CN1827578A - 可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 - Google Patents
可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1827578A CN1827578A CN 200610025465 CN200610025465A CN1827578A CN 1827578 A CN1827578 A CN 1827578A CN 200610025465 CN200610025465 CN 200610025465 CN 200610025465 A CN200610025465 A CN 200610025465A CN 1827578 A CN1827578 A CN 1827578A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- naphthoquinones
- dimethoxy
- formic acid
- during
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
一种医药技术领域的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征在于：为6－取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物II和2－取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物III，式II和III中，R代表能通过水解或氧化代谢途径转化成5，8－二甲氧基－1，4萘醌－6－甲酸或2－甲酸的取代基；取代基是醛基，氰基，烷基肟，酰胺，羧酸酯R＝－COOR1及羟甲基酯R＝－CH20COR1；R1是氢或1－9个碳原子的饱和、不饱和脂肪及芳香族的烷基。本发明软类似物可以用于抗肿瘤，所设计合成5，8－二甲氧基－1，4－萘醌－6－甲酸或2－甲酸的软类似物在体内可以转化成相应的无细胞毒作用的酸，从而降低毒性。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的萘醌类化合物，具体是一种可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，即5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸的软类似物，该软类似物可以用于抗肿瘤。
背景技术
萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，具有多种生物学活性。许多化合物显示出独特的抗肿瘤作用，如紫草素、胡桃醌、兰雪醌、维生素K3、沙尔威辛(salvicine)等。其中，紫草素(式I)阿卡宁(紫草素的α-羟基对映异构体)、乙酰紫草素、异戊酰紫草素等都表现了强的体外抗KB细胞活性。这些化合物均属于萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)衍生物。虽然这些化合物具有很强的抗肿瘤活性，但由于它们的毒性，至今还没有一个该类药物用于临床治疗。其毒性可能来源于(1)α-羟基萘醌的生物还原烷基化作用而导致的广泛细胞毒作用。(2)萘茜结构与金属离子的络合作用，导致生物体的离子失衡引起的毒副作用。
经对现有技术的文献检索发现，韩国研究者报道了一系列5，8-二甲氧基-1，4-萘醌的烷基链取代的衍生物具有DNA拓扑异构酶抑制和对L1210等肿瘤细胞株的抑制活性(G Y Song，X G Zheng，et al：Naphthazarin Derivatives(II)：Formation ofGlutathione Conjugate，Inhibition of DNA Topoisomerase-1 and Cytotoxicity，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1999，9，2407-2412.)(“萘醌衍生物(II)：形成谷胱苷肽偶联物，DNA拓扑异构酶抑制和细胞毒作用”，《生物有机与药物化学通讯》)，此类化合物的设计解决了萘茜母环与金属离子络合可能产生毒副作用问题，但没有解决烷基取代的萘醌的生物还原烷基化作用而导致的广泛细胞毒作用。软类似物的设计是解决药物毒性作用的有效途径。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，即一类5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸的软类似物。5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸是一个细胞毒作用很弱的化合物，本发明设计和合成的化合物是其结构类似物，这些类似物具有细胞毒作用，但可以经过水解或氧化等代谢途径转化成5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸，使其得到了活性更强和毒性更低的抗肿瘤化合物，合成了一些5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸的软类似物，测定了其抗肿瘤活性。
本发明是通过如下技术方案实施的，本发明所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，即5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸的软类似物和5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲酸的软类似物为6-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(II)和2-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(III)，结构式为：
式II和III中，R代表能通过水解或氧化等代谢途径转化成5，8-二甲氧基-1，4萘醌-6-甲酸或2-甲酸的取代基，取代基可以是醛基，氰基，烷基肟，酰胺，羧酸酯(R＝-COOR1)及羟甲基酯(R＝-CH2OCOR1)。R1是氢或1-9个碳原子的饱和、不饱和脂肪及芳香族的烷基。
具体是：
醛基：R为CHO，如5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醛，II-1。
氰基：R为CN，如5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲睛，II-2。
烷基肟：R为CH＝NHR1，如R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰基肟，II-3。
酰胺：R为CONHR1，如R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰胺，II-4。
羧酸酯：R为COOR1，
如R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸，II-5；
R1为乙基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸乙酯，II-6；
R1为异戊烯基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰异戊烯酯，II-7；
R1为肉桂烯基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰肉桂醇酯，II-8；
羟甲基酯：R为CH2OR1，
如R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇，II-9；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇，III-1；
R1为乙酰基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇乙酸酯，II-10；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇乙酸酯，III-2；
R1为异戊烯酰基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇异戊酸酯，II-11；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇异戊酸酯，III-3；
R1为肉桂酰基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇肉桂酸酯，II-12；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇肉桂酸酯，III-4。
本发明上述萘醌甲酸的软类似物是以1，4，5，8-四甲氧基萘(IV)为原料，经一系列化学反应制备1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸的软类似物(V)，在经硝酸铈胺(CAN)氧化脱甲基得目标化合物(II)和(III)。
实验测定了不同浓度下化合物对人肝癌细胞BEL-7402、人结肠癌细胞HT-29和人肺癌细胞SPC-A1的生长抑制作用，结果列于表1、表2和表3中。
结果表明大部分5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸的软类似物通式II和III所代表的化合物在实验的浓度范围内(1-100μg/ml)时具有一定的肿瘤细胞抑制作用，強于阳性对照药药5-氟尿嘧和长春新碱，可用于肿瘤的治疗。而其前体化合物5，8-二甲氧基-1，4-萘醌6-甲酸(化合物II-5)几乎没有活性，可见，所设计合成5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸或2-甲酸的软类似物在体内可以转化成相应的无细胞毒作用的酸，从而降低毒性。
附图说明
图1.由1，4，5，8-四甲氧基萘衍生物制备2或6位取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物
具体实施方式
如图1所示，本发明化合物以1，4，5，8-四甲氧基萘(IV)为原料，经一系列化学反应制备1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸的软类似物(V)，在经硝酸铈胺(CAN)氧化脱甲基得目标化合物(II)和(III)。
以下表1、表2和表3测定了不同浓度下本发明化合物对人肝癌细胞BEL-7402、人结肠癌细胞HT-29和人肺癌细胞SPC-A1的生长抑制作用：
表1本发明部分化合物对人肝癌细胞BEL-7402的生长抑制作用：
| 化合物 | 细胞生长抑制作用(％) | ||||
| 浓度(μg/ml) | 100 | 30 | 10 | 3 | 1 |
| II-1II-2II-3II-4II-5II-6II-7II-8II-9II-10II-11II-12III-1III-2III-3 | 91.8193.8592.4093.2413.8793.5889.9489.8193.3692.1991.2385.5093.8388.7691.46 | 91.8193.8593.3993.9614.6965.8091.7890.5393.6693.3392.6993.3294.1590.8992.65 | 92.3194.3793.6092.313.3243.5892.9976.8337.5092.9492.1577.5893.5891.3279.35 | 14.4189.9637.0955.744.4614.7789.7323.87-4.1440.5514.685.9317.2270.0521.88 | 9.1024.2617.1517.044.345.3225.5815.968.3416.4510.6810.812.1725.3530.41 |
| III-45-氟尿嘧啶长春新碱 | 89.9594.366.19 | 92.2584.67-2.37 | 79.4446.32-0.78 | 37.8542.32-10.19 | 25.5530.17-18.42 |
表2本发明部分化合物对人结肠癌细胞HT-29的生长抑制作用：
| 化合物 | 细胞生长抑制作用(％) | ||||
| 浓度(μg/ml) | 100 | 30 | 10 | 3 | 1 |
| II-1II-2II-3II-4II-5II-6II-7II-8II-9II-10II-11II-12III-1III-2III-3III-45-氟尿嘧啶长春新碱 | 84.5286.7783.1784.373.9780.8475.8874.3987.4485.8680.8585.5884.5278.3682.2185.3854.4979.03 | 86.0886.7786.0085.0310.5281.6880.7479.4088.4188.2785.0085.5886.0882.8587.0485.3855.2077.36 | 86.4888.2186.2985.236.9177.7583.0679.7188.3288.4985.8088.9586.4884.3788.3487.4650.9277.10 | 85.9888.8185.6078.7416.0446.5384.0972.3479.0686.7384.1585.8185.9885.8888.7186.7350.2274.25 | 65.0985.8973.3817.438.526.4277.9158.844.9160.8864.3261.5865.0977.6074.7967.1441.2065.98 |
表3本发明部分化合物对人肺癌细胞SPC-A1的生长抑制作用：
| 化合物 | 细胞生长抑制作用(％) | ||||
| 浓度(μg/ml) | 100 | 30 | 10 | 3 | 1 |
| II-1II-2II-3II-4II-5II-6II-7II-8II-9II-10II-11II-12III-1III-2III-3III-45-氟尿嘧啶长春新碱 | 89.8590.1291.3688.9911.8390.1289.4889.6989.8591.8489.9791.8589.7789.9490.5691.2357.4252.81 | 90.2190.1291.6990.3411.0390.1290.7791.1690.0892.0091.7891.8589.9991.2391.0392.9043.7140.64 | 90.6790.7591.9874.6710.8990.7591.4974.2366.8492.1691.9992.4489.5691.8584.2271.4625.7339.28 | 67.6874.3373.1566.859.65743379.5058.3564.4079.6680.4163.9361.4663.3671.5867.4725.2927.28 | 64.5670.2168.2537.598.2470.2068.9750.829.8872.4057.9252.9311.0661.5973.4559.768.067.12 |
以下结合本发明的技术内容提供以下实施例：
实施例1
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛(1)的合成
将三氯氧磷11.0ml(0.12摩尔)溶于DMF10ml中，于冰浴下滴入1，4，5，8-四甲氧基萘6.0g(24.2mmol)的氯仿溶液60ml，回流反应5小时。用冰水80ml水解，氯仿(30毫升×3)萃取，回收氯仿至干，所得残留物用环己烷重结晶得黄色针状结晶6.2g，收率92.7％，熔点为124-125。1H-NMR(CDCl3)δ：10.545，(1H，s，CHO)，7.182(1H，s，ArH)，7.008，6.919(2H，AB，J＝8.8Hz，ArH)，3.974，3.963，3.900，3.886(each3H，s，4OCH3)。
实施例2
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酰肟(2)的合成
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛2.76g(10mmol)用35ml甲醇溶解，加入盐酸羟胺2.1g，在反应液中加入乙酸钠3.0g(36mmol)的水溶液20ml，加热回流1.5小时。蒸除甲醇，用氯仿提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出氯仿，得淡黄色固体2.72g。收率93.4％，熔点142-143℃(文献值为142-143℃)。1HNMR(CDCl3)δ：8.646(1H，s，CH＝NO)，7.232(1H，s，ArH)，6.896(2H，s，2ArH)，3.958，3.949，3.896，3.779(each 3H，s，4OCH3)。
实施例3
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲腈(3)的合成
将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酰肟2.90g(10mmol)置于100ml圆底烧瓶中，加入乙酸酐50ml，加热回流4.5小时。放冷，向反应液中加水50ml，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出氯仿，得粗品。硅胶柱层析，用乙酸乙酯∶石油醚1∶3洗脱，洗脱液浓缩，得到黄色针状结晶2.59g，收率95％，熔点128-129℃(文献值为128-129℃)。IR(KBr)：2225cm-1(CN)，1605，1390，1370，1270，1080，1050。1HNMR(CDCl3)δ：6.97(2H，s，2ArH)，6.82(1H，s，ArH)，3.95(6H，s，2OCH3)，3.89，3.94(each 3H，s，2OCH3)。
实施例4
1，4，5，8-四甲氧基萘2-甲酰胺(4)的合成
将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲腈2.74g(10mmol)，氢氧化钾1.2g(2.mmol)溶于特丁醇25ml中，加热回流2小时。放冷，向反应液中加水25ml，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出氯仿，得粗品。硅胶柱层析，用乙酸乙酯∶石油醚1∶3洗脱，得淡红色固体2.42g，收率83％，熔点126-127℃(文献值为126-127℃)，IR(KBr)：3437cm-1(NH2)，1668cm-1(C＝O)，1064cm-1(OCH3)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.205(2H，br，NH2)，7.537(1H，s，ArH)，6.963，6.910(2H，AB，J＝8.7Hz，2ArH)，4.012，3.987，3.912，3.836(each 3H，s，4OCH3)。
实施例5
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸(5)的合成
将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛138mg(0.5mmol)溶于吡啶3ml中，加入自制的四丁基高锰酸胺360mg(1mmol)，氮气保护下，室温反应24小时。将反应液倾入到稀盐酸和亚硫酸氢钠的混合液中，氯仿萃取，稀盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出氯仿，得粗品。硅胶柱层析分离，得白色固体127mg，收率87％，熔点131-132℃(与文献值一致)。IR(KBr)：3100-2500cm-1(COOH)，1695，1670cm-1(C＝O)，1610，1685，1264cm-1(C-O)。1H-NMR(CDCl3)δ：11.232(1H，br，COOH)，7.467(1H，s，ArH)，6.990(2H，s，2ArH)，3.995，3.987，3.942，3.910(each 3H，s，4OCH3)。
实施例6
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸酯(6)的合成
合成通法：将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸用10-50倍量的二氯甲烷溶解，加入1-5倍量的相应的醇、2-5倍量的DCC和0.5-1倍量DMAP，室温反应5-24小时。反应液依次用15％碳酸钠洗，0.5M盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品。未经纯化，直接用于脱甲基化反应。
实施例7
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇(7)的合成
将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛4.15g(15mmol)溶于四氢呋喃30ml中，冰盐浴冷却10分钟，缓慢滴加硼氢化钠760mg(20mmol)和氢氧化钠2.6g(65mmol)的水溶液30ml，氮气保护下，室温反应2小时。反应液用稀盐酸中和后，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯，得粗品。用乙酸乙酯重结晶得白色粉末状结晶3.9g，收率93％。熔点113-1145℃，与文献一致。1HNMR(CDCl3)δ：6.908(1H，s，ArH)，6.806(2H，s，2ArH)，4.844(2H，s，CH2)，3.891(12H，s，4OCH3)，2.4(1H，br，OH)。
实施例8
1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇羧酸酯(8)的合成
将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇用10-50倍量的二氯甲烷溶解，加入1-5倍量的相应的酸、2-5倍量的DCC和0.5-1倍量DMAP，室温反应3-10小时。反应液依次用15％碳酸钠洗，0.5M盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品。未经纯化，直接用于脱甲基化反应。
实施例9
6-或2-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(II或III)的合成
6-或2-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物(II或III)由相应的2-取代的1，4，5，8-四甲氧基萘衍生物(V)经脱甲基化反应制备。合成通法如下：
将2-取代的1，4，5，8-四甲氧基萘衍生物用10-20倍量乙腈溶解，称取2-3倍量的硝酸铈铵，用水溶解后缓慢滴加到反应器内，滴加完毕后，室温反应0.5-2小时。减压蒸出乙腈后，用二氯甲烷提取；提取液先后用水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用制备TLC进行分离(展开剂为不同比例的乙酸乙酯和环己烷混合液)，洗脱得6-或2-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物。
实施例10
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醛(II-1)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛(1)按实施例9的方法脱甲基化制得。收率为72.9％。1HNMR(CDCl3)δ：10.511(1H，s，CHO)；7.776(1H，s，ArH)，6.876(2H，s，QuinH)；4.037，4.006(each 3H，s，2OCH3)。
实施例11
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲睛(II-2)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲腈(3)按实施例9的方法脱甲基化制得。收率为69.3％。1HNMR(CDCl3)δ：7.493(1H，s，ArH)，6.865，6.863(2H，AB，J＝0.8Hz，2QuinH)，4.029，4.001(each 3H，s，2OCH3)。
实施例12
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰基肟(II-3)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酰肟(2)按实施例9的方法脱甲基化制得。收率60.4％。1HNMR(CDCl3)δ：8.516(1H，s，CH＝NO)，7.339(1H，s，ArH)，6.827(2H，s，2QuinH)，4.011，3.876(each 3H，s，2OCH3)。
实施例13
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰胺(II-4)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酰胺(4)按实施例9的方法脱甲基化制得。收率73.0％。1HNMR(CDCl3)δ：8.117(1H，s，ArH)6.849，6.844(2H，AB，J＝2.0Hz，2QuinH)7.90，6.01(each 1H，br，NH2)，4.044，3.901(each 3H，2OCH3)。
实施例14
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸(II-5)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸(5)按实施例9的方法脱甲基化制得。收率71.2％。1HNMR(CDCl3)δ：7.665(1H，s，ArH)，6.867(2H，s，Quin-H)，3.912，3.776(each3H，2OCH3)。
实施例15
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸乙酯(II-6)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸(5)按实施例6的方法与乙醇反应进行酯化，得1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸乙酯，所得产物未经纯化，直接按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸乙酯。收率62.6％。1HNMR(CDCl3)δ：7.587(1H，s，ArH)，6.818(2H，s，QuinH)，4.434(2H，q，J＝6.8Hz，OCH2)，1.421(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)。
实施例16
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸异戊烯醇酯(II-7)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸(5)按实施例6的方法与异戊烯醇反应进行酯化，得1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸异戊烯酯，所得产物未经纯化，直接按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸异戊烯酯。收率58.8％。1HNMR(CDCl3)δ：7.576(1H，s，ArH)，6.809(2H，s，QuinH)，5.425(1H，t，J＝8.2Hz，＝CH)，4.816(2H，d，J＝8.2Hz，CH2)，3.986，3.982(each 3H，s，2OCH3)，1.780(6H，s，2CH3)。
实施例17
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸肉桂醇酯(II-8)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸(5)按实施例6的方法与肉桂醇反应进行酯化，得1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲酸肉桂醇酯，所得产物未经纯化，直接按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸肉桂醇酯。收率58.4％。
1HNMR(CDCl3)δ：7.619(1H，s，Quin-H7)，7.427-7.255(5H，m，ArH)，6.820(2H，AB，J＝1.2Hz，Quin-H2，3)，6.778(1H，d，J＝15.6Hz，＝CH-Ph)，6.398(1H，dt，J＝15.6，6.4Hz，＝CH)，5.027(2H，d，J＝6.4Hz，CH2)，3.997，3.907(each3H，s，2OCH3)。
实施例18
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇(II-9)和5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇(III-1)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇(7)按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得：
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇，收率37.8％。1HNMR(CDCl3)δ：7.512(1H，s，Ar-H)，6.770，792(2H，AB，J＝9.8Hz，2Quin-H)，4.863(2H，s，CH2)，3.997，3.832(each，3H，s，2OCH3)。
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇，收率33.5％。1HNMR(CDCl3)δ：7.318，7.323(2H，AB，J＝10.2Hz，2Ar-H)，6.809(1H，s，Quin-H)，4.600(2H，s，CH2)，3.957，3.969(each 3H，s，2OCH3)。
实施例19
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇乙酸酯(II-10)和5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇乙酸酯(III-2)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇(7)按实施例8的方法与乙酸反应，制得1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇乙酸酯，所得产物未经纯化，直接按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇乙酸酯。收率38.2％。1HNMR(CDCl3)δ：7.366(1H，s，Ar-H)，6.789，6.799(2H，AB，J＝10.2Hz，2Quin-H)，5.250(2H，s，CH2)，3.966，3.857(each 3H，s，2OCH3)，2.160(3H，s，CH3)。
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇乙酸酯。1HNMR(CDCl3)δ：7.323，7.320(2H，AB，J＝1.2Hz，Ar-H)，6.712(1H，t，J＝1.5Hz，Quin-H)，5.075(2H，d，J＝1.6Hz，CH2)，3.961，3.966(each，3H，s，2OCH3)，2.160(3H，s，CH3)。
实施例20
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇异戊烯酸酯(II-11)和5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇异戊烯酸酯(III-3)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇(7)按实施例8的方法与异戊烯酸反应，制得1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇异戊烯酸酯，所得产物未经纯化，直接按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇异戊烯酸酯，收率28.8％。1HNMR(CDCl3)δ：7.38(1H，s，Ar-H)，6.791，6.783(2H，AB，J＝10.2Hz，2Quin-H)，5.754(1H，s，CH＝)，5.279(2H，s，CH2)，3.976，3.855(each 3H，s，2OCH3)，2.201，1.933(each 3H，s，2CH3)。
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇异戊烯酸酯，收率31.6％。1HNMR(CDCl3)δ：7.302(2H，s，2Ar-H)，6.686(1H，s，Quin-H)，5.793(1H，s，CH＝)，5.068(2H，s，CH2)，3.937(6H，s，2OCH3)，2.168，1.919(each 3H，s，2CH3)。
实施例21
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇肉桂酸酯(II-12)和5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇肉桂酸酯(III-4)的合成
由1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇(7)按实施例8的方法与肉桂酸反应，制得1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醇肉桂酸酯，所得产物未经纯化，直接按实施例9的方法脱甲基化，TLC分离得：
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇肉桂酸酯。26.6％。1HNMR(CDCl3)δ：7.780(1H，d，J＝15.2，CH＝)，7.562(2H，m，2ArH)，7.53(1H，s，Quin-H)，7.407(3H，m，3ArH)，6.797，6.804(2H，AB，J＝9.4Hz，2Quin-H)，6.505(1H，d，J＝15.2，CH＝)，5.400(2H，s，CH2)，3.990，3.897(each 3H，s，2OCH3)。
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇肉桂酸酯33.9％。1HNMR(CDCl3)δ：7.750(1H，d，J＝15.3，CH＝)，7.535(2H，m，2ArH)，7.391(3H，m，3ArH)，7.322(2H，s，Quin-H)，6.770(1H，s，Quin-H)，6.510(1H，d，J＝15.3，CH＝)，5.213(2H，s，CH2)，3.948，3.966(each 3H，s，2OCH3)。
Claims (7)
1、一种可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征在于：为6-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物II和2-取代的5，8-二甲氧基-1，4-萘醌衍生物III，结构式为：
式II和III中，R代表能通过水解或氧化代谢途径转化成5，8-二甲氧基-1，4萘醌-6-甲酸或2-甲酸的取代基；
取代基是醛基，氰基，烷基肟，酰胺，羧酸酯R＝-COOR1及羟甲基酯R＝-CH2OCOR1；
R1是氢或1-9个碳原子的饱和、不饱和脂肪及芳香族的烷基。
2、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征是：R为CHO，具体是5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醛，II-1。
3、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征是：R为CN，具体是5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲睛，II-2。
4、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征是：R为CH＝NOR1，具体是R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰基肟，II-3。
5、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征是：R为CONHR1，具体是R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰胺，II-4。
6、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征是：R为COOR1，具体是：
R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸，II-5；
R1为乙基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酸乙酯，II-6；
R1为异戊烯基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰异戊烯酯，II-7；
R1为肉桂烯基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲酰肉桂醇酯，II-8。
7、根据权利要求1所述的可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物，其特征是：R为CH2OR1，具体是：
R1为H时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇，II-9；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇，III-1；
R1为乙酰基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇乙酸酯，II-10；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇乙酸酯，III-2；
R1为异戊烯酰基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇异戊酸酯，II-11；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇异戊酸酯，III-3；
R1为肉桂酰基时，5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-6-甲醇肉桂酸酯，II-12；
5，8-二甲氧基-1，4-萘醌-2-甲醇肉桂酸酯，III-4。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610025465 CN1827578A (zh) | 2006-04-06 | 2006-04-06 | 可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610025465 CN1827578A (zh) | 2006-04-06 | 2006-04-06 | 可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1827578A true CN1827578A (zh) | 2006-09-06 |
Family
ID=36946160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610025465 Pending CN1827578A (zh) | 2006-04-06 | 2006-04-06 | 可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1827578A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010059004A3 (ko) * | 2008-11-21 | 2010-09-10 | 부산대학교 산학협력단 | 스네일-p53 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제 |
| CN114181179A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-15 | 上海交通大学 | 一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途 |
-
2006
- 2006-04-06 CN CN 200610025465 patent/CN1827578A/zh active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010059004A3 (ko) * | 2008-11-21 | 2010-09-10 | 부산대학교 산학협력단 | 스네일-p53 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제 |
| US9400281B2 (en) | 2008-11-21 | 2016-07-26 | Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation | Method of screening of therapeutic agents for K-Ras mutant driven cancers |
| CN114181179A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-15 | 上海交通大学 | 一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途 |
| CN114181179B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-11-24 | 上海交通大学 | 一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108727316B (zh) | 一种苯并呋喃-2-酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| EP0593641A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. | |
| JP5006311B2 (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| CN1322206A (zh) | 作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物 | |
| CN1944448A (zh) | 葛根素衍生物及其药物用途 | |
| CN1827578A (zh) | 可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 | |
| CN101066919A (zh) | 紫草素二甲醚衍生物的合成方法 | |
| US10183926B1 (en) | Pseudo-ceramide compound and preparation method therefor | |
| US8039626B2 (en) | Method of manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin | |
| CN1344263A (zh) | 多环的2－氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物 | |
| FR2772765A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1061081B1 (fr) | Nouveaux dérivés de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14-tétrahydro-1H-benzo(b)pyrano(3,2-h)acridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN101062925A (zh) | 紫杉醇衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| CN1319971C (zh) | 喜树碱衍生物及其用途 | |
| US20180072749A1 (en) | Process for the manufacture of ixabepilone | |
| CN100339377C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备 | |
| CN1616460A (zh) | 喜树碱的新衍生物、制备方法和用途 | |
| JP2010037237A (ja) | カルボン酸エステルの製造方法 | |
| CN1341107A (zh) | 多环的2－氨基二氢噻唑体系、它们的制备方法和它们作为药物的用途 | |
| CN1331078A (zh) | 具有抗肿瘤活性的4－β－胺基－类糖侧链－4－脱氧－4’－去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法 | |
| US11434217B2 (en) | Method for synthesis of lobaric acid and analog thereof | |
| CN107848990B (zh) | 紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体的制造方法 | |
| CN1247604C (zh) | 一类氢醌和苯醌吡喃碳糖苷及其合成方法 | |
| CN1948291A (zh) | 一类1－取代胺甲基青藤碱衍生物及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |