
以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。
以下实施例中，I：(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇；II：薯蓣皂素；III：R1＝R2＝OH，(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇；IV：R3＝OTBDMS，R4＝OH，(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇；V：R5＝OTBDMS，R6＝OMs，(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯；VI：R7＝OTBDMS，R8＝H，(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯；VII：R9＝OTBDMS，(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷。
实施例1
本实施例提供的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法如下：
(1)在2L的反应瓶中加入化合物II(15g，37mmol)及无水乙醇1000ml，95℃下加热回流，使皂素完全溶解于乙醇，趁热加入锌汞齐585g，用恒压漏斗向反应体系中加入浓HCl(400ml，37.5％，w/w)，于1h左右滴完，继续搅拌加热回流反应4h，将反应液减压浓缩除去乙醇，分别用150ml乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得白色粉末化合物III10.8g，产率72％；
(2)取化合物III(30g，71.66mmol)溶于300ml无水DMF中，加入咪唑(15.2g215mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(22.5g，143.32mmol)，室温下搅拌过夜，TCL检测原料消失后，倒入3倍量水中分散，二氯甲烷提取3次，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物化合物IV57g，产率86.3％；
(3)取化合物IV(30g，46.36mmol)溶于180ml无水吡啶中，搅拌溶解，冰水浴条件下加入甲基磺酰氯(13.50ml，139.08mmol)，温度升至室温后搅拌反应16h，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用5～10％(w/w)稀盐酸洗去吡啶，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，硅胶柱层析用体积比为1∶10的乙酸乙酯和石油醚混合液提纯得淡黄色油状化合物V 26.5g，产率72％；
(4)取化合物V(22.5g，31.00mmol)溶于无水乙醚675ml中，分批缓慢加入氢化铝锂(2.34g，32mmol)室温下搅拌反应16h，TLC检测原料消失，加含结晶水的硫酸钠淬灭反应，反应液呈白色浑浊状，用5～10％(w/w)稀盐酸洗涤，有机层再用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得15.6g白色粉末VI，产率80％；
(5)将化合物VI(8g，12.67mmol)溶于400ml二氯甲烷中，加入水180ml和碳酸钠(4.20g，50.68mmol)，室温搅拌下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(5.48g，31.70mmol)，6h后结束反应，浓缩除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯提取，有机层依次用亚硫酸钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析用体积比为1∶30的乙酸乙酯和石油醚的混合液提纯得浅黄色固体化合物VII3.2g，产率37％；
(6)将化合物VII(1g，1.54mmol)溶于四氢呋喃20ml中，加入H2SO4(10ml，4mol/L)，室温下搅拌反应72h，减压浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体0.8g，柱层析用体积比为1∶1的石油醚和丙酮混合液提纯后得白色粉末0.4g，产率40％。
实施例2
本实施例提供的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法如下：
(1)在2L的反应瓶中加入化合物II(15g，37mmol)及无水乙醇1000ml，95℃下加热回流，使皂素完全溶解于乙醇，趁热加入锌汞齐445g，用恒压漏斗向反应体系中加入浓HCl(300ml，37.5％，w/w)，TLC跟踪反应，原料消失后停止反应，过滤，减压除去大部分乙醇，用二氯甲烷提取1～3次，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体III13g；
本实施例步骤(2)～(6)与实施例1中步骤(2)～(6)相同。
实施例3
本实施例提供的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法如下：
本实施例步骤(1)～(3)与实施例1中的步骤(1)～(3)相同；
(4)取化合物V(22.5g，31.00mmol)溶于无水四氢呋喃440ml中，分批缓慢加入氢化铝锂(3.51g，91mmol)室温下搅拌反应16h，TLC检测原料消失，加含结晶水的硫酸钠淬灭反应，反应液呈白色浑浊状，用5～10％(w/w)稀盐酸洗涤，有机层再用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得16.0g白色粉末VI，产率83％；
(5)将化合物VI(8g，12.67mmol)溶于480ml二氯甲烷中，加入水240ml和碳酸钠(6g，72.29mmol)，室温搅拌下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(8.67g，50.24mmol)，6h后结束反应，浓缩除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯提取，有机层依次用亚硫酸钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析用体积比1∶30的乙酸乙酯和石油醚混合液提纯得浅黄色固体化合物VII3.5g，产率40％；
(6)本步骤与实施例1中的步骤(6)相同。
目标化合物多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的波谱数据分析：
熔点：188.0～190.0℃；
元素分析：C 73.92，H11.10，理论计算值：C27H48O4：C 74.26，H 11.08；
EI-MS(m/z)：418，400，278，244，229，95；
IR(KBr，cm-1)：3398，2970，1467，1377，1042cm-1；
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ：0.685(s，18H，18-CH3)，0.934(s，3H，21-CH3)，0.950(s，3H，28-CH3)，1.025(s，3H，19-CH3)，3.759-3.779(m，J＝14.4Hz，1H，3-H)，4.608(m，J＝10.0Hz，1H，6-H)，5.373(s，1H，26-H)；
13C NMR(CDCl3，400MHz)：δ：11.873(CH3)，16.186(CH3)，16.621(CH3)，18.435(CH3)，20.668(CH2)，22.875(CH2)，23.807(CH2)，27.758(CH2)，31.008(CH2)，31.925(CH)，33.1980(CH2)，34.407(CH2)，35.081(CH)，35.255(CH)，35.255(CH2)，35.677(CH2)，37.800(C)，40.584(CH2)，42.214(CH2)，42.214(C)，44.510(CH)，42.995(CH)，55.752(CH)，55.785(CH)，65.667(CH)，66.307(CH2)，74.086(CH)，74.269(C)。
Claims (10)
1、一种多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，以薯蓣皂素为原料，经过锌汞齐还原开环制备得(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护3、26位羟基制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇，由甲基磺酰氯磺酰酯化16位羟基制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯，通过氢化铝锂还原16位甲基磺酸酯制备得(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯，再由间氯过氧苯甲酸氧化5、6位双键制备得(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷，最后在酸性条件下开环、脱保护反应制备得(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇。
2、根据权利要求1所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，具体的反应步骤为：
(1)将薯蓣皂素II溶在乙醇中，加入锌汞齐，回流下滴加浓盐酸，反应结束时，过滤除去无机沉淀，减压除去乙醇，用有机溶剂提取1～3次，合并有机层，用水洗至中性，干燥，浓缩得白色固体，硅胶柱层析提纯得白色固体化合物III；
(2)将化合物III溶于无水溶剂中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倒入水中分散，抽滤，用有机溶剂提取后，有机层水洗至中性，干燥，减压浓缩得黄色油状化合物IV；
(3)将化合物IV溶于无水吡啶中，加入甲基磺酰氯，于室温下搅拌反应12～24h，加水终止反应，用有机溶剂提取，有机相用5～10％(w/w)稀盐酸、水洗至中性，干燥，硅胶柱层析提纯后减压浓缩得黄色油状化合物V；
(4)将化合物V溶于无水溶剂中，分批缓慢加入氢化铝锂，室温下搅拌反应，反应结束时加入淬灭剂结束反应，过滤，用有机溶剂提取，有机层分别用5～10％(w/w)稀盐酸、水洗至中性，干燥，减压浓缩得白色粉末化合物VI；
(5)将化合物VI溶于二氯甲烷中，依次加入水、碳酸钠和间氯过氧苯甲酸，反应4～8h；反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷，剩余水相用有机溶剂提取，有机层依次用5～10％(w/w)亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠和水各洗1～3次，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析提纯得白色化合物VII；
(6)将化合物VII溶于四氢呋喃中，加入酸水解，反应结速后减压蒸去四氢呋喃，用有机溶剂提取，有机层依次用饱和亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠，饱和食盐水和水洗涤，干燥，粗产物经硅胶柱层析提纯得白色固体I。
以上步骤中，I：(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇；II：薯蓣皂素；III：(25R)-5α-胆甾-5-烯-3β，16β，26-三醇；IV：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-醇；V：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯-16β-甲基磺酸酯；VI：(25R)-3，26-O-二叔丁基二甲基硅基-5α-胆甾-5-烯；VII：(25R)-3，26-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-环氧胆甾烷。
3、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中薯蓣皂素II与锌汞齐的质量比为1∶20～40。
4、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中无水溶剂为DMF、THF、二氧六环或二氯甲烷，III、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1～5∶1～5。
5、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中IV与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶1～3。
6、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中无水溶剂为乙醚或四氢呋喃，V与氢化铝锂的摩尔比为1∶1～3，反应时间为24～48h，淬灭剂为结晶硫酸钠Na2SO4·10H2O或水。
7、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(5)中VI、二氯甲烷和水的用量比为1g∶40～60mL∶20～40mL，VI、碳酸钠和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1∶2.5～6∶1.5～4。
8、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(6)中的酸为硫酸，VII与硫酸的摩尔比为1∶2～4，反应时间为48～72h。
9、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)～(6)中提取用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
10、根据权利要求2所述的多羟基海洋甾醇(25R)-5α-胆甾-3β，5α，6β，26-四醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)～(6)中干燥用的物质为无水硫酸钠。
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