CN1993365A - 利用共沸蒸馏进行的醛糖内酯、醛糖二酸内酯和醛糖二酸双内酯的合成 - Google Patents

利用共沸蒸馏进行的醛糖内酯、醛糖二酸内酯和醛糖二酸双内酯的合成 Download PDF

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Abstract

由醛糖酸、醛糖二酸和它们相应的盐通过脱水环化和共沸蒸馏制造内酯和双内酯的方法。该方法可以在水存在下进行，因为其中水通过共沸蒸馏被除去。

Description

利用共沸蒸馏进行的醛糖内酯、醛糖二酸内酯和醛糖二酸双内酯的合成
                        技术领域
本发明涉及由醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯或其盐生成内酯或者双内酯的方法。该方法包括在溶剂混合物中，脱水环化含有5～8个碳原子的醛糖酸、5～8碳原子的醛糖二酸或者5～8个碳原子的醛糖二酸内酯或者其混合物的反应混合物，和通过共沸蒸馏除去水。
                        背景技术
基本来源于可再生碳水化合物资源的内酯和双内酯是高度官能化的单体，它们可以用作合成中间体、手性原料、酶抑制剂和聚合物合成单体。
醛糖二酸和醛糖酸是醛糖碳水化合物的氧化衍生物。当仅仅醛糖的醛基得到氧化时，醛糖酸得到形成。如果醛糖的醛基和末端醇都得到氧化，那么醛糖二酸得到形成。其内酯和双内酯可以由这些酸经脱水环化形成，所述反应一般在真空下通过加热母体醛糖酸或者醛糖二酸进行(Hirasaka，Y.；Umemoto，K.Chem.Pharm.Bull.1965，13，325-329)。近期出版物和专利表明该工艺已经多年没有得到改进了(U.S.专利No.6,049,004)。即使在真空下进行加热，向期望内酯的转化也通常是不完全的(Conchie，J.；Hay，A.J.；Strachan，I.；Levvy，G.A.Biochem.J.1967，102，929-941)，需要通过重结晶(Isbell，H.S.；Frush，H.L.Bur.Standards J.Research 1933，11，649-664)或者柱色谱对期望的内酯进行纯化。此外，在真空下进行的加热通常会由于热分解而产生杂质。
Hashimoto等人(Hashimoto，K.等人，Makromol.Chem.，RapidCommun.1990，11，393-396)公开了通过在二氧六环中对葡糖二酸重复进行冷冻干燥而进行的D-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯的合成。
虽然通过使用醇以实现水的共沸除去进行的醛糖内酯的合成已经得到了公开(U.S.专利No.1,830,618)，但是该方法受形成酯副产物的困扰。虽然已知的方法可能适用于形成几克至数十克的物质，但是对于制备数十至数千磅的物质而言，这些方法是不切实用的。非溶剂方法所需要的高真空、长停留时间和高基质表面积都是大规模实施这些方法的障碍。
由此，需要相对于先前报道方法，可以较大规模有效实施并且还可以形成更少量降解副产品的方法。
                        发明概述
本发明提供了制备内酯或者双内酯的方法，该方法包括在含有一种或者多种适宜溶剂的溶剂混合物中，脱水环化含有5～8个碳原子的醛糖酸、5～8个碳原子的醛糖二酸或者5～8个碳原子的醛糖二酸内酯或者其混合物的反应混合物，其中通过共沸蒸馏将水除去。
本发明的一方面为制备内酯或者双内酯的方法，包括：
a)提供反应混合物，其中含有：
i)溶剂混合物，基于溶剂混合物的总体积，其中含有约0～约50体积％的水和约100～约50体积％的适宜溶剂；和
ii)原料，其中含有一种或者多种选自5～8个碳原子的醛糖酸、5～8个碳原子的醛糖二酸和5～8个碳原子的醛糖二酸内酯的化合物；和
b)加热上述反应混合物，从而实现原料化合物的脱水环化，和通过共沸蒸馏除去水。
在一些实施方案中，所述适宜的溶剂包括沸点为约80～约150℃的醚、酮或者酯，它可以与水形成共沸物，该共沸物的沸点低于水的沸点并且低于所述适宜溶剂的沸点。优选所述适宜溶剂的沸点为约100～约120℃。在优选的实施方案中，所述溶剂为甲基乙基酮、甲基异丁基酮、3-戊酮、环戊酮、二氧六环、乙二醇二乙醚或者乙酸丙酯。此外，优选在约25℃以上时，内酯或者双内酯可以溶于所述适宜溶剂中，并且当温度为或者低于25℃时可以形成沉淀。所述溶剂混合物可以进一步含有水或者丙酮。
在一些实施方案中，所述反应混合物包括醛糖二酸和一种或者多种相应醛糖二酸内酯或者醛糖二酸双内酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相应醛糖内酯的平衡混合物。在一些实施方案中，所述醛糖二酸为葡糖二酸。在一些实施方案中，所述醛糖酸为葡糖酸。
在一些实施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯含有一个或者多个受保护的羟基。所述羟基可以被保护为醚、缩醛、羧酸酯或者磺酸酯。
在一些实施方案中，所述5～8个碳原子的醛糖酸、5～8个碳原子的醛糖二酸或者5～8个碳原子的醛糖二酸内酯为其光学异构体构型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。所述反应混合物还可以含有具有平面对称性的醛糖二酸，并且由此其仅仅以内消旋构型存在。
在一些实施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯由相应的I族、II族或者铵盐或者其混合物在原位通过酸化形成。所述盐可以为钠盐、钾盐、锂盐、铯盐、镁盐、钙盐或者铵盐，和所述酸可以为硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性阳离子交换树脂。任选可以将醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯原位形成期间形成的任何沉淀除去。
                        发明详述
本发明提供了制备内酯或者双内酯的方法，其中在溶剂混合物中，所述溶剂混合物包括一种或者多种适宜的溶剂，对5～8个碳原子的醛糖酸、5～8个碳原子的醛糖二酸或者5～8个碳原子的醛糖二酸内酯或者其混合物进行脱水环化，其中通过共沸蒸馏将水除去。
所述反应混合物可以包括，例如葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龙酸、核糖酸、木质酸、阿拉伯糖酸、来苏糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸(mannaric)、半乳糖二酸、艾杜糖二酸(idaric)、阿洛糖二酸(allaric)、阿卓糖二酸(altraric)、核糖二酸(ribaric)、木质二酸(xylaric)或者阿拉伯糖二酸(arabinaric)。
在此使用的醛糖二酸为醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基和醇基已经被转化成了羧酸。醛糖二酸的实例为由葡萄糖衍生得到的醛糖二酸，葡糖二酸：HOOC-(CHOH)4-COOH。任何可以形成内酯或者双内酯的醛糖二酸都适用于本发明，如下所述。所述醛糖二酸可以为任何光学异构形式。醛糖二酸原料包括但不限于葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、塔罗糖二酸、核糖二酸、木质二酸和阿拉伯糖二酸(＝来苏糖二酸)。优选为5～8个碳原子的醛糖二酸；更优选为葡糖二酸；最优选为D-葡糖二酸。
可以形成两个顺式-稠合五元内酯(γ-内酯)的六碳醛糖二酸可以形成两个顺式-稠合五元内酯，并且由此会产生双内酯产品。其它六碳醛糖二酸和五碳醛糖二酸形成单内酯作为它们的最终内酯化产品。
当对六碳和五碳醛糖二酸进行脱水内酯化时，下图表示了它们所形成的最终产品。在原料为旋光活性的情形中，仅仅绘制了一种光学异构产品。应当理解，另一种光学异构原料将形成光学异构产品(例如，L-甘露糖二酸将得到L-甘露糖二酸-1，4:6，3-内酯)，和立体异构体的混合物(包括外消旋物)将形成相应的立体异构产品的混合物。还应当理解，可以将醛糖二酸的多种盐在原位转化为其游离酸，然后对其进行内酯化。
Figure A20058002680200071
D-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯(＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯)
D-甘露糖二酸-1，4:6，3-双内酯
Figure A20058002680200073
D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-双内酯
Figure A20058002680200074
半乳糖二酸-6，3-内酯
阿洛糖二酸-6，3-内酯
D-阿卓糖二酸-6，3-内酯(＝D-塔罗糖二酸-1，4-内酯)
Figure A20058002680200083
D-塔罗糖二酸-6，3-内酯(＝D-阿卓糖二酸-1，4-内酯)
核糖二酸-5，2-内酯
Figure A20058002680200085
D-阿拉伯糖二酸-5，2-内酯(＝D-来苏糖二酸-1，4-内酯)
Figure A20058002680200086
木质二酸-5，2-内酯
Figure A20058002680200091
D-来苏糖二酸-5，2-内酯(＝D-阿拉伯糖二酸-1，4-内酯)
因为分子在两端都具有羧基，因此可以从任意一端对其进行编号(例如，D-葡糖二酸具有与L-葡糖二酸相同的绝对结构，和D-阿卓糖二酸-6，3-内酯具有与D-塔罗糖二酸-1，4-内酯相同的绝对结构)。
D-葡糖二酸(CAS Reg.No.87-73-0，＝L-葡糖二酸)形成D-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯(CAS Reg.No.826-91-5，＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯)。L-葡糖二酸(CAS Reg.No.5627-26-9，＝D-葡糖二酸)形成L-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯(＝D-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯)。
D-甘露糖二酸(CAS Reg.No.22076-54-60)形成D-甘露糖二酸-1，4:6，3-双内酯(CAS Reg.No.2900-01-8)。L-甘露糖二酸形成L-甘露糖二酸-1，4:6，3-双内酯(CAS Reg.No.214038-58-1，不过该CAS登记号不正确地被命名为L-甘露糖酸二-γ-内酯)。
D-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.33012-63-4)形成D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-双内酯。L-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.80876-58-0)形成L-艾杜糖二酸-1，4:6，3-双内酯。
半乳糖二酸(CAS Reg.No.526-99-8，内消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-半乳糖二酸-6，3-双内酯(＝DL-半乳糖二酸-1，4-双内酯)。
阿洛糖二酸(CAS Reg.No.527-00-4，内消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-阿洛糖二酸-6，3-双内酯(＝DL-阿洛糖二酸-1，4-双内酯)。
D-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-78-7，＝D-塔罗糖二酸)形成D-阿卓糖二酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.91547-68-1，＝D-塔罗糖二酸-6，3-内酯，不过在CAS登记中将其不正确地命名为D-塔罗糖二酸1，4-内酯)和D-阿卓糖二酸-6，3-内酯(CAS Reg.No.91547-67-0，＝D-塔罗糖二酸-1，4-内酯，不过在CAS登记中将其不正确地命名为D-塔罗糖二酸6，3-内酯)的混合物。L-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-79-8，＝L-塔罗糖二酸)形成L-阿卓糖二酸-1，4-内酯(＝L-塔罗糖二酸-6，3-内酯)和L-阿卓糖二酸-6，3-内酯(＝L-塔罗糖二酸-1，4-内酯)的混合物。
核糖二酸(内消旋，CAS Reg.No.33012-62-3)形成(外消旋)DL-核糖二酸-5，2-内酯(CAS Reg.No.85114-92-7，DL-核糖二酸-1，4-内酯)。
D-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.20869-04-9，＝D-来苏糖二酸)形成D-阿拉伯糖二酸-1，4-内酯(＝D-来苏糖二酸-5，2-内酯)和D-阿拉伯糖二酸-5，2-内酯(＝D-来苏糖二酸-1，4-内酯)的混合物。L-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.608-54-8，＝D-来苏糖二酸)形成L-阿拉伯糖二酸-1，4-内酯(＝L-来苏糖二酸-5，2-内酯)和L-阿拉伯糖二酸-5，2-内酯(＝L-来苏糖二酸-1，4-内酯)的混合物。
木质二酸(内消旋，CAS Reg.No.10158-64-2)形成(外消旋)D，L-木质二酸-5，2-内酯(＝DL-木质二酸-1，4-内酯)。
在此使用的醛糖酸是醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基已经被转化为羧酸。醛糖酸的实例为由葡萄糖衍生得到的醛糖酸，葡糖酸：HOOC-(CHOH)4-CH2OH。任何可以形成内酯的醛糖酸适用于本发明，如下所述。所述醛糖酸可以为任何光学异构形式。适宜的醛糖酸包括但不限于葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龙酸、核糖酸、木质酸、阿拉伯糖酸和来苏糖酸。优选为5～8个碳原子的酸；最优选为葡糖酸。
以下绘制了由8种六碳醛糖酸和4种五碳醛糖酸形成的12种1，4-内酯(γ-内酯)。因为醛糖酸仅仅具有一个羧基，因此它们仅仅可以形成一个内酯环。一些下图所示产品可以在它们相应的1，5-内酯(δ-内酯)存在下形成，但是1，4-内酯通常为主要产品，特别是在高温时。
Figure A20058002680200101
D-葡糖酸-1，4-内酯
Figure A20058002680200102
D-甘露糖酸-1，4-内酯
D-阿洛糖酸-1，4-内酯
Figure A20058002680200112
D-阿卓糖酸-1，4-内酯
D-古洛糖酸-1，4-内酯
D-艾杜糖酸-1，4-内酯
Figure A20058002680200115
D-半乳糖酸-1，4-内酯
D-塔龙酸-1，4-内酯
D-核糖酸-1，4-内酯
Figure A20058002680200122
D-阿拉伯糖酸-1，4-内酯
Figure A20058002680200123
D-木质酸-1，4-内酯
D-来苏糖酸-1，4-内酯
利用如上所述的醛糖二酸内酯，各种醛糖内酯仅仅绘出了一种光学异构形式。本领域的熟练技术人员应当认可，另一种光学异构原料将形成光学异构产品，和立体异构体的混合物(包括外消旋物)将形成相应的立体异构产品的混合物。可以在原位将醛糖酸的盐转化为游离酸，然后对其进行内酯化。
D-葡糖酸(CAS Reg.No.526-95-4)形成D-葡糖酸-1，4-内酯(1198-69-2)。L-葡糖酸(CAS Reg.No.157663-13-3)形成L-葡糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.74464-44-1)。
D-甘露糖酸(CAS Reg.No.642-99-9)形成D-甘露糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.26301-79-1)。L-甘露糖酸(CAS Reg.No.51547-37-6)形成L-甘露糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.22430-23-5)。
D-阿洛糖酸(CAS Reg.No.21675-42-3)形成D-阿洛糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.29474-78-0)。L-阿洛糖酸形成L-阿洛糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.78184-43-7)。
D-阿卓糖酸(CAS Reg.No.22430-69-9)形成D-阿卓糖酸-1，4-内酯(CAS Reg-No.83602-36-2)。L-阿卓糖酸形成L-阿卓糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.119008-75-2)。
D-古洛糖酸(CAS Reg.No.20246-33-7，或者其一水合物，CAS Reg.No.66905-24-6)形成D-古洛糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.6322-07-2)。L-古洛糖酸(CAS Reg.No.526-97-6)形成L-古洛糖酸-1，4-内酯(CASReg.No.1128-24-1)。
D-艾杜糖酸(CAS Reg.No.488-33-5)形成D-艾杜糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.161168-87-2)。L-艾杜糖酸(CAS Reg.No.1114-17-6)形成L-艾杜糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.1128-24-1)。
D-半乳糖酸(CAS Reg.No.576-36-3)形成D-半乳糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.2782-07-2)。L-半乳糖酸(CAS Reg.No.28278-17-3)形成L-半乳糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.1668-08-2)。
D-塔龙酸(CAS Reg.No.20246-35-9)形成D-塔龙酸-1，4-内酯(CASReg.No.23666-11-7)。L-塔龙酸形成L-塔龙酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.127997-10-8)。
D-核糖酸(CAS Reg.No.642-98-8)形成D-核糖酸-1，4-内酯(CASReg.No.5336-08-3)。L-核糖酸形成L-核糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.133908-85-7)。
D-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.488-30-2)形成D-阿拉伯糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.2782-09-4)。L-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.608-53-7)形成L-阿拉伯糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.51532-86-6)。
D-木质酸(CAS Reg.No.526-91-0)形成D-木质酸-1，4-内酯(CASReg.No.15384-37-9)。L-木质酸(CAS Reg.No.4172-44-5)形成L-木质酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.68035-75-6)。
D-来苏糖酸(CAS Reg.No.526-92-1)形成D-来苏糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.15384-34-6)。L-来苏糖酸(CAS Reg.No.4172-43-4)形成L-来苏糖酸-1，4-内酯(CAS Reg.No.104196-15-8)。
所述原料反应物可以含有一个或者多个已经经过修饰的羟基，从而形成脱氧或者受保护衍生物。“保护”是指阻止羟基与一种或者多种试剂的反应能力，同时使化学反应在同一化合物的其它活性部位进行。所述保护基团为本领域熟知的，并且可以应用任何适宜的基团。有效的羟基保护基团包括醚、缩醛和羧酸酯或者磺酸酯。
因为许多醛糖酸和醛糖二酸在溶液中以与它们的内酯和(如果可能)双内酯衍生物平衡地存在，因此原料可以为醛糖酸或者醛糖二酸及其多种内酯和(如果可能)双内酯衍生物的平衡混合物。此外，由于醛糖酸和醛糖二酸通常以D和L光学异构构型存在，因此原料可以为D、L、外消旋(DL)或者对映异构体的不等量混合物。一些醛糖二酸具有平面对称性，并且由此仅仅以内消旋构型形式存在。
所述原料醛糖酸或者醛糖二酸或者其相应的内酯可以通过酸化母体酸或者单内酯的I族、II族或者铵盐前体得到形成。可以充当前体的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铯盐、镁盐、钙盐和铵盐。还可以将具有不同阳离子的盐形式的混合物用作形成醛糖酸或者醛糖二酸的前体。用于通过酸化前体盐形成醛糖酸和醛糖二酸的酸包括强无机酸、羧酸或者聚合物结合酸，比如但不限于硫酸、氢氯酸、磷酸、氢氟酸、草酸和三氟乙酸、氯化氢、氟化氢和聚合或者固态酸(例如，强酸性阳离子交换树脂)。所述醛糖酸或者醛糖二酸原料可以在水溶液、在适宜的有机溶剂(比如丙酮)或者所述溶剂和水的混合物中形成。在进行处理之前，任选通过任何方式(比如过滤)将形成的任意沉淀除去。
任选所述原料可以为具有不同碳原子数、不同非对映异构体构型和/或不同羧基数目的不同醛糖酸和/或醛糖二酸的混合物。上述混合物还可以通过完全或者部分酸化适当的前体盐形成。
在一些实施方案中，所述原料可以为一种或者多种醛糖酸、醛糖二酸、醛糖内酯、醛糖二酸内酯和醛糖二酸双内酯的混合物。所述混合物可以为醛糖二酸或者醛糖酸与其可能存在的相应醛糖二酸内酯、醛糖内酯和/或其相应醛糖二酸双内酯的平衡混合物。优选所述醛糖酸、醛糖二酸、醛糖内酯、醛糖二酸内酯和醛糖二酸双内酯含有5～8个碳原子。
在本发明的方法中，将原料与适宜的溶剂混合。在与适宜的溶剂混合之前，可以首先将所述原料溶于水、丙酮或者水-丙酮混合物中。溶解于适宜溶剂的原料的量并不是决定性的，该量主要受将溶于溶剂中的物质的量的限制。虽然实施本发明方法的浓度仅仅由原料溶解性限定，但是优选本发明方法在约1～约50重量％固体负载下进行。即，一般将原料初始溶解在约1～约99重量当量的溶剂中。更优选该方法在约10～约45重量％固体负载下运行。即，一般将底物初始溶解在约1.2～约9重量当量的溶剂中。
然后对合并的混合物进行加热，从而促进通过脱水环化形成内酯或者双内酯，和共沸蒸馏该合并的混合物，从而除去水。
在此使用的“适宜溶剂”是指对所有试剂和产品基本上惰性、溶解所述原料和与水形成共沸物的任何溶剂或者溶剂混合物，所述共沸物的沸点低于水的沸点和并低于适宜溶剂的沸点。所述适宜的溶剂包括醚、酮和酯，比如但不限于甲基乙基酮、甲基异丁基酮、3-戊酮、环戊酮、二氧六环、乙二醇二乙醚和乙酸丙酯。上述适宜的溶剂还可以进一步含有水或者丙酮。优选溶剂的沸点为约80～150℃，更优选为约90～130℃；并且更优选为约100～120℃。通常不优选具有醇官能性的溶剂，比如丁醇、乙醇、环己醇和苯酚，因为它们会导致形成醛糖酸酯或者醛糖二酸酯。为了便于分离，优选当溶剂较热时，产品可以溶于所述适宜的溶剂中，但是当溶剂被冷却至-30～25℃时，产品可以从中沉淀出来，从而可以通过过滤、离心或者其它物理分离方法对产品进行收集。
应当确信，溶剂或者进行内酯化反应的温度的选择可以影响产品分布，并且由此相对于另一种区域异构内酯，会动力学或者热力学有利于一种特定的区域异构内酯。例如，醛糖酸和醛糖二酸通常可以形成五元(γ)环内酯或者六元(δ)环内酯。塔罗糖二酸(亦称阿卓糖二酸)可以形成1，4-内酯或者6，3-内酯，和阿拉伯糖二酸(亦称来苏糖二酸)可以形成1，4-内酯或者5，2-内酯。并不意图使本发明方法局限于形成任何具体对映异构体或者其混合物。
在此公开的方法可以用于将葡糖二酸或者葡糖二酸内酯转化为葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯、将甘露糖二酸或者甘露糖二酸内酯转化为甘露糖二酸-1，4:6，3-双内酯和将艾杜糖二酸或者艾杜糖二酸内酯转化为艾杜糖二酸-1，4:6，3-双内酯。其它5碳或者6碳醛糖酸和醛糖二酸形成单内酯产品。
                        实施例
以下物质用于实施例中：
D-葡糖二酸钙四水合物(D-葡糖二酸，钙盐)
Spectrum Chemicals，1001，FW 320.27
硫酸，试剂等级，95-98％，FW 98.07，d 1.84
丙酮，试剂等级，99.5+％
甲基异丁基酮(MiBK，4-甲基-2-戊酮)，试剂等级，99+％
                        实施例1
在30分钟时间内，将硫酸(312.5g，3.122摩尔)加入到进行搅拌的D-葡糖二酸钙四水合物(1000g，3.122摩尔)的3.1L 97.5∶2.5丙酮-水(通过混合3044mL丙酮与78mL水进行制备)的悬浮液中。
在回流下将所述搅拌的混合物加热4小时、将其冷却至室温(20～25℃)、在室温下搅拌1～2小时，然后通过抽吸对其进行过滤，从而除去沉淀的硫酸钙。上述反应在反应期间从来没有形成均相。用1.0L97.5∶2.5丙酮-水将上述所得沉淀洗涤三次，每次都是将沉淀悬浮在溶剂中，然后吸除溶剂。
由于在过滤处理期间，一些丙酮会经蒸发被损失，因此将滤液和洗涤液合并并且通过加入丙酮将其调节回6.2L，一般加入约1.6L丙酮。将MiBK(7.75L)加入到丙酮水溶液中，并且对剧烈搅拌的溶液进行加热，从而通过分馏将丙酮除去。由此，蒸出6.2L含有一些水和一些MiBK的丙酮(釜温65～95℃，蒸馏头温度56～85℃)。继续进行蒸馏，直至釜温达到115～119℃为止。此时，终止蒸馏并且在回流下将反应加热30分钟。在回流30分钟之后，重新开始蒸馏，直至从最初反应体积中除去8.1L为止。
对上述所得反应混合物进行热滤，从而从溶液中分离得到约30g粘附在玻璃反应容器表面上的棕色油。在干燥氮气保护下，在剧烈搅拌的同时使所得反应滤液冷却。将上述溶液用0.5-0.6g GDL(D-葡糖二酸-1，4:6，3-双内酯)种晶并且将其冷却至室温。一旦上述混合物达到室温，使结晶持续2～3小时或者结晶过夜。
通过过滤对白色晶体GDL进行收集、用一份750mL的MiBK对其进行冲洗、在氮气流下对其进行干燥和然后在真空中对其进行干燥。得到250-270g(46-50％)产物。
通过蒸馏将第一次结晶的母液(约4.7L)进一步浓缩至1.9L。对上述浓缩的母液进行热过滤，在如上所述的干燥氮气保护下，在剧烈搅拌的同时对其进行冷却，和将其用0.3g GDL种晶。一旦上述混合物达到室温，使结晶持续2～3小时或者结晶过夜。
通过过滤对白色晶体GDL进行收集，用一份375mL的MiBK对其进行冲洗、在氮气流下对其进行干燥和然后在真空中对其进行干燥。得到125g(23％)产物。
通过1H NMR和GC(用BSTFA-TMSCI对其进行甲硅烷基化，J &W DB-17MS 30m×0.32mm×0.25m柱，加热室温度120～300℃)对产物进行分析。
                        实施例2
将D-葡糖酸(20g 50wt％水溶液)和100mL环戊酮合并，并且对其进行加热，直至总共22.5mL溶剂通过蒸馏得到除去为止。对所得反应混合物进行热滤，并且在干燥氮气气氛下开始对所得滤液进行冷却。将所得溶液用5mg D-葡糖酸内酯种晶并且将其放置过夜。通过过滤对白色晶体D-葡糖酸内酯进行收集，用一份310mL的MiBK对其进行冲洗，并且在真空中对其进行干燥。从而得到3.1g(34％)产品，通过1H和13C NMR鉴定为D-葡糖酸-1，4-内酯和D-葡糖酸-1，5-内酯的2∶1混合物。对另外的产品进行收集，通过1H和13C NMR证实为D-葡糖酸-1，4-内酯和D-葡糖酸-1，5-内酯的3∶2混合物。
                        实施例3
在1小时期间内，向50加仑反应器中加入113磅丙酮和48.5磅D-葡糖二酸钙四水合物，用4.0磅去离子水对加料孔和漏斗进行清洗，洗入反应器中。将硫酸(15.2磅)加料入不锈钢储料瓶中，并且在1小时期间内将其从中泵入反应器内，在此期间釜温由22.8℃上升至27.8℃。用3.5磅去离子水对储料瓶和输送管道进行清洗，洗入反应器中。在氮气中，在环境温度下，在转速50rpm下将上述混合物搅拌过夜(19小时)。
然后，将上述混合物滤过覆盖有帆布和40μm Dacron布的闪滤器，从而得到81.5磅滤液。用109.5磅丙酮和7.2磅去离子水的混合物对反应釜和滤饼进行清洗，将丙酮和Dl水的混合物分成三份。通过加入65.5磅丙酮将合并的滤液和洗涤液(209.5磅)调整至275磅，并且将其贮存入55加仑polylined桶中。
然后，在32分钟时间内，向经过净化的50加仑反应器中加入正好一半(137.5磅)上述所得产品溶液和131磅MiBK(甲基异丁基酮)。在50rpm下对所得混合物进行搅拌并且随后将其加热回流2小时。随后在7小时时间内，将175.5磅丙酮/水/MiBK蒸馏出。
经加热至80℃的管道和200μm管路线内过滤器将50加仑反应器中的物质转移到20加仑釜中，将其冷却至40℃，然后将其冷却至32℃。将约50ml溶液取出，将其用晶体GDL种晶以引发结晶，然后将其返回到20加仑反应器中以引发产品结晶。
在将其温和地搅拌过夜之后，将该物质转入闪滤器中，和用14.5磅MiBK来冲洗反应器和清洗滤饼。在轻微的氮气吹气下，在50℃的真空箱中将上述滤饼(12磅)干燥约一天半，从而得到3.244kg晶体GDL(产率27.1％)，经1H NMR检测纯度为99.4％，经GC检测纯度为99.6％。
如上所述对产品溶液的第二部分(137.3磅)进行处理，但是仅仅除去170.0磅丙酮/水/MiBK。干燥的GDL称重为2.248kg(产率18.8％)，通过1H NMR和GC检测纯度为99.7％。
将合并的母液和MiBK冲洗液返回至50加仑反应器中，接下来在50rpm对其进行搅拌并且将其加热回流4小时。随后在4.5小时内，将100.0磅溶剂蒸出。
如上所述，将50加仑反应器内的物质转移入20-加仑釜中。将等分试样取出、种晶并且在42℃下将其返回入混合物中。
在将浆液搅拌过夜之后，将该物质转入闪滤器中，和用17.5磅MiBK来冲洗反应器和清洗滤饼。另外用7.0磅MiBK对所得滤饼进行冲洗并且在真空箱中对其进行干燥，从而得到1.879kg(产率15.6％)GDL，经1H NMR检测纯度为99.5％，经GC检测纯度为99.8％。

Claims (25)

1.一种制备内酯或者双内酯的方法，包括：
a)提供反应混合物，其中包括：
i)溶剂混合物，其中基于溶剂混合物的总体积，含有约0～约50体积％的水和约100～约50体积％的适宜溶剂；和
ii)原料，其中含有一种或者多种选自5～8个碳原子的醛糖酸、5～8个碳原子的醛糖二酸和5～8个碳原子的醛糖二酸内酯的化合物；和
b)加热上述反应混合物，从而实现原料中化合物的脱水环化，和通过共沸蒸馏除去水。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂混合物包括约1～约50体积％的水和约99～50体积％的适宜溶剂。
3.权利要求1的方法，其中所述适宜溶剂包括沸点为80～150℃的醚、酮或者酯，它与水形成沸点低于水的沸点并且低于所述适宜溶剂的沸点的共沸物。
4.权利要求3的方法，其中所述适宜溶剂的沸点为100～120℃。
5.权利要求1的方法，其中所述内酯或者双内酯可以溶于温度高于25℃的适宜溶剂中，并且可以从等于或者低于25℃的适宜溶剂中沉淀。
6.权利要求3的方法，其中所述适宜溶剂为甲基乙基酮、甲基异丁基酮、3-戊酮、环戊酮、二氧六环、乙二醇二乙醚或者乙酸丙酯。
7.权利要求1的方法，其中所述溶剂混合物含有水和丙酮中的至少一种。
8.权利要求1的方法，其中所述反应混合物包括醛糖二酸和一种或者多种相应醛糖二酸内酯或者醛糖二酸双内酯的平衡混合物，或者醛糖酸和相应醛糖内酯的平衡混合物。
9.权利要求1的方法，其中所述反应混合物包括一种或者多种选自以下的酸：葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龙酸、核糖酸、木质酸、阿拉伯糖酸、来苏糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、阿卓糖二酸、核糖二酸、木质二酸和阿拉伯糖二酸。
10.权利要求9的方法，其中所述醛糖二酸为葡糖二酸，或者其中所述醛糖酸为葡糖酸。
11.权利要求1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯含有一个或者多个受保护的羟基。
12.权利要求11的方法，其中所述羟基被保护为醚、缩醛、羧酸酯或者磺酸酯。
13.权利要求1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯为其光学异构构型的D型、L型、外消旋或者非外消旋混合物。
14.权利要求1的方法，其中所述反应混合物包括具有平面对称性并且由此仅仅存在内消旋构型的醛糖二酸。
15.权利要求1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯由相应的I族、II族或者铵盐或者其混合物在原位形成。
16.权利要求15的方法，其中所述盐为钠盐、钾盐、锂盐、铯盐、镁盐、钙盐或者铵盐。
17.权利要求16的方法，其中所述盐为葡糖二酸钙。
18.权利要求15的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯在原位通过加入硫酸、盐酸、磷酸、氢氟酸、草酸、三氟乙酸或者酸性阳离子交换树脂形成。
19.权利要求15的方法，其中将在所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯原位形成期间形成的任何沉淀除去。
20.权利要求1的方法，其中所述适宜溶剂包括醚、酮或者酯。
21.权利要求1的方法，其中将所述反应混合物加热至80～150℃。
22.权利要求1的方法，其中将所述反应混合物加热至100～120℃。
23.权利要求1的方法，进一步包括由其相应的I族、II族或者铵盐或者其混合物形成醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯，和任选除去任何沉淀。
24.权利要求1的方法，进一步包括将醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸内酯与水、丙酮或者水和丙酮的混合物合并。
25.权利要求1的方法，进一步包括：
a)将溶剂混合物冷却至低于25℃，直至内酯或者双内酯从溶剂混合物中沉淀析出为止；
b)分离沉淀的内酯或者双内酯；和
c)任选纯化上述分离的内酯或者双内酯。
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