CA1037025A - Procede de preparation de nouveaux derives steroides 5.alpha.-hydroxy 13.beta.-alcoyl gona 9,11-dieniques - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives steroides 5.alpha.-hydroxy 13.beta.-alcoyl gona 9,11-dieniquesInfo
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Abstract
L'invention a pour objet des 5.alpha.-hydroxy gona 9, 11diènes et leur procédé de préparation qui consiste essentiellement à faire réagir une base sur un 5,10-époxy gon-11-ène correspondant. Ces produits peuvent être employés pour la synthése de stéroïdes triéniques qui présentent notamment des activité anabolisante et adrogène, estrogène, progestomimétique et inhibitrice hypophysaire qui les rendant aptes à être utiliés comme médicaments en médecine humaine ou animale.
Description
La présente invention concerne de nouveaux 5a-hydroxy gona 9,11-diènes de formule générale I :
1~~ .
~X
K ~_~,J
dH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, Rl un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et X le reste d'un cycle pentagonal pouvant être substitué.
L'invention concerne notamment les composés de formule I dans le~quels le groupement cétonique est bloqué sous forme de cétal.
L'invention a plus pr~cisément pour objet les 5~-hydroxy gona 9,11-diènes répondant ~ la formule générale Il :
G~ ,.
~ \`R (Il) L
OH
dans laquelle Rl représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, ou bien R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R~ représente unradical acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous forme de cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH libre ou estérifié, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique cétalisé et L re~résente un groupement cétal. ~ ~
~'` - 1 - ,, ~0370ZS
Le substituant Rl représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R2 représente un radical alcoyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthyloxy, éthyloxy, propyloxy ou isopropyloxy, butényloxy ou isobutényloxy.
Lorsque R2 représente un radical acyloxy, on entend de pr~férence par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloa-liphatique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoi'que tel que, par exemple,l'acide acétique, propionique butyrique ou isobutyrique ou undécylique; le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyle) alcanoïque tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexyl-carboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoi'que ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényleacétique ou phénylepropionique ; le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino ac~tique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de pr~férence d'un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R3 représente un radical alcényle, il s'agit de préf~rence d'un radical vinyle, allyle, 2'-mét'hyl allyle ou isobutényle.
Lorsque R3 représente un radical alcynyle il s'agit de préférence d'un radical éthynyle, l-propynyle, 2-propynyle,
1~~ .
~X
K ~_~,J
dH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, Rl un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et X le reste d'un cycle pentagonal pouvant être substitué.
L'invention concerne notamment les composés de formule I dans le~quels le groupement cétonique est bloqué sous forme de cétal.
L'invention a plus pr~cisément pour objet les 5~-hydroxy gona 9,11-diènes répondant ~ la formule générale Il :
G~ ,.
~ \`R (Il) L
OH
dans laquelle Rl représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, ou bien R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R~ représente unradical acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous forme de cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH libre ou estérifié, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique cétalisé et L re~résente un groupement cétal. ~ ~
~'` - 1 - ,, ~0370ZS
Le substituant Rl représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R2 représente un radical alcoyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthyloxy, éthyloxy, propyloxy ou isopropyloxy, butényloxy ou isobutényloxy.
Lorsque R2 représente un radical acyloxy, on entend de pr~férence par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloa-liphatique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoi'que tel que, par exemple,l'acide acétique, propionique butyrique ou isobutyrique ou undécylique; le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyle) alcanoïque tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexyl-carboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoi'que ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényleacétique ou phénylepropionique ; le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino ac~tique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de pr~férence d'un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R3 représente un radical alcényle, il s'agit de préf~rence d'un radical vinyle, allyle, 2'-mét'hyl allyle ou isobutényle.
Lorsque R3 représente un radical alcynyle il s'agit de préférence d'un radical éthynyle, l-propynyle, 2-propynyle,
2-butynyle ou butadiynyle.
L'invention concerne notamment les 5~-hydroxy gona 9,11-di~nos dans lesquols les groupements c~tal en position 3 ot, . ~oY
le cas éch~ant, en position 17 et 20 sont des groupements ~ Oz dans lesquels Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant ' de 1 ~ 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble un groupement alcoylène renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
L'Invention concerne plus spécifiquement : ' ' - le 3,20-bis (éthylènedioxy) 5~, 17~-dihydroxy l9-nor pregna 9,11-diène;
- le 3-éthylènedioxy 5~,17~-dihydroxy estra 9,11-diène.
L'invention concerne également un procédé de prépara-tion des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
R
K ~~' dans laquelle Rl, X et K conservent la même signification que pr~cédemment à l'action d'une base forte au sein d'un solvant dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule I :
~C ~X
OH
L'invention concerne notamment un procédé de prépara-tion des composés de formule Il, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IIl L~ l ,R2 (IIl) dans laquelle L, Rl, R2 et R3 conservent la même signification que précédemment à l'action d'une base forte au sein d'un solvant dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule Il :
_ 3 _ ,~R2 ( 1) - ,- j R
L ~`J
OH
Comme base forte, on choisira de préférence le terbutylate de potassium, l'amidure de sodium, la potasse, l'acétylure de 10 potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine.
Comme solvant dipolaire aprotique, on choisira de préférence le tétrahydrofuran, le dioxane, le diméthoxyéthane, l'éthylène diamine, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyl-phosphorotriamide.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention:
a) La base forte utilisée est le terbutylate de potassium.
b) Le solvant utilisé est le tétrahydrofuran.
Les composes de départ, répondant à la formule II, 20 sont connus; il~ peuvent être préparés, par exemple, selon la méthode, indiquée dans le brevet français 1 550 974, qui consiste à soumettre un 13~-alcoyl gona 5(10), 9~11)-diène à un réactif d'époxydation tel qu'un peracide, comme l'acide peracétique, perphtali~ue ou métachloroperbenzo~que. Pour obtenir les produits de formule II, on peut également utiliser comme réactif d'époxydation l'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone selon la méthode qui consiste notamment à soumettre un dérivé
gona 5(10), 9(11)-diénlque porteur d'une fonction cétone en 3 bloquée sous forme de cétal ~ l'action de l'hydroperoxyde d'hexa-30 fluoroacétone pour obtenir le 3-cétal 5~, 10~-époxy gona 9(11)-ème correspondant. Un exemple de cette méthode se trouve dans la partie expérimentale.
~ 4 ~
., . .,,:: ,, .
Les composés de formule I selon l'invention peuvent -:
être notamment utilisés pour la préparation de composés gona :
triéniques de formule III : ~ :
:". ' R
~ X - (III) .
dans laquelle Rl et X conservent leur signification précédente, que l'on obtient en soumettant un composé de formule I :
~~X
K ~ (I) ~H ,' dan5 laquelle K, RI et X conservent leur signifi,.cation précédente, ~ l'action d'un agent acide en milieu aqueux.
Les composés de formule Il ~elon l'invention peuvent '' être également utilisés pour la préparation de'composés triéniques de formule IIIl :
. .
' ., , ,~ R2 : ~ ~ ~ R3 (IIIl) ,.;, ':
: . .
que l'~n obtient en soumettant un composé de formule Il : .
- 5 - ,,, : " , '~ ' 1037025 : ~
~ R2 L~
OH
dans la~uelle L~ R1, R2 et R3 conservent la signification pr~c~-dente~ à l~aotion d'un agent acide en milieu aqueux et obtient le composé dé~ir~.l Dans un mode de r~ali~ation préfér~ l~agent acide uti-lis~ est une ré~ine ~ulfonique ou carboxylique ~ou~ ~orme acide.
On peut employer également comme agent acide un acide minéral tel que l~acide chloxhydrique~ l'acide ~ul~urique ou l~a-cide perchlorique en milieu aqueux ou un acide carboxylique tel que l~aoide ac~tique~ formique~ citrique ou trichloracétique ou un m~lange de ce~ acides,' On peut encore utiliser un acide alccylsulfonique ou arylsulfonique oomme pax exemple l~acide méthanesul~onique~ étha-nesulfoniqle ou p-toluènesulronique.' ~es compos~s de formule I sont obtenu3 directement partlr des composés de ~ormule II a~ec de bons rendements~ ils per-mettent d~obtenir directement les déri~és 13~-alcoyl gona 4~9 tri~nique~ correspondants également avec d'excellents rendeménts.~ ~
~es compos~s de l'invention présentent un intér8t ln- :.
dustriel certain car les d~riv~s 13~-alcoyl gona 4~9,11-triéni$ues de formule III ~ qui ont;déJ~ falt l'ob~et de nombreuses :
publication~ / votr notamment.~O VE~U2 C.R. Acad., Scio~ 264 c~ .
: 1396 (1967) ; Y~r~-CA~ANNES~ AnnO~ Endocrinol, 26~ 1965, page 95;
3o JO ~REMO~IERES et ~0 VE~UZ ~ull. hcad. Nat. ~ed. 149, 1965 page 14 /~ ~ont dou~s de trè~ intéressante~ propriét~s pharmacologiques;
il~ pr~sentent notamment de~ acti~ités anabolisante et androg~ne~
- 6 - -:
1037025 :
e~trogène, progestomim~tique et inhibitrice hypophy~aire qui les rendent aptes ~ être utiliæ~s comme médicaments en m~decine humai-ne ou animale.
~es exemples su~vants illustrent l'invention sans tou-tefois la limiter. -Préparation: ~120-bi~(~t~lènediox~) 5a. 10~-~POX~ 17a-h~droxy 19-nor Pre~na 9(11)-ène :
Stade A : ~20-bi~(éth ~ nediox~) 17o-h~drox~ 19 nor-~re~na 5(10) _______ __________ ____ ______ ___ _______ _ __-- __ .
9(11)-diène ___________ On introduit 3~49 g de 3~3-éthylènedioxy~ 17o-hydroxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10)~ 9(11)-diène (préparé ~elon la méthodo indiquée dans le brevet canadie~ 801 724) dan~ une solution ren-fermant 35 cm3 de chlorure de méthylène~ 35 cm3 de glycol et 17~5 cm3 dlorthoformiate d'~thyle. On a~oute à la solution ainsi obte-nue 260 mg a~a¢ide paratoluènequl~oniqueO Aprèsdeux heuresde réac-tlon~ 20C-25C, on neutraliae la solution avec un excès de bicar-bonate de ~odium.l On ~vapore le chlorure de méthyl~ne et l~ortho-~ormiate d~éthyle so w ~ride.' On verse le mélange r~actionnel ' da~8 de l~e~u gla¢ée, maintient pendant deux heures sous barbotage d~azote.~ On essore~ la~re à l'eau et sèche 80U3 lride à 50~* On obt~ent ainsi 3~868 g de 3~20-bis(éthyl~neaioxy) 17o-hydroxy 19-nor pregna 5(10)~ 9(11)-diene~ fondant ~ 173~
An~x~: C ~ O 402~51 ~;
a~lcul~: C % 71~61 H % 8~51 ~rou~ s 71~3 8~5 Stade 3 : ~20-bi ~ nedioxy~ lOo épox~ hx~Lroxy 12_nor ne _ On ~ntroduit 43~8 g de 3~20-bis(éthylanedioxy) 17o-hy- -droxy 19-nor pregna 5(10), 9(11)-diène dans une solutio~ ren~er-mant 876 ~m3 de chloro~orme et 2,4 cm3 de pyridine.
.
0~ a~oute ~ 0C à la solution ainsi obtenue 145 cm3 de ~olution 1~13 ~ d'hydroperoxyde d'he~afluoroac~tone dans le ¢hlo-_ 7 rure de méthyl~ne. On ~er~e la ~olution ainsi obtenue dans 500 cm3 de thiosulfate de sodium 0,1 M, puis extrait au chloroformeOt On la~ les extraits à l'eau et amène à sec.~ On obtient une ré-sine que l'on dissout dans un mélange méthanol-éther isopropylique (1-1).' On sépare par filtration les cristaux obtenus.' On obtient 17,52 g de 3,20-bis(éthylènedioxy) 50, 10o-époxy 17o-hydroxy 19-nor pregna 9(11)-ène, fondant ~ 206C.;
Analy~e s Calcul~ : C % 68,87 ~ % 8~19 ~rou~é ~ 68,6 7j9 Exem~le 1, ~,20-bis(éthYlènediox~) 5a, 17a-dihvdro2~ 19-nor Pre~na 2~ di~ne : ' ~
On dis~out 209 mg du 3~ZO-bi~(éthylènedio~y) 5a~ 10o- '1'' époxy 17~-hydro~y 19-nor pregna 9(11)-ène dans 2~5 cm3 de t~tra_ hydroruran. On a~oute 350 mg de terbutylate de potassium ~ 80 % ;
et porte au re n ux pendant quarante-cinq minute~ Qn r6froidit~
~er~e le mélange r~actionnel dans la glace, extrait au chlorure de ~
méthy~ène et ~Yapore ~ sec.' On obtient ainsi 21Q mg de 3~20-bi~ ~' (éth~lènedioxy) 5~ 17o-dihydroxy 19-nor pregna 9,11-diene''.
S~eotre I. Ro - Chloroforme :
OH ~ 3566 cm 1 ~J
~ec.tre U. r. - Ethanol :
max, ~ 245 nm ' E 1 %m = 608 soit ~- 25 500 ~
xem~le 2~ 3-éth~lenediox~ 5~ 17~-dihvdrox~ estra 9.11 - diane' : i~ "'~'''';
On dissout 218 mg de 3-éthylanedio%y 5a~ 10o-époxy 17~-b~nzo~loxy e~tra 9(11)-ene (pr~par~ ¢omme ~1 est indiqué dans le brevet ~rançai~ 1 550 974) dans 2~5 cm3 de tétrahydrofuran.~ 0~
aJoute au m~la~ge r~actionnel 3~0 mg de terbutylate de potassium a 80 % et porte au re~lux pendant une heure et ~u~n~e minuteg~ On refroidit le mélange r~actionnel~ verse dans l~eau et extrait au ¢hlorure de méthylène! On sache~ riltre et évapore a se¢. On ob~
tient 140 mg d~une résine que l~on chromatographie sur ~ilice 1' '' '' ..
(~luant: benz~neac~tate d'éthyle (1-1). On obtient 73 mg de
L'invention concerne notamment les 5~-hydroxy gona 9,11-di~nos dans lesquols les groupements c~tal en position 3 ot, . ~oY
le cas éch~ant, en position 17 et 20 sont des groupements ~ Oz dans lesquels Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant ' de 1 ~ 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble un groupement alcoylène renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
L'Invention concerne plus spécifiquement : ' ' - le 3,20-bis (éthylènedioxy) 5~, 17~-dihydroxy l9-nor pregna 9,11-diène;
- le 3-éthylènedioxy 5~,17~-dihydroxy estra 9,11-diène.
L'invention concerne également un procédé de prépara-tion des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
R
K ~~' dans laquelle Rl, X et K conservent la même signification que pr~cédemment à l'action d'une base forte au sein d'un solvant dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule I :
~C ~X
OH
L'invention concerne notamment un procédé de prépara-tion des composés de formule Il, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IIl L~ l ,R2 (IIl) dans laquelle L, Rl, R2 et R3 conservent la même signification que précédemment à l'action d'une base forte au sein d'un solvant dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule Il :
_ 3 _ ,~R2 ( 1) - ,- j R
L ~`J
OH
Comme base forte, on choisira de préférence le terbutylate de potassium, l'amidure de sodium, la potasse, l'acétylure de 10 potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine.
Comme solvant dipolaire aprotique, on choisira de préférence le tétrahydrofuran, le dioxane, le diméthoxyéthane, l'éthylène diamine, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyl-phosphorotriamide.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention:
a) La base forte utilisée est le terbutylate de potassium.
b) Le solvant utilisé est le tétrahydrofuran.
Les composes de départ, répondant à la formule II, 20 sont connus; il~ peuvent être préparés, par exemple, selon la méthode, indiquée dans le brevet français 1 550 974, qui consiste à soumettre un 13~-alcoyl gona 5(10), 9~11)-diène à un réactif d'époxydation tel qu'un peracide, comme l'acide peracétique, perphtali~ue ou métachloroperbenzo~que. Pour obtenir les produits de formule II, on peut également utiliser comme réactif d'époxydation l'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone selon la méthode qui consiste notamment à soumettre un dérivé
gona 5(10), 9(11)-diénlque porteur d'une fonction cétone en 3 bloquée sous forme de cétal ~ l'action de l'hydroperoxyde d'hexa-30 fluoroacétone pour obtenir le 3-cétal 5~, 10~-époxy gona 9(11)-ème correspondant. Un exemple de cette méthode se trouve dans la partie expérimentale.
~ 4 ~
., . .,,:: ,, .
Les composés de formule I selon l'invention peuvent -:
être notamment utilisés pour la préparation de composés gona :
triéniques de formule III : ~ :
:". ' R
~ X - (III) .
dans laquelle Rl et X conservent leur signification précédente, que l'on obtient en soumettant un composé de formule I :
~~X
K ~ (I) ~H ,' dan5 laquelle K, RI et X conservent leur signifi,.cation précédente, ~ l'action d'un agent acide en milieu aqueux.
Les composés de formule Il ~elon l'invention peuvent '' être également utilisés pour la préparation de'composés triéniques de formule IIIl :
. .
' ., , ,~ R2 : ~ ~ ~ R3 (IIIl) ,.;, ':
: . .
que l'~n obtient en soumettant un composé de formule Il : .
- 5 - ,,, : " , '~ ' 1037025 : ~
~ R2 L~
OH
dans la~uelle L~ R1, R2 et R3 conservent la signification pr~c~-dente~ à l~aotion d'un agent acide en milieu aqueux et obtient le composé dé~ir~.l Dans un mode de r~ali~ation préfér~ l~agent acide uti-lis~ est une ré~ine ~ulfonique ou carboxylique ~ou~ ~orme acide.
On peut employer également comme agent acide un acide minéral tel que l~acide chloxhydrique~ l'acide ~ul~urique ou l~a-cide perchlorique en milieu aqueux ou un acide carboxylique tel que l~aoide ac~tique~ formique~ citrique ou trichloracétique ou un m~lange de ce~ acides,' On peut encore utiliser un acide alccylsulfonique ou arylsulfonique oomme pax exemple l~acide méthanesul~onique~ étha-nesulfoniqle ou p-toluènesulronique.' ~es compos~s de formule I sont obtenu3 directement partlr des composés de ~ormule II a~ec de bons rendements~ ils per-mettent d~obtenir directement les déri~és 13~-alcoyl gona 4~9 tri~nique~ correspondants également avec d'excellents rendeménts.~ ~
~es compos~s de l'invention présentent un intér8t ln- :.
dustriel certain car les d~riv~s 13~-alcoyl gona 4~9,11-triéni$ues de formule III ~ qui ont;déJ~ falt l'ob~et de nombreuses :
publication~ / votr notamment.~O VE~U2 C.R. Acad., Scio~ 264 c~ .
: 1396 (1967) ; Y~r~-CA~ANNES~ AnnO~ Endocrinol, 26~ 1965, page 95;
3o JO ~REMO~IERES et ~0 VE~UZ ~ull. hcad. Nat. ~ed. 149, 1965 page 14 /~ ~ont dou~s de trè~ intéressante~ propriét~s pharmacologiques;
il~ pr~sentent notamment de~ acti~ités anabolisante et androg~ne~
- 6 - -:
1037025 :
e~trogène, progestomim~tique et inhibitrice hypophy~aire qui les rendent aptes ~ être utiliæ~s comme médicaments en m~decine humai-ne ou animale.
~es exemples su~vants illustrent l'invention sans tou-tefois la limiter. -Préparation: ~120-bi~(~t~lènediox~) 5a. 10~-~POX~ 17a-h~droxy 19-nor Pre~na 9(11)-ène :
Stade A : ~20-bi~(éth ~ nediox~) 17o-h~drox~ 19 nor-~re~na 5(10) _______ __________ ____ ______ ___ _______ _ __-- __ .
9(11)-diène ___________ On introduit 3~49 g de 3~3-éthylènedioxy~ 17o-hydroxy 20-oxo 19-nor pregna 5(10)~ 9(11)-diène (préparé ~elon la méthodo indiquée dans le brevet canadie~ 801 724) dan~ une solution ren-fermant 35 cm3 de chlorure de méthylène~ 35 cm3 de glycol et 17~5 cm3 dlorthoformiate d'~thyle. On a~oute à la solution ainsi obte-nue 260 mg a~a¢ide paratoluènequl~oniqueO Aprèsdeux heuresde réac-tlon~ 20C-25C, on neutraliae la solution avec un excès de bicar-bonate de ~odium.l On ~vapore le chlorure de méthyl~ne et l~ortho-~ormiate d~éthyle so w ~ride.' On verse le mélange r~actionnel ' da~8 de l~e~u gla¢ée, maintient pendant deux heures sous barbotage d~azote.~ On essore~ la~re à l'eau et sèche 80U3 lride à 50~* On obt~ent ainsi 3~868 g de 3~20-bis(éthyl~neaioxy) 17o-hydroxy 19-nor pregna 5(10)~ 9(11)-diene~ fondant ~ 173~
An~x~: C ~ O 402~51 ~;
a~lcul~: C % 71~61 H % 8~51 ~rou~ s 71~3 8~5 Stade 3 : ~20-bi ~ nedioxy~ lOo épox~ hx~Lroxy 12_nor ne _ On ~ntroduit 43~8 g de 3~20-bis(éthylanedioxy) 17o-hy- -droxy 19-nor pregna 5(10), 9(11)-diène dans une solutio~ ren~er-mant 876 ~m3 de chloro~orme et 2,4 cm3 de pyridine.
.
0~ a~oute ~ 0C à la solution ainsi obtenue 145 cm3 de ~olution 1~13 ~ d'hydroperoxyde d'he~afluoroac~tone dans le ¢hlo-_ 7 rure de méthyl~ne. On ~er~e la ~olution ainsi obtenue dans 500 cm3 de thiosulfate de sodium 0,1 M, puis extrait au chloroformeOt On la~ les extraits à l'eau et amène à sec.~ On obtient une ré-sine que l'on dissout dans un mélange méthanol-éther isopropylique (1-1).' On sépare par filtration les cristaux obtenus.' On obtient 17,52 g de 3,20-bis(éthylènedioxy) 50, 10o-époxy 17o-hydroxy 19-nor pregna 9(11)-ène, fondant ~ 206C.;
Analy~e s Calcul~ : C % 68,87 ~ % 8~19 ~rou~é ~ 68,6 7j9 Exem~le 1, ~,20-bis(éthYlènediox~) 5a, 17a-dihvdro2~ 19-nor Pre~na 2~ di~ne : ' ~
On dis~out 209 mg du 3~ZO-bi~(éthylènedio~y) 5a~ 10o- '1'' époxy 17~-hydro~y 19-nor pregna 9(11)-ène dans 2~5 cm3 de t~tra_ hydroruran. On a~oute 350 mg de terbutylate de potassium ~ 80 % ;
et porte au re n ux pendant quarante-cinq minute~ Qn r6froidit~
~er~e le mélange r~actionnel dans la glace, extrait au chlorure de ~
méthy~ène et ~Yapore ~ sec.' On obtient ainsi 21Q mg de 3~20-bi~ ~' (éth~lènedioxy) 5~ 17o-dihydroxy 19-nor pregna 9,11-diene''.
S~eotre I. Ro - Chloroforme :
OH ~ 3566 cm 1 ~J
~ec.tre U. r. - Ethanol :
max, ~ 245 nm ' E 1 %m = 608 soit ~- 25 500 ~
xem~le 2~ 3-éth~lenediox~ 5~ 17~-dihvdrox~ estra 9.11 - diane' : i~ "'~'''';
On dissout 218 mg de 3-éthylanedio%y 5a~ 10o-époxy 17~-b~nzo~loxy e~tra 9(11)-ene (pr~par~ ¢omme ~1 est indiqué dans le brevet ~rançai~ 1 550 974) dans 2~5 cm3 de tétrahydrofuran.~ 0~
aJoute au m~la~ge r~actionnel 3~0 mg de terbutylate de potassium a 80 % et porte au re~lux pendant une heure et ~u~n~e minuteg~ On refroidit le mélange r~actionnel~ verse dans l~eau et extrait au ¢hlorure de méthylène! On sache~ riltre et évapore a se¢. On ob~
tient 140 mg d~une résine que l~on chromatographie sur ~ilice 1' '' '' ..
(~luant: benz~neac~tate d'éthyle (1-1). On obtient 73 mg de
3-~thyl~nedioxy 5~, 17~-dihydroxy estra 9,11-diène, fondant 165C-170C.
Spectre U.V. - Ethanol :
max. ~ 246 nm E 1 cm 668 soit ~ = 22 200 Exem~le 3. Application du ~.20-bi~(~thylanediox~) 5a. 17a-dih~-drox~ 19-nor Pre~na 9.11-diène ~ la PréParation du 3.20-dioxo 17a-h~drox~ 1~-nor Pre~na 4.9.11-t iène ~
On introduit 100 mg de 3~20-bi~(éthylènedioxy) 5~, 17~-dihydroxy 19-nor pregna 9~ diène dans une ~uspension de 2 cm3 dlalcool éthylique a 95 et 100 mg d'une résine sulfoniqueO On lai~e au re~lux pendant quarante-cinq minute~ et re~roidit à la temp~rature ambiante. On sépare la ré~ine par filtration et ~apore le filtrat à sec. On obtient ainsi 93 mg de 3,20-dioxo 17a-hydro~y 19-nor pregna 4~9~11-tr~ène que l'on peut chromato-graphier ~ur silice (éluant : benzène-acétate d~thyle 6-4).
S~¢tre I.R. - Chloroforme :
OU ~ 3601¢m 1.
20-oxo à 1710 et 1697¢
3-oxo ~ 1661 et 1650Cm-C=C ~ 1577Cm~l S~ectre UOVo - ~thanol :
max. ~ 341 nm E 1 cm = 706 soit ~ z 22 000 ,, " ' , ~' '
Spectre U.V. - Ethanol :
max. ~ 246 nm E 1 cm 668 soit ~ = 22 200 Exem~le 3. Application du ~.20-bi~(~thylanediox~) 5a. 17a-dih~-drox~ 19-nor Pre~na 9.11-diène ~ la PréParation du 3.20-dioxo 17a-h~drox~ 1~-nor Pre~na 4.9.11-t iène ~
On introduit 100 mg de 3~20-bi~(éthylènedioxy) 5~, 17~-dihydroxy 19-nor pregna 9~ diène dans une ~uspension de 2 cm3 dlalcool éthylique a 95 et 100 mg d'une résine sulfoniqueO On lai~e au re~lux pendant quarante-cinq minute~ et re~roidit à la temp~rature ambiante. On sépare la ré~ine par filtration et ~apore le filtrat à sec. On obtient ainsi 93 mg de 3,20-dioxo 17a-hydro~y 19-nor pregna 4~9~11-tr~ène que l'on peut chromato-graphier ~ur silice (éluant : benzène-acétate d~thyle 6-4).
S~¢tre I.R. - Chloroforme :
OU ~ 3601¢m 1.
20-oxo à 1710 et 1697¢
3-oxo ~ 1661 et 1650Cm-C=C ~ 1577Cm~l S~ectre UOVo - ~thanol :
max. ~ 341 nm E 1 cm = 706 soit ~ z 22 000 ,, " ' , ~' '
Claims (12)
sont définies comme il suit:
l. Procédé de préparation des 5.alpha.-hydroxy gona 9,11-diènes de formule I1:
(I1) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de
1 à 4 atomes de carbone, L représente un groupement cétal et ou bien R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical tétrahydropy-ranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 représente un radical acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous forme de cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH
libre ou estérifié ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique cétalisé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé
de formule II1:
(II1) dans laquelle L, R1, R2 et R3 conservent la signification ci-haut mentionnée à l'action d'une base forte au sein d'un solvant di-polaire aprotique.
libre ou estérifié ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique cétalisé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé
de formule II1:
(II1) dans laquelle L, R1, R2 et R3 conservent la signification ci-haut mentionnée à l'action d'une base forte au sein d'un solvant di-polaire aprotique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit groupement cétonique est bloqué sous forme de cétal.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite base forte est choisie dans le groupe constitué par:
le terbutylate de potassium, l'amidure de sodium, la potasse, l'acétylure de lithium et l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine.
le terbutylate de potassium, l'amidure de sodium, la potasse, l'acétylure de lithium et l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que ledit solvant dipolaire aprotique est choisi dans le groupement constitué par: le tétrahydroguran, le dioxane, le dimé-thoxyéthane, l'éthylène diamine, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphorotriamide.
en ce que ledit solvant dipolaire aprotique est choisi dans le groupement constitué par: le tétrahydroguran, le dioxane, le dimé-thoxyéthane, l'éthylène diamine, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphorotriamide.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements cétal en position 3 et, le cas échaéant, en positions 17 et 20 sont des groupements , dans lesquels Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble un groupement alcoylène renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
6. Les 5.alpha.-hydroxy gona, 9,11-diènes de formule I1:
(I1) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, L représente un groupement cétal et ou bien R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 représente un radical acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous forme de cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH libre ou estérifié, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique cétalisé, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I1) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, L représente un groupement cétal et ou bien R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 représente un radical acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous forme de cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH libre ou estérifié, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique cétalisé, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Composés selon la revendication 6, dans lesquels le groupement cétonique est bloqué sous forme de cétal, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Les 5.alpha.-hydroxy gona 9,11-diènes selon la revendi-cation 6 dans lesquels les groupements cétal en position 3 et, le cas échéant, en positions 17 et 20 sont des groupements , dans lesquels Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble un groupement alcoylène renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Procédé selon la revendication 1 de préparation du 3,20-bie(éthylènedioxy) 5.alpha., 17.alpha.-dihydroxy 19-nor pregna 9,11-diène, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,20-bis(éthylènedioxy) 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.alpha.-hydroxy 19-norpregna 9(11)-ène à l'action de ter-butylate de potassium comme base forte au sein du tétrahydrofuran comme solvant dipolaire aprotique.
10. Procédé selon la revendication 1 de préparation du 3-éthylènedioxy 5.alpha., 17.beta.-dihydroxy estra 9,11-diène, caractérisé
en ce que l'on soumet le 3-éthylènedioxy 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.beta.-benzoyl-oxy estra 9(11)-ène à l'action du terbutylate de potassium comme base forte au sein du tetrahydrofuran comme solvant dipolaire aprotique.
en ce que l'on soumet le 3-éthylènedioxy 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.beta.-benzoyl-oxy estra 9(11)-ène à l'action du terbutylate de potassium comme base forte au sein du tetrahydrofuran comme solvant dipolaire aprotique.
11. Le 3,20-bis(éthylènedioxy) 5.alpha., 17.alpha.-dihydroxy 19-nor pregna 9,11-diène, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé
de la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes,
de la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes,
12. Le 3-éthylènedioxy 5.alpha.- 17.beta.-dihydroxy estra 9,11-diène, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7302991A FR2215416B1 (fr) | 1973-01-29 | 1973-01-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=9113975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA190,884A Expired CA1037025A (fr) | 1973-01-29 | 1974-01-24 | Procede de preparation de nouveaux derives steroides 5.alpha.-hydroxy 13.beta.-alcoyl gona 9,11-dieniques |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPS5826359B2 (fr) |
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| CA (1) | CA1037025A (fr) |
| CH (1) | CH591515A5 (fr) |
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|---|---|---|---|---|
| IL51468A (en) * | 1976-02-23 | 1981-01-30 | Sparamedica Ag | 17 -hydroxy- -d-homosteroid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
-
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-
1974
- 1974-01-15 US US433569A patent/US3872092A/en not_active Expired - Lifetime
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