CN1120844C - 内酯化合物、合成方法及其用途 - Google Patents

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CN1120844C CN 00127974 CN00127974A CN1120844C CN 1120844 C CN1120844 C CN 1120844C CN 00127974 CN00127974 CN 00127974 CN 00127974 A CN00127974 A CN 00127974A CN 1120844 C CN1120844 C CN 1120844C
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Abstract

本发明涉及内酯化合物、合成方法及用途。在极性溶剂中用过氧有机酸氧化甾体皂甙元，得到具有22碳的甾体内酯和3-甲基-γ-丁内酯。上述甾体内酯通过水解、Jone’s试剂氧化、黄鸣龙还原、醚反应、重排、脱卤反应或光化/氧化反应还可得其它甾体内酯。其可用于合成手性液晶、昆虫信息素等含手性甲基的化合物，吡嗪双甾体，油菜甾醇等天然甾体分子，其转化所得孕甾醇或雄酮可用作合成甾体药物。该法条件温和、成本低、得率高、无污染。

Description

内酯化合物、合成方法及其用途
本发明涉及一类新型内酯化合物、降解得到该化合物的方法及降解产物的用途。
甾体皂甙元，如薯蓣皂甙元，剑麻皂甙元，知母皂甙元，蕃麻皂甙及其类似物一直是制造各种甾体药物重要的化工原料，我国拥有丰富的甾体皂甙元资源，薯蓣皂甙元是我国甾体工业的基础。如何合理有效地利用我国的甾体皂甙元资源是一个现实而又迫切的问题。然而利用甾体皂甙元合成甾体药物，首先需要将甾体皂甙元降解成孕甾或雄甾化合物。迄今为止，已经报道的成熟的降解方法主要有两种：1.1947年由Marker R.E.所公开的(J.Am.Chem.Soc.1947，69，2167)在高压釜中，将甾体皂甙元和乙酸酐加热至200℃裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应后得到相应的孕甾酮的方法。三步总得率大约为60％。以剑麻皂甙元为例，反应式如下：
a.Ac2O         b.CrO3，HOAc         c.KOAc尽管此后不断有化学家对这一方法加以改进，但仅限于对反应试剂的变换(Micovic I.V.Synthesis，1990，591)，而未能改变该方法的诸多缺陷：反应中乙酐用量大；反应设备所受的腐蚀强；反应条件恶劣；反应产生的废液和废渣带来环境污染。这些问题也一直困扰着人们。2.1996年由田伟生教授所公开的(中国专利，申请号：96116304.6)通过有机过氧酸对甾体皂甙元的氧化，碱水解得到具有三个手性碳的孕甾醇的方法，两步总得率可达90％以上。以剑麻皂甙元为例，反应式如下：
a.CF3CO3H            b.NaOH，MeOH这一方法得到的孕甾醇可视为是孕甾酮的对等体。
本发明的目的之一是提供一类新型的内酯化合物。
本发明的目的之二是提供一种降解甾体皂甙元成为内酯的方法。
本发明的目的之三是提供上述化合物的用途。
本发明的化合物具有如下分子通式： 式中，M＝H时，
Figure C0012797400054
；M＝α-甲基时，Y具有如下分子式：
Figure C0012797400061
Y中，n或m＝0或1，p＝单键或-O-，
R1＝H，或者与R2或R10相连为A环的双键；
R2＝H，或者与R1或R3相连为A环的双键；
R3＝H、OH、＝O、CH3O、CH3COO、CH3OCH2O、C6H5COO、C6H5CH2O、RfSO3，或者与R2相连为A环的双键，其中Rf＝HCF2CF2OCF2CF2、CF3(CF2)7、CF3(CF2)3、CF3或CH3OOCCF2；
R4＝H，或者与R5相连为A环的双键；
R5＝H、X、OH，或者与R4或R6相连为A环或B环的双键，或者与R6相连为-O-；
R6＝H、OH、X、CH3COO，或者与R1相连为-CH2-O-，或者与R5相连为B环的双键，或者与R5相连为-O-，或者与R10相连为-CH2-O-，其中X＝F、Cl、Br或I；
R10＝H、CH3、CH2OH，或者与R6相连为-CH2-O-；
R12＝H、＝O、CH3COO或CH3OCH2O；
R13＝H、CH3、OH、CH3COO；
R14和R15＝H或相连为D环上的双键；
R16或R17＝H或OH；
上述分子式中碳的价数均为4，并且当R1、R2、R4、R5、R6、R9、R11、R12、R14、R15、R16和R17都＝H，且R10和R13＝CH3时，R3≠CH3COO。
换言之，
Figure C0012797400062
Figure C0012797400063
或 或 ，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R12、R13、R14、R15、R16和R17的定义和限制如前所述。
总之，本发明的化合物可以是
Figure C0012797400067
或 ，例如：5α-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯、5α-3β-羟基-22-甾酸-16-醇内酯、5α-3-氧代-22-甾酸-16-醇内酯、5α-22-甾酸-16-醇内酯、5α-3β，12β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯、5β-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯、5α-3β-甲磺酰氧基-6α-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯、3β-乙酰氧基-5α，6α-氧代-22-甾酸-16-醇内酯、3β，6β-乙酰氧基-5α-羟基-22-甾酸-16-醇缩酯、3β-乙酰氧基-12-酮-22-甾酸-16-醇内酯、3β-乙酰氧基-12-酮-C-高-13-氧杂-22-甾酸-16-醇内酯、3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-22-甾酸-16-醇内酯、3-氧代-19-羟甲基-高-甾-4烯-22-酸-16-醇内酯、3-氧代-10(19)-甲撑基-甾-1-烯-22-酸-16-醇内酯、3-(5H-3-氧代八氟戊烷基磺酰氧基)-10(19)-甲撑基-5(10)-断-甾-1(10)，2，4-三烯-22-酸-16-醇内酯、3β，12β-双甲氧基甲基-羟基-16α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯、3β，12β-双甲氧基甲基-22-甾酸-16-醇内酯、3β，12β-双甲氧基甲基-17α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯、3β-苄氧基-5α，6β-二溴-22-甾酸-16-醇内酯、3β-苄氧基-5-烯-22-甾酸-16-醇内酯、3β-乙酰氧基-12-氧代-5-甾-14(15)-烯-22-酸-16-醇内酯、3(R)-甲基-γ-丁内酯等。
本发明方法是在极性溶剂中，通过过氧有机酸对甾体皂甙元的氧化，反应后加还原剂还原过量的氧化剂，再经过常规后处理后得到内酯化合物，或者将前述内酯化合物进一步反应合成其它内酯化合物，产物具有如下分子通式：
Figure C0012797400071
式中，M＝H时，
Figure C0012797400072
；M＝α-甲基时，Y具有如下分子式：
Y中，n或m＝0或1，p＝单键或-O-，
R1＝H，或者与R2或R10相连为A环的双键；
R2＝H，或者与R1或R3相连为A环的双键；
R3＝H、OH、＝O、CH3O、CH3COO、CH3OCH2O、C6H5COO、C6H5CH2O、RfSO3，或者与R2相连为A环的双键，其中Rf＝HCF2CF2OCF2CF2、CF3(CF2)7、CF3(CF2)3、CF3或CH3OOCCF2；
R4＝H，或者与R5相连为A环的双键；
R5＝H、X、OH，或者与R4或R6相连为A环或B环的双键，或者与R6相连为-O-；
R6＝H、OH、X、CH3COO，或者与R1相连为-CH2-O-，或者与R5相连为B环的双键，或者与R5相连为-O-，或者与R10相连为-CH2-O-，其中X＝F、Cl、Br或I；
R10＝H、CH3、CH2OH，或者与R6相连为-CH2-O-；
R12＝H、＝O、CH3COO或CH3OCH2O；
R13＝H、CH3、OH、CH3COO；
R14和R15＝H或相连为D环上的双键；
R16或R17＝H或OH；
上述分子式中碳的价数均为4；
该方法具体包括如下步骤：
在极性溶剂中和0-60℃时，有机氧化剂、甾体皂甙元和反应添加剂的摩尔比为1.0-2.5∶1∶0.0005-1，推荐为1.5-2∶1∶0.001-0.2，反应5-40小时。所述反应添加剂是溴、碘或其盐。反应后可用还原剂分解过量的有机氧化剂。有机物经过萃取，洗涤，干燥，浓缩一系列常规后处理后，用醇或醇-醚，醇-酯溶剂对粗品重结晶，得到无色结晶的甾体内酯化合物。萃取过的水相和重结晶后的母液通过用醚类溶剂再次提取，干燥，浓缩，减压蒸馏等后处理，另得3(R)-甲基-γ-丁内酯。
上述甾体内酯化合物可通过用常规的水解、Jone’s试剂氧化、黄鸣龙还原、醚反应、脱卤反应、光化/氧化反应和重排反应(中国专利，申请号：97106575.6)等中的任一步或几步进而得到其它的甾体内酯化合物。其中所述重排反应是在有机溶剂中和-5-30℃时，底物、磺化试剂RfSO2F和碱的摩尔比为1∶1-10∶2-20，反应5-24小时，Rf如前所述，碱包括吡啶、2，6-二甲基吡啶、N(CH3)3、[(CH3)2CH]2NH、Na2CO3、NaH、(CH3)3COK、NaOH、KOH、NH3、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和(C4H9)4NF等。其余反应均按常规操作进行。
反应式如下：
所述有机氧化剂包括：过氧三氟乙酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸，间卤过氧苯甲酸，邻甲酸过氧苯甲酸，单过氧马来酸，单过氧邻苯二甲酸的镁盐，硝基取代的过氧苯甲酸，过氧化二苯甲酰，过氧叔丁醇，过氧磺酸等以及其他脂肪和芳香的有机氧化试剂；
所述甾体皂甙元包括：所述甾体皂甙元包括天然的皂甙元和由天然皂甙元修饰而形成的类似物，如薯蓣皂甙元(Diosgenin)、剑麻皂甙元(Tigogenin)、知母皂甙元(Sarsarsapogenin)、喷闹皂甙元(pennogenin)、洛柯皂甙元(Rocogenin)、蕃麻皂甙元(Hecogenin)、5α-3β-甲磺酰氧基-6α-乙酰氧基-甾体皂甙元、3β，6β-乙酰氧基-5α-羟基-甾体皂甙元、3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-甾体皂甙元、洛柯皂甙元二乙酸酯、知母皂甙元乙酸酯、薯蓣皂甙元乙酸酯、蕃麻皂甙元乙酸酯等；
所述溴、碘或其盐包括：溴、碘、溴或碘的有机盐或者溴或碘的无机盐，如溴化钠，溴化锂，溴化镁，碘化钠，碘化钾，四丁基碘化铵等；
所述极性溶剂包括：二卤甲烷，三卤甲烷，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，甲醇，乙醇，叔丁醇，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺等卤代烃，醚类，醇类，酰胺类等质子或非质子极性溶剂；
所述还原剂包括：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，保险粉等；
所述醇包括：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，正丁醇等；
所述醚包括：乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚等；
所述酯包括：乙酸乙酯，甲酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸叔丁酯等。
本方法所得甾体内酯可视为22-甾醛，22-甾酸，16-甾醇，16-甾烯，15-甾烯等一系列甾体化合物的前体。迄今为止发现的许多有显著的生理活性的甾体分子，不少都具有22位功能团或D环上含有功能团，有的甚至是这两个位置高度功能化。例如具有强烈抗肿瘤活性的吡嗪双甾体(田伟生等，药学学报，1999，34，552)和虎眼万年青皂甙(Mimaki，Y.etat Phytochemistry，1992，31，3969)；具有促进植物生长作用的油菜甾醇(田伟生，有机化学，1984， 4，259)；具有多种重要生物活性的甾体皂甙元及其皂甙，如Pennogenin等(张建波等，有机化学，2000，20，663)。本发明所得到新型的甾体内酯化合物作为合成这些生物活性甾体分子的中间体，可以使合成的途径更为简洁，有效。这一类内酯稍加改造，便能得到16位手性羟基和22位醛的结构。由于22位和16位这两个功能团的存在，使得甾体分子的C14-C22位都得到了活化，从而为生物活性分子的合成打下了基础。不但如此，这一类甾体内酯还可以通过已知的化学转化，进一步得到孕甾或雄甾化合物，从而用于甾体药物的合成。
本方法所得的另一内酯3(R)-甲基-γ-丁内酯则可成为合成手性甲基侧化合物，如手性液晶，昆虫信息素，维生素E等的重要原料。
与现有技术相比，本发明提供了一类新的内酯化合物；本发明方法能够简便而且有效的降解甾体皂甙元，其反应条件温和，可在室温下进行；反应操作简便，无需特殊的设备；步骤简短；反应得率高，可达80-95％；因反应中所产生的乙酸，三氟乙酸等沸点低，可以回收利用而又没有环境污染，实际反应中消耗的是过氧化氢，所以反应成本低，；产物甾体内酯不仅可以用于合成许多活性甾体分子，也可以用于甾体药物的合成；产物3(R)-甲基-γ-丁内酯则可成为合成手性甲基侧链化合物的重要原料。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明。
                         实施例1：
         5α-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯：
新制的过氧三氟乙酸：0.5ml的三氟乙酸酐溶于2ml无水CH2Cl2中，冷至0℃，缓慢的加入0.5ml的96％的H2O2溶液，10mins内滴加完毕，保温在0℃剧烈搅拌30mins后，升温至室温搅拌30mins就得到新制的过氧三氟乙酸溶液。
甾体皂甙元10mmol溶于50mlCH2Cl2中，搅拌下加入260mg(1mmol)I2，冷至0℃，缓慢地滴加新制的三氟过氧乙酸溶液，30mins内加毕，继续保温在0℃搅拌1小时后，升温至室温，TLC跟踪至原料消失；向反应瓶中加入5ml饱和Na2S2O3溶液，剧烈搅拌至溶液色，3×10mlCH2Cl2提取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3洗，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥过夜，浓缩，得22-甾酸-16-醇缩酯化合物的粗品。粗品选用适当的溶剂重结晶，得甾体内酯的纯品。按上述操作，从剑麻皂甙元(Tigogenin)获得5α-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯。收率：82％。[α]＝-46.34°(c，3.7，CHCl3)mp：222-224℃1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.9-5.0(m，1H，16-H)，4.6-4.7(m，1H，3-H)，2.2-2.3(m，1H，20-H)2.5-2.6(dd，J＝6.9Hz，J＝0.7Hz，1H，17-H)，2.1(s，3H，CH3CO-)，1.2(d，J＝11.4Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.8(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)328(M+-60)，288(20.96)，273(76.42)，215(88.16)，165(73.34)，107(100)，93(93.19)，79(80.56)。元素分析：(C24H36O4)理论值：C％74.23，H％9.28
                    实测值：C％74.37，H％9.29。
              5α-3β-羟基-22-甾酸-16-醇内酯5α-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯用常规方法水解得相应的5α-3β-羟基-22-甾酸-16-醇内酯。水解反应在含水乙醇等极性溶剂中和0-60℃时，加入NaOH、KOH或LiOH等碱，摩尔用量是底物的1-20倍，反应0.5-10小时。HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.8-5.0(m，1H，16-H)，3.6-3.7(m，1H，3-H)，2.2-2.3(m，1H，20-H)2.5-2.6(dd，J＝6.9Hz，J＝0.7Hz，1H，17-H)，1.2(d，J＝11.4Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.8(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)328(M-H2O)，288(20.96)，273(76.42)，215(88.16)，165(73.34)，107(100)，93(93.19)，79(80.56)。
                     5α-3-氧代-22-甾酸-16-醇内酯5α-3β-羟基-22-甾酸-16-醇内酯经Jone’s试剂氧化得到相应的5α-3-氧代-22-甾酸-16-醇内酯。反应是在丙酮等溶剂中和室温-60℃时，CrO3/H2SO4或H2CrO4/H2SO4和底物的摩尔比为1-5∶1，反应0.5-10小时。HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.9-5.0(m，1H，16-H)，2.2-2.3(m，1H，20-H)2.5-2.6(dd，J＝6.9Hz，J＝0.7Hz，1H，17-H)，1.2(d，J＝11.4Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.8(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)344(M+)。
                    5α-22-甾酸-16-醇内酯5α-3-氧代-22-甾酸-16-醇内酯经过黄鸣龙还原(J.O.C，1983，48，1404)得到相应的5α-22-甾酸-16-醇内酯。反应是在乙醇等溶剂中，底物与水合肼的摩尔比为1∶1-5，回流反应0.5-10小时。HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.9-5.0(m，1H，16-H)，2.1-2.3(m，1H，20-H)2.4-2.6(dd，J＝6.9Hz，J＝0.7Hz，1H，17-H)，1.24(d，J＝11.4Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.8(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)328(M+)。
                                实施例2：
               5α-3β，12β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯：
甾体皂甙元洛柯皂甙元(Rocogenin)二乙酸酯10mmol溶于50ml乙醚中，搅拌下加入0.5mmolKI，40℃，缓慢地滴加新制的过氧乙酸溶液，搅拌，TLC跟踪至原料消失；向反应瓶中加入5ml饱和Na2SO3溶液，剧烈搅拌至溶液色，3×10mlCHCl3提取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3洗，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥过夜，浓缩，重结晶得到5α-3β，12β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯。收率：87％。[α]＝-15.49°(c，0.24，CHCl3)mp：118-119℃IR(KBr)2937，2854，1774，1735，1456，1374，1247，963cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.0(m，1H，16-H)，4.6-4.7(dd，J＝11.4Hz，J＝4.7Hz，1H，12-H)，4.6(m，1H，3-H)，2.5(m，1H，17-H)，2.2(m，1H，20-H)，2.1(s，3H，CH3CO-)，2.0(s，3H，CH3CO-)，1.2(d，J＝4.0Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.8(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)447(M+1)，386(10.5 5)，326(78.61)，311(62.6 3)，43(100).元素分析：(C26H38O6)理论值，C％69.96，H％8.52
                     实测值，C％69.89，H％7.97。
                        实施例3：
         5β-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯：
Figure C0012797400112
知母皂甙元(Sarsarsapogenin)乙酸酯10mmol溶于50ml四氢呋喃中，搅拌下加入0.1mmolBr2，0-25℃，缓慢地滴加新制的25mmol单过氧邻苯二甲酸镁的溶液，搅拌1小时后，升温至60℃，TLC跟踪至原料消失；向反应瓶中加入15ml饱和焦亚硫酸氢钠溶液，剧烈搅拌至溶液色，3×10ml四氢呋喃提取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3洗，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥过夜，浓缩，得22-甾酸-16-醇缩酯化合物的粗品。粗品选用适当的溶剂重结晶，得5β-3β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯。收率：86％。[α]＝-30.82°(c，0.36，CHCl3)mp：190-192℃IR(KBr)2933，2866，1757，1735，1254，1026，987，972，518cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.1，(m，1H，16-H)，4.9(m，1H，16-H)，2.6(m，1H，1 7-H)，2.2(m，1H，20-H)，2.0(s，3H，CH3CO-)，1.3(d，J＝7.0Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.7(s，3H，19-H)ppmEIMS(m/z，％)388(M)，328(100)，313(89.77)，109(44.15)，107(45.49).元素分析：(C24H36O4·1/4H2O)理论值，C％73.38，H％9.30
                                实测值，C％73.19，H％9.40。
                               实施例4：
         5α-3β-甲磺酰氧基-6α-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯
5α-3β-甲磺酰氧基-6α-乙酰氧基-甾体皂甙元10mmol溶于50ml二甲亚砜中，搅拌下加入6mmol四丁基碘化铵，冷至0℃，缓慢地滴加新制的1.5mol邻甲酸过氧苯甲酸的溶液，30mins内加毕，继续保温在0℃搅拌1小时后，升温至室应，TLC跟踪至原料消失；向反应瓶中加入5ml饱和亚硫酸氢钠溶液，剧烈搅拌至溶液色，3×10mlCH2Cl2提取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3洗，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥过夜，浓缩，得22-甾酸-16-醇缩酯化合物的粗品。粗品重结晶，得5α-3β-甲磺酰氧基-6α-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯。收率：92％。[α]＝-14.26°(c，0.5，CHCl3)mp：157-158℃IR(KBr)2939，2821，1767，1726，1476，1355，1177，935，869cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.9-5.0(m，1H，16-H)，4.6-4.7，(m，2H，3-H，6-H)，3.0(s，3H，CH3SO2-)，2.6(m，1H，17-H)，2.2(m，1H，20-H)，2.1(s，3H，CH3CO-)，1.3(d，J＝7.0Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.7(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)407，326(100)，311(37.51)，147(32.71)，107(41.89)，91(32.35)元素分析：(C25H38O7S)理论值，C％62.24，H％7.88
                      实测值，C％62.39，H％8.39。
                             实施例5：
         3β-乙酰氧基-5α，6α-氧代-22-甾酸-16-醇内酯
Figure C0012797400122
薯蓣皂甙元(Diosgenin)乙酸酯10mmol溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入6mmol溴化镁，冷至0℃，缓慢地滴加新制的1.5mol邻甲酸过氧苯甲酸的溶液，30mins内加毕，继续保温在0℃搅拌1小时后，升温至室应，TLC跟踪至原料消失；向反应瓶中加入5ml饱和保险粉溶液，剧烈搅拌至溶液色，3×10mlCH2Cl2提取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3洗，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥过夜，浓缩，得22-甾酸-16-醇缩酯化合物的粗品。粗品重结晶，得5(6)-环氧化的内酯-3β-乙酰氧基-5α，6α-氧代-22-甾酸-16-醇内酯。收率：65％。[α]＝10.48°(c，2.96，CHCl3)mp：106-108℃IR(KBr)2946，2877，1784，1735，1456，1383，967，880，736cm-1。HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.1(m，1H，3-H)，4.9-5.0(m，1H，16-H)，4.8(m，1H，6-H)，2.6(m，1H，20-H)，2.1(s，3H，CH3CO-)，1.1，(s，3H，18-H)，0.7(s，3H，19-H)ppm。EIMS(m/z，％)401(M-1)，342(26.93)，，309(32.35)，105(32.71)，43(100)。
                             实施例6：
           3β，6β-乙酰氧基-5α-羟基-22-甾酸-16-醇缩酯
Figure C0012797400131
用过氧叔丁醇作过氧化剂，异丙醚作极性溶剂，其他同实施例1操作从3β，6β-乙酰氧基-5α-羟基-甾体皂甙元得到相应的3β，6β-乙酰氧基-5α-羟基-22-甾酸-16-醇缩酯。收率：83％。[α]＝-92.39°(c，0.35，CHCl3)mp：183-184℃IR(KBr)3487，2943，2876，2852，1773，1734，1456，1376，1183cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.1(m，1H，3-H)，4.9(m，1H，16-H)，4.7(m，1H，6-H)，2.6(m，1H，20-H)，2.1(s，3H，CH3CO-)，2.0(s，3H，CH3CO-)，1.1(s，3H，18-H)，0.7(s，3H，19-H)ppmEIMS(m/z，％)420(7.19)，359(6.29)，342(100)，327(39.56)，43(52.79)元素分析：(C26H38O7·1/8H2O)理论值，C％67.20，H％8.24
                                实测值，C％67.02，H％8.45。
                           实施例7：
          3β-乙酰氧基-12-酮-22-甾酸-16-醇内酯
用过氧磺酸作过氧化剂，其它操作同实施例1，直接降解蕃麻皂甙元(Hecogenin)乙酸酯，反应在室温进行6小时得到3β-乙酰氧基-12-酮-22-甾酸-16-醇内酯作为主要反应产物。收率：71％。[α]＝25.12°(c，0.43，CHCl3)mp：162-163℃IR(KBr)2945.7，2848.8，1773.5，1730.2，1704.2，1240.7，855.8，902.6cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.9(m，1H，16-H)，4.6(m，1H，3-H)，1.4(d，J＝7.6Hz，3H，21-H)，1.1(s，3H，18-H)，0.9(s，3H，19-H)ppmEIMS(m/z，％)402(M，4.56)，342(100)，327(19.47)，288(48.49)，43(32.98)元素分析：(C24H34O6·1/4H2O)理论值，C％70.85，H％8.49
                       实测值，C％70.54，H％8.64。
                                 实施例8：
         3β-乙酰氧基-12-酮-C-高-13-氧杂-22-甾酸-16-醇内酯
Figure C0012797400141
用过氧化二苯甲酰作为过氧化剂，其它操作同实施例1，直接降解蕃麻皂甙元(Hecogenin)乙酸酯，反应在60℃进行48小时得到作为主要反应产物3β-乙酰氧基-12-酮同-C-高-13-氧杂-22-甾酸-16-醇内酯。收率：92％[α]＝-66.99°(c，0.3，CHCl3)mp：178-180℃IR(KBr)2947.9，2850.7，1773.8，1730.0，1238.6，1023.9，1008.9，907.0cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.90(m，1H，16-H)，4.60(m，1H，3-H)，2.0(s，3H，CH3CO-)，1.4(s，3H，18-H)，1.3(d，J＝7.6Hz，3H，21-H)，0.7(s，3H，19-H)ppmEIMS(m/z，％)419(M+1)，401(6.58)，341(18.56)，264(51.43)，204(100)，43(75).元素分析：(C24H34O6)理论值，C％68.90，H％8.13
                    实测值，C％69.06，H％7.83。
                          实施例9：
        3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-22-甾酸-16-醇内酯
Figure C0012797400142
同实施例1操作从3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-甾体皂甙元得到相应的3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-22-甾酸-16-醇内酯。收率：85％.m.p.262-264℃IR(KBr)：ν3416，3333(OH)，1778，1741cm-1(C＝O)cm-1 1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：5.03(1H，m，16-H)，4.09(1H，d，J＝3.9Hz，6α-H)，4.07(1H，m，3-H)，3.98(1H，d，J＝8.4Hz，19-Ha)，3.75(1H，d，J＝8.4Hz，19-Hb)，2.62(1H，m，20-H)，1.33(3H，d，J＝7.6Hz，21-CH3)，0.81(3H，s，18-CH3)ppmEIMS：m/e439(M+1)，341(M-Br-OH)，41(100％)。
                           实施例10：
          3-氧代-19-羟甲基-高-甾-4烯-22-酸-16-醇内酯
在0℃，用Jone’s试剂氧化3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-22-甾酸-16-醇内酯得到相应的3-氧代-19-羟甲基-高-甾-4烯-22-酸-16-醇内酯。收率：73％。m.p.208-209℃[α]D 20＝+54(c0.17，CHCl3)IR(KBr)：ν3446(OH)，1770(内酯C＝O)，1662(α，β-不饱和酮C＝O)，1617cm-1(C＝C)cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ：5.91(1H，s，4-H)，4.97(1H，m，16-H)，4.05(1H，d，J＝10.7Hz，19-Ha)，3.90(1H，d，J＝10.7Hz，19-Hb)，2.57(1H，m，20-H)，1.30(3H，d，J＝7.6Hz，21-CH3)，0.78(3H，s，18-CH3).EIMS：m/e358(M)，328(100％，M-CH2O)元素分析：理论值(％)：C73.71H8.44
      实测值(％)：C73.15H8.37.
                              实施例11：
         3-氧代-10(19)-甲撑基-甾-1-烯-22-酸-16-醇内酯
Figure C0012797400152
3-氧代-19-羟甲基-高-甾-4烯-22-酸-16-醇内酯经过我们已经报道的重排反应(中国专利，申请号：97106575.6)得到相应的3-氧代-10(19)-甲撑基-甾-1-烯-22-酸-16-醇内酯。反应如下：将0.5mmol底物溶于10-15ml溶剂(无水甲苯或无水四氢呋喃)。冰水浴下滴加1.5eq.的DBU及1-1.5eq.HCF2CF2OCF2CF2SO2F。加毕，反应0.5-2小时。将反应液经过柱，淋洗，合并洗涤滤液，加入5eq.的三乙胺，回流反应，TLC跟踪，反应结束后加入4.0eq.的DBU及4.0eq.HCF2CF2OCF2CF2SO2F，室温至60℃反应，TLC跟踪。反应后过柱、溶剂淋洗，合并洗涤液并蒸去溶剂，柱层析分离得中间体。收率：88％。m.p.162-164℃[α]D 20＝+65(c0.17，CHCl3)IR(KBr)：ν1758(内酯C＝O)，1671(α，β-不饱和酮C＝O)，1608cm-1(C＝C)cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ：7.27(1H，d，J＝10.3Hz，1-H)，5.74(1H，d，J＝10.2Hz，2-H)，4.94(1H，m，16-H)，2.84(1H，d，J＝18.5Hz，4-Ha)，2.46(1H，d，J＝18.5Hz，4-Hb)，1.30(3H，d，J＝7.6Hz，21-CH3)1.15(1H，d，J＝4.4Hz，19-Ha)，0.77(3H，s，18-CH3)，0.32(1H，d，J＝4.3Hz，19-Hb)EIMS：m/e340(M)，91(100％)元素分析：理论值(％)：C77.61，H8.29
      实测值(％)：C77.32，H8.43.
                               实施例12：3-(5H-3-氧代八氟戊烷基磺酰氧基)-10(19)-甲撑基-5(10)-断-甾-1(10)，2，4-三烯-22-酸-16-醇内酯：
3-氧代-19-羟甲基-高-甾-4烯-22-酸-16-醇内酯经过我们已经报道的重排反应(中国专利，申请号：97106576.4)得到相应的3-(5H-3-氧代八氟戊烷基磺酰氧基)-10(19)-甲撑基-5(10)-断-甾-1(10)，2，4-三烯-22-酸-16-醇内酯。反应如下：将0.5mmol底物溶于10-15ml有机溶剂(无水甲苯或无水四氢呋喃)。冰水浴下滴加1.5eq.的DBU及2-5eq.HCF2CF2OCF2CF2SO2F。加毕，反应0.5-2小时。将反应液经过柱，淋洗，合并洗涤滤液，加入5eq.的三乙胺，回流反应，TLC跟踪，反应结束后加入4.0eq.的DBU及4.0eq.HCF2CF2OCF2CF2SO2F，室温至60℃反应，TLC跟踪。反应后过柱、溶剂淋洗，合并洗涤液并蒸去溶剂，柱层析分离得中间体。收率：88％。m.p.127-128℃[α]D 20＝+50(c0.19，CHCl3)IR(KBr)：ν1761(内酯C＝O)，1594cm-1(环庚三烯C＝C)cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ：6.69(1H，d，J＝6.0Hz，1-H)，6.06(1H，d，J＝6.4Hz，2-H)，6.02(1H，s，4-H)，5.86(1H，tt，J＝52.5Hz and 3.1Hz，HCF2CF2)，4.94(1H，m，16-H)，3.41(1H，d，J＝10.3Hz，19-Ha)，2.62(1H，m，20-H)，1.33(3H，d，J＝7.6Hz，21-CH3)，0.93(3H，s，18-CH3)，0.86(1H，d，J＝10.4Hz，19-Hb)EIMS：m/e622(M+2)，145(100％)。元素分析：理论值(％)：C50.32，H4.55
      实测值(％)：C50.44，H4.51。
                            实施例13：
       3β，12β-双甲氧基甲基-羟基-16α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯
在氮气保护下，将由3β，12β-乙酰氧基-16α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯经常规水解后得到的3β，12β-羟基-16α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯取4.24g，15gP2O5，加入到50ml无水CHCl3中，搅拌溶解，加入21ml(CH3O)2CH2，室温-60℃搅拌，TLC跟踪至反应结束。将CHCl3溶液到入到冰的NaHCO3饱和溶液中，分去水层，有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得化合物4.713g。IR(KBr)：ν3377(羟基)，1747(内酯C＝O)cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ：4.70(1H，d，J＝7.68Hz，-OCH2O-)，4.68(2H，s，-OCH2O-)，4.59(1H，d，J＝7.68Hz，-OCH2O-)，3.46(1H，m，3-H)，3.37(6H，s，2x-OCH3)，1.41(1H，d，J＝7.68Hz，21-CH3)，0.8 3(3H，s，18-CH3)，0.76(3H，s，19-CH3)ppmEIMS：m/e 448(M+-H2O)，404(M+-2CH3O)，45(CH3OCH+)。
                           实施例14：
         3β，12β-双甲氧基甲基-22-甾酸-16-醇内酯
5α-3β，12β-乙酰氧基-22-甾酸-16-醇内酯经过常规水解反应除去乙酸酯后，重新与氯甲基甲基醚反应得到3β，12β-双甲氧基甲基-22-甾酸-16-醇内酯。醚反应是在乙醚、乙二醇二甲醚等醚或四氢呋喃的溶剂中，底物、氯甲基甲基醚与氢化钠的摩尔比为1∶2-5∶0.001-1，室温反应2-20小时或60℃反应0.5小时IR(KBr)：ν1758(内酯C＝O)cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ：4.94(1H，m，16-H)，4.71(1H，d，J＝6.63Hz，-OCH2O-)，4.68(2H，s，-OCH2O-)，4.58(1H，d，J＝6.63Hz，-OCH2O-)，3.49(1H，m，3-H)，3.37(6H，s，2x-OCH3)，3.29(1H，dd，J＝11.1，4.6Hz，12-H)，1.32(1H，d，J＝7.64Hz，21-CH3)，0.87(3H，s，18-CH3)，0.84(3H，s，19-CH3)ppm。EIMS：m/e 451(M++1)，45(CH3OCH+)
                             实施例15：
        3β-苄氧基-5α，6β-二溴-17α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯
用间卤过氧苯甲酸作过氧化剂，同实施例1操作从保护的喷闹皂甙元(Pennogenin)降解得到3β，12β-双甲氧基甲基-17α-羟基-22-甾酸-16-醇内酯。IR(KBr)：ν3415(羟基)，1758(内酯C＝O)3011(HC＝CH)cm-1 1H-NMR(CDCl3)：δ7.3(m，5H，Ar-H)，4.9(m，1H，16-H)，4，8(m，1H，6-H)，4.4(s，2H，Ar-CH2-)，4.58(1H，dd，J＝7.8，4.65Hz，16-H)，3.53(1H，m，3-H)，1.28(1H，d，J＝7.9Hz，21-CH3)，0.93(3H，s，18-CH3)，0.87(3H，s，19-CH3)ppmEIMS(m/z，％)622(M+)，604，588，542，524，478，336，289，91(100)，43(25.17)
                 实施例16：
     3β-苄氧基-5α，6β-二溴-22-甾酸-16-醇内酯
同实施例1操作，从二溴代薯蓣皂甙元(Diosgenin)乙酸酯降解得到相应的3β-苄氧基-5α，6β-二溴-22-甾酸-16-醇内酯。IR(KBr)：ν3415(羟基)，3011(HC＝CH)，1758(内酯C＝O)cm-1 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.3(m，5H，Ar-H)，4.9(m，1H，16-H)，4，8(m，1H，6-H)，4.4(s，2H，Ar-CH2-)，2.6(m，1H，17-H)，1.3(d，J＝8.8Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.7(s，3H，19-H)ppmEIMS(m/z，％)606(M+)，588，524，478，336，289，91，43。
                                实施例17：
               3β-苄氧基-5-烯-22-甾酸-16-醇内酯
3β-苄氧基-5α，6β-二溴-22-甾酸-16-醇内酯与锌粉发生脱溴反应得到相应的3β-苄氧基-5-烯-22-甾酸-16-醇内酯。典型操作是在50-400ml乙醇等有机溶剂中加入12g3β-苄氧基-5α，6β-二溴-22-甾酸-16-醇内酯，1.8gNH4Cl，0.8-4.3g锌粉，加热回流反应0.5-40小时，后处理得3β-苄氧基-5-烯-22-甾酸-16-醇内酯。[α]D 20＝-23.4°(c＝0.68，CHCl3)(KBr)：ν3415(羟基)，3011(HC＝CH)，1758(内酯C＝O)cm-1IR3001，2997，1735，1608，1405，1276，828，765cm-1 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.3(m，5H，Ar-H)，5.2(m，1H，6-H)，4.9(m，1H，16-H)，4.4(s，2H，Ar-CH2-)，2.6(m，1H，17-H)，1.2(d，J＝8.8Hz，3H，21-H)，1.0(s，3H，18-H)，0.7(s，3H，19-H)ppmEIMS(m/z，％)448(M+)，356(46.13)，324(7.88)，288(12.54)，91(100)，45(8.48)；元素分析：(C29H38O3)计算值：C％，80.19，H％8.75；
                    实测值：C％，79.95，H％8.90
                        实施例18：
    3β-乙酰氧基-12-氧代-5-甾-14(15)-烯-22-酸-16-醇内酯
Figure C0012797400183
3β-乙酰氧基-12-酮-22-甾酸-16-醇内酯参照文献方法经过光化反应和氧化反应转化成为3β-乙酰氧基-12-氧代-5-甾-14(15)-烯-22-酸-16-醇内酯。具体步骤是先经高压汞灯照射得到0.5-10小时得到12-羟基的甾体内酯，再经Jones试剂氧化得到产物。收率：71％。IR(KBr)2945，2848.，1773，1730，1704，1240，855，902cm-1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.48(brs，1H，15-H)5.0(m，1H，16-H)，4.，4.6(m，1H，3-H)，2.5(m，1H，17-H)，2.2(m，1H，20-H)，2.1(s，3H，CH3CO-)，1.2(d，J＝4.0Hz，3H，21-H)，0.9(s，3H，18-H)，0.8(s，3H，19-H)ppm.EIMS(m/z，％)358(M+)，302(100)，327，288，43.
                           实施例19
                     3(R)-甲基-γ-丁内酯
10克剑麻皂甙元乙酸酯(TicogeninAcetate)(22mmol)用实施例的方法降解完全后，直接向反应瓶中加入10克亚硫酸氢钠，剧烈搅拌，放置过夜。有机相浓缩。快速柱层析，得到甾体产品6.5克。柱层析液在低于40℃的水温下再次浓缩，得到约2克高沸点的液体产品，向该液体中加入约10mlHMPA作为溶剂，减压蒸馏，得到920mg，收率：42％。IR(KBr)2971，1780，1460，1422，1242，1174，1018，838，601，499cmHNMR(300MHz，CDCl3)δ：4.40(dd，J＝8.7Hz，J＝6.6Hz，1H，4-H)，3.80(dd，J＝8.8Hz，J＝6.4Hz，1H，4-H)，2.60(dd，J＝20Hz，J＝10.4Hz，1H，2-H)，2.2(dd，J＝21HzJ＝10.2Hz，1H，2-H)，2.60(t，1H，3-H)，1.2(d，J＝11.2Hz，-CH3)ppm。EIMS(m/z，％)101(M+1，100)，83(9.96)，71(1.52)，56(30.80)，50(1.03)，41(63.65)。

Claims (10)

1.一种内酯化合物，具有如下分子通式： ，式中
M＝α-甲基，Y具有如下分子式：
Figure C0012797400022
Y中，n或m＝0或1，p＝单键或-O-，
R1＝H，或者与R2或R10相连为A环的双键；
R2＝H，或者与R1或R3相连为A环的双键；
R3＝H、OH、＝O、CH3O、CH3COO、CH3OCH2O、C6H5COO、C6H5CH2O、RfSO3，或者与R2相连为A环的双键，其中Rf＝HCF2CF2OCF2CF2、CF3(CF2)7、CF3(CF2)3、CF3或CH3OOCCF2；
R4＝H，或者与R5相连为A环的双键；
R5＝H、X、OH，或者与R4或R6相连为A环或B环的双键，或者与R6相连为-O-；
R6＝H、OH、X、CH3COO，或者与R1相连为-CH2-O-，或者与R5相连为B环的双键，或者与R5相连为-O-，或者与R10相连为-CH2-O-，其中X＝F、Cl、Br或I；
R10＝H、CH3、CH2OH，或者与R6相连为-CH2-O-；
R12＝H、＝O、CH3COO或CH3OCH2O；
R13＝H、CH3、OH、CH3COO；
R14和R15＝H或相连为D环上的双键；
R16或R17＝H或OH；
上述分子式中碳的价数均为4，并且当R1、R2、R4、R5、R6、R12、R14、R15、R16和R17都＝H，且R10和R13＝CH3时，R3≠CH3COO；并且当R1、R2、R4、R12、R14、R15、R16和R17都＝H，且R5和R6相连为-O-，R10和R13＝CH3时，R3≠CH3COO；并且当R1、R2、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17都＝H，且R12＝＝O，R10和R13＝CH3时，R3≠CH3COO。
2.如权利要求1所述的内酯化合物，其特征是上述分子式Y中的
Figure C0012797400023
Figure C0012797400024
或
Figure C0012797400031
，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10的定义和限制如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的内酯化合物，其特征是上述分子式Y中的
Figure C0012797400032
Figure C0012797400033
或
Figure C0012797400034
，式中R12、R13、R14、R15、R16和R17的定义和限制如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的内酯化合物的合成方法，该内酯化合物具有如下分子通式：
Figure C0012797400035
，式中，  M＝H时，
Figure C0012797400036
；M＝α-甲基时，Y具有如下分子式：
Y中，n或m＝0或1；p＝单键或-O-；
R1＝H，或者与R2或R10相连为A环的双键；
R2＝H，或者与R1或R3相连为A环的双键；
R3＝H、OH、＝O、CH3O、CH3COO、CH3OCH2O、C6H5COO、C6H5CH2O、RfSO3，或者与R2相连为A环的双键，其中Rf＝HCF2CF2OCF2CF2、CF3(CF2)7、CF3(CF2)3、CF3或CH3OOCCF2；
R4＝H，或者与R5相连为A环的双键；
R5＝H、X、OH，或者与R4或R6相连为A环或B环的双键，或者与R6相连为-O-；
R6＝H、OH、X、CH3COO，或者与R1相连为-CH2-O-，或者与R5相连为B环的双键，或者与R5相连为-O-，或者与R10相连为-CH2-O-，其中X＝F、Cl、Br或I；
R10＝H、CH3、CH2OH，或者与R6相连为-CH2-O-；
R12＝H、＝O、CH3COO或CH3OCH2O；
R13＝H、CH3、OH、CH3COO；
R14和R15＝H或相连为D环上的双键；
R16或R17＝H或OH；
上述分子式中碳的价数均为4；
其特征是包括如下步骤1)或步骤1)和2)：
1)在极性溶剂中和0-60℃时，有机氧化剂、甾体皂甙元和反应添加剂的摩尔比为1.0-2.5∶1∶0.0005-1，反应5-40小时，得到甾体内酯化合物和3(R)-甲基-γ-丁内酯，所述的反应添加剂是溴、碘、溴或碘的有机盐或者溴或碘的有机盐。
2)将1)所得甾体内酯化合物用常规的水解、Jone’s试剂氧化、黄鸣龙还原、醚反应、脱卤反应、光化/氧化反应或重排反应中的任一步或几步反应。
5.如权利要求4所述的内酯化合物的合成方法，其特征是所述甾体皂甙元是包括薯蓣皂甙元(Diosgenin)、剑麻皂甙元(Tigogenin)、知母皂甙元(Sarsarsapogenin)、喷闹皂甙元(pennogenin)、洛柯皂甙元(Rocogenin)、蕃麻皂甙元(Hecogenin)、5α-3β-甲磺酰氧基-6α-乙酰氧基-甾体皂甙元、3β，6β-乙酰氧基-5α-羟基-甾体皂甙元、3β-羟基-5-溴-6(19)-环氧-甾体皂甙元及它们的乙酸酯在内的天然皂甙元和天然皂甙元的修饰物。
6.如权利要求4所述的内酯化合物的合成方法，其特征是所述有机氧化剂是包括过氧三氟乙酸，过氧乙酸，过氧苯甲酸，间卤过氧苯甲酸，邻甲酸过氧苯甲酸，单过氧马来酸，单过氧邻苯二甲酸的镁盐，硝基取代的过氧苯甲酸，过氧化二苯甲酰，过氧叔丁醇，过氧磺酸在内的脂肪和芳香的有机氧化试剂。
7.如权利要求4所述的内酯化合物的合成方法，其特征是所述极性溶剂是包括二卤甲烷、三卤甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低碳链醚、低碳链醇在内的质子或非质子极性溶剂。
8.如权利要求4所述的内酯化合物的合成方法，其特征是所述重排反应是在有机溶剂中和-5-30℃时，底物、磺化试剂RfSO2F和碱的摩尔比为1∶1-10∶2-20，反应5-24小时，其中Rf如权利要求1或4所述，碱包括吡啶、2，6-二甲基吡啶、N(CH3)3、[(CH3)2CH]2NH、Na2CO3、NaH、(CH3)3COK、NaOH、KOH、NH3、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯和(C4H9)4NF。
9.如权利要求1所述的内酯化合物的用途，其特征是用作合成包括22-甾醛，22-甾酸，16-甾醇，16-甾烯，15-甾烯在内的甾体化合物和含手性甲基侧链的化合物的前体。
10.如权利要求1或8所述的内酯化合物的用途，其特征是用作合成具有活性的天然甾体分子和甾体药物。
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