ITMI20002475A1 - Processo per la preparazione di fluoro-steroidi - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo :
"Processo per la preparazione di fluoro-steroidi"
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo stereoselettivo per la preparazione di 6α-fluoro steroidi di formula (I) più avanti riportata, utili per la preparazione di formulazioni farmaceutiche ad azione antiinfiammatoria.
STATO DELL'ARTE
Dal punto di vista dell'attività farmacologica, è importante disporre di un processo di preparazione di fluoro derivati pregnanici, che porti prevalentemente alla formazione degli isomeri 6α-fluoro sostituiti, aventi notoriamente attività anti-infiammatoria. I corrispondenti 6β-fluoro derivati non possiedono infatti attività farmacologica.
Fino ad oggi sono stati sviluppati numerosi procedimenti di preparazione di 6-fluoro derivati pregnanici, che portano tuttavia a miscele dei due isomeri con rapporti 6β/6α più o meno alti, e che richiedono quindi la conversione dell'isomero 6β nell'isomero 6α o ripetuti processi di purificazione, in modo da ottenere solo l'Isomero farmacologicamente attivo.
Il brevetto statunitense US 2,961,441 riguarda ad esempio la preparazione di 6β-fluoro-3-cheto-Δ<4>-pregneni, mediante fluorurazione con perdoni fluoruro dei corrispondenti 3-enol esteri in un solvente organico inerte e in presenza di un catalizzatore. In particolare è descritta la reazione di fluorurazione sul 3,17α,21-triacetossi derivato. I composti ottenuti con questo processo sono 6β-fluoro sostituiti, e vengono poi convertiti negli isomeri 6α corrispondenti con metodi noti. Nel brevetto statunitense US 3,980,778 è descritto un processo per la preparazione del derivato 6α,9α-difluoro pregnanico di formula
mediante fluorurazione con perdoni fluoruro del 3,17α,21-triidrossi-16βmetilpregna-3,5,9-(11)-trien-20-one 3,17,21 -triacetato, ottenuto a sua volta per reazione con isopropenil acetato del corrispondente 17α,21-diìdrossi-16β-metilpregna-4,9(11)-dìene-3,20-dione 21 acetato.
Da tale processo si ottiene una miscela isomerica 6β/6α in cui si ha una prevalenza dell'isomero 6β; quindi, per ottenere un prodotto finale farmaceuticamente utile, è necessario effettuare la conversione del 6βfluoro steroide nel corrispondente 6α-fluoro composto.
In tutti i casi precedentemente descritti la formazione del 3-enol estere, necessaria per l’attivazione della posizione 6 dello steroide, porta alla contemporanea acetilazione dei gruppi ossidrilici eventualmente presenti nelle posizioni 17α e 21.
Tali processi presentano notevoli svantaggi, quali la mancanza di stereoselettività e l'impiego come agente fluorurate di perdoni fluoruro, un reattivo che, in quanto esplosivo ed altamente corrosivo, deve essere utilizzato con molta cautela e con tempi di reazione lunghissimi.
L’utilizzo sui substrati descritti di altri agenti fluorurati come Selectfluor<®>, Accufluor<® >NFSi o Accufluor<® >NFTh, porta alla formazione di miscele con rapporti 6α : 6β ancora più sfavorevoli.
E' pertanto sentita l'esigenza di disporré di un processo di preparazione di 6α-fluoro steroidi, che non presenti gli svantaggi sopra descritti per i processi noti.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Ora la Richiedente ha trovato che è possibile ottenere una elevata stereoselettività della reazione di fluorurazione nella posizione 6, operando su substrati ottenuti in condizioni di acetilazione controllate, tali da lasciare irreagito il gruppo 17α-idrossi.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione di 6α-fluoro steroidi di formula (I)
dove R è un sostituente in posizione α o β, scelto tra H, OH, e alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, e dove tra le posizioni 1 e 2 può essere presente un doppio legame, comprendente la reazione del seguente composto di formula (III) con un agente fluorurante elettrofilo per ottenere il composto di formula (I)
dove R è definito come sopra.
Le caratteristiche e i vantaggi del presente processo di preparazione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La reazione di fluorurazione dell’invenzione è condotta sul composto di formula (III) usando come agente fluorurante un agente fluorurante elettrofilo; preferibilmente la reazione è condotta usando come agente fluorurante un composto scelto nel gruppo costituito da fluoruro di perclorile, Selectfluor<® >(o N-fluoro N-clorometil trietilen diammina bis tetrafluoroborato), Accufluor<® >NFTh (o 1 -fluoro-4-idrossi-1 ,4-diazabiciclo [2.2.2.] ottan-bis-tetrafluoroborato), e Accufluor<® >NFSi (o 1-fluorobenzensolfonammide); più preferibilmente è utilizzato Selectfluor<® >come agente fluorurante.
Come solvente di reazione può essere utilizzato qualsiasi solvente in cui l’agente fluorurante è solubile; la reazione può essere ad esempio condotta con Accufluor<® >NFTh o Selectfluor® usando come solvente dimetilformammide o acetonitrile.
La reazione di fluorurazione secondo l’invenzione è tipicamente condotta ad una temperatura compresa tra -20°C e 50°C, e preferibilmente compresa tra 0°C e 30°C.
Nelle condizioni della reazione di fluorurazione sopra descritte si ha la contemporanea deprotezione della funzione 3-chetonica.
La posizione del fluoro nel composto di formula (I) ottenuto dalla reazione di fluorurazione è nettamente a favore dell'isomero 6α desiderato, essendo il rapporto 6α : 6β superiore a 90 : 10.
Il composto di formula (III) usato come substrato per la fluorurazione secondo l’invenzione può essere ottenuto ad esempio a partire dal seguente composto di formula (II) in un’unica reazione con isopropenil acetato in cui si ha la protezione della funzione idrossilica in posizione 21 e della funzione chetonica in posizione 3:
dove R è come definito sopra.
In questa reazione di acetilazione l’isopropenil acetato può svolgere la funzione sia di reagente che di unico solvente di reazione, oppure la reazione può essere condotta usando l’isopropenil acetato come reagente, ed aggiungendo un solvente.
A partire dal composto di formula (I) ottenuto come sopra descritto è possibile ottenere ad esempio, mediante processi noti neirarte, i corrispondenti composti di formula (Γ)
dove R è un sostituente in posizione α o β, scelto tra H, OH, e alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio ; R1 è scelto tra H, OH e carbossialchile con da 1 a 4 atomi di carbonio nella catena alchilica, oppure R ed R1,
presi insieme, formano un doppio legame o un gruppo dove A e B, uguali o diversi tra loro, sono H o alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio ; R2 è scelto tra H, OH e carbossialchile con da 1 a 4 atomi di carbonio; e X è scelto tra H, F, Cl e Br, e dove tra le posizioni 1 e 2 può essere presente un doppio legame.
I seguenti esempi di preparazione sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di 6α-fluoro-9β,11β-epossi-17α-idrossi-16β-metilprecina-1 ,4-diene-3.20-dione 21 -acetato
15 g di 9β,11β-epossi-17α,21-diidrossi-16β-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione in atmosfera di azoto ad una soluzione preriscaldata a 55°C e costituita da 135 ml di isopropenil acetato e 0,6 g di acido p-toluensolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti.
Si raffredda a 50°C e si tampona con 0,48 ml di trietilammina. Si aggiungono 15 ml di acetonitrile, si concentra sotto vuoto a piccolo volume, e si aggiungono 150 ml di acetonitrile.
La soluzione così ottenuta viene raffreddata in atmosfera di N2 fino a 0°C, si aggiungono a porzioni 13 g di Accufluor<® >NFTh lasciando reagire a 0°C e sotto N2 per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione.
Il solido ottenuto viene aggiunto a 150 ml di acqua demineralizzata, si aggiunge quindi una soluzione acquosa di ammoniaca al 32% fino a pH 7-7,5. Per filtrazione e poi essiccamento sotto vuoto a 60°C, si ottengono 11 g del prodotto del titolo.
Dall'analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 93,5 : 6,5.
ESEMPIO 2
Preparazione di 17α-idrossi- 9β.11 β-epossi-16α-metilpregna-1.3.5-triene-20-one 3,21 -diacetato
10 g di 9β,11 β-epossi-17α,21-diidrossi-16α-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione in atmosfera di N2 in una soluzione preriscaldata a 55°C e costituita da 90 ml di isopropenil acetato e 0,4 g di acido p-toluensolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti. Si raffredda a 50°C e si tampona con 0,32 ml di trietilammina.
Si aggiungono 10 ml di acetonitrile, si concentra sotto vuoto a piccolo volume e si diluisce con 60 ml di etanolo assoluto, la soluzione così ottenuta si precipita in 600 ml di acqua demineralizzata ottenendo un precipitato da cui si separa il solido per filtrazione. Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto a 40°C si ottengono 12,2 g del prodotto del titolo.
Dall’analisi HPLC sul prodotto solido risulta una purezza pari a 89,9% a 310 nm. L’analisi <1>H-NMR conferma il prodotto del titolo (CDCl3200 MHz δ 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,93 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 4,87 (sistema AB, J = 18 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,69 (dd, J = 1 ,8, 10 Hz, 1 H), 5,77 (t, 1 H), 5,80 (s, 1 H).
ESEMPIO 3
Preparazione di 6α-fluoro-9β.11β-epossi-17α-idrossi-16α-metilpregna-1.4-diene-3.20-dione 21 -acetato
5 g di 17α-idrossi-9β,11β-epossi-16α-metilpregna-1,3,5-triene-20-one 3,21 -diacetato preparato come descritto nell’Esempio 2, si aggiungono sotto atmosfera di N2 e sotto agitazione a 50 ml di acetonitrile preraffreddato a 0°C, si aggiungono a porzioni 3,7 g di Selectfluor<® >(F-TEDA-BF4) lasciando reagire a 0°C e sotto N2 per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione.
Il solido ottenuto viene aggiunto in 50 ml di acqua demineralizzata e il pH portato a 7-7,5 con una soluzione acquosa di ammoniaca al 32%. Per filtrazione e poi essiccamento sotto vuoto a 60°C si ottengono 2,6 g del prodotto del titolo. Dall’analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 94,5 : 5,5.
ESEMPIO 4
Preparazione di 6α-fluoro-9β.11β-epossi-17α-idrossi-16β-metilpregna1.4-diene-3.20-dione 21 -acetato
15 g di 9β,11β-epossi-17α,21-diidrossi-16β-metilpregna-1 ,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione in atmosfera di N2 ad una soluzione preriscaldata a 55°C e costituita da 135 ml di isopropenil acetato e 0,6 g di acido p-toluensolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti. Si raffredda a 50°C e si tampona con 0,48 ml di trietilammina. Si aggiungono 15 ml di acetonitrile, si concentra sotto vuoto a piccolo volume e si aggiungono 150 ml di acetonitrile.
La soluzione così ottenuta viene raffreddata in atmosfera di N2 fino a 0°C, si aggiungono a porzioni 13 g di Selectfluor<® >lasciando reagire a 0°C e sotto atmosfera di N2 per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione.
Il solido ottenuto viene aggiunto a 150 ml di acqua demineralizzata e il pH portato a 7-7,5 con una soluzione acquosa di ammoniaca al 32%. Per filtrazione e poi essiccamento sotto vuoto a 60°C si ottengono 10,5 g del prodotto del titolo. Dall'analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 93:7.
ESEMPIO 5
Preparazione di 6α-fluoro-98.11 β-epossi-17α-idrossi-16α-metilpreqna-1.4-diene-3.20-dione 21 -acetato
15 g di 9β,11β-epossi-17α,21-diidrossi-16α-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione in atmosfera di N2 ad una soluzione preriscaldata a 55°C costituita da 135 ml di isopropenil acetato e 0,6 g di acido p-toluensolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti.
Si raffredda a 50°C e si tampona con 0,48 ml di trietilammina. Si aggiungono 15 ml di acetonitrile, si concentra sotto vuoto a piccolo volume, e si aggiungono 150 ml di acetonitrile. La soluzione così ottenuta viene raffreddata in atmosfera di N2 fino a 0°C, quindi si aggiungono 3 ml di acqua demineralizzata. Si aggiungono a porzioni 13 g di Selectfluor<® >lasciando reagire a 0°C e sotto N2 per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione.
Il solido ottenuto viene aggiunto in 150 ml di acqua demineralizzata e il pH è portato a 7 - 7,5 con una soluzione acquosa di ammoniaca al 32%. Per filtrazione e poi essiccamento sotto vuoto a 60°C si ottengono 11 ,4 g del prodotto del titolo. Dall'analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 94,4 : 5,6.
ESEMPIO 6
Preparazione di 6α-fluoro-9β.11β-epossi-17α-idrossi-16α-metilpregna-1 ,4-diene-3.20-dione 21-acetato
15 g di 9β,11β-epossi-17α,21-diidrossi-16α-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione e in atmosfera di N2 ad una soluzione preriscaldata a 55°C e costituita da 135 ml di isopropenil acetato e 0,22 ml di acido metansolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti. Si raffredda a 50°C e si tampona con 0,48 ml di trietilammina.
Si aggiungono 15 ml di acetonitrile, si concentra sotto vuoto a piccolo volume e si aggiungono 150 ml di acetonitrile. La soluzione cosi ottenuta viene raffreddata in atmosfera di N2 fino a 0°C, si aggiungono a porzioni 13 g di Selectfluor<® >lasciando reagire a 0°C e sotto N2 per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione. Il solido ottenuto viene aggiunto in 150 ml di acqua demineralizzata e il pH portato a 7-7,5 con una soluzione acquosa di ammoniaca al 32%.
Per filtrazione e poi essiccamento sotto vuoto a 60°C si ottengono 12,4 g del prodotto del titolo.
Dall’analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 94,8:5,2.
ESEMPIO 7
Preparazione di 6α-fluoro-9β.11β-eDOssi-17α-idrossi-16α-metilpregna-1.4-diene-3.20-dione 21 -acetato
50 g di 9β,11β-epossi-17α,21-diidrossi-16α-metilpregna-1,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione e in atmosfera di N2 ad una soluzione preriscaldata a 55°C e costituita da 450 ml di isopropenil acetato e 2 g di acido p-toluensolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti.
51 raffredda a 50°C e si tampona con 1,6 ml di trietilammina. Si aggiungono 50 ml di acetonitrile, si concentra sotto vuoto a piccolo volume e si aggiungono 500 ml di acetonitrile. La soluzione così ottenuta viene raffreddata in atmosfera di N2 fino a 0°C, si aggiungono a porzioni 43 g di Selectfluor<® >lasciando reagire a 0°C e sotto atmosfera di N2 per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione. Il solido ottenuto viene aggiunto in 500 ml di acqua demineralizzata e il pH è portato a 7-7,5 con una soluzione acquosa di ammoniaca al 32%. Per filtrazione e poi essiccamento sotto vuoto a 60°C si ottengono 39,2 g del prodotto del titolo.
Dall’analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 94,9 : 5,1.
ESEMPIO 8
Preparazione di 6α-fluoro-9β.11 β-epossi-17α-idrossi-pregna-1 ,4-diene-3.20-dione 21 -diacetato
15 g di 9β,11β-epossi-17α,21-diidrossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione si aggiungono sotto agitazione e in atmosfera di N2 ad una soluzione preriscaldata a 55°C e costituita da 135 ml di isopropenil acetato e 0,3 g di acido p-toluensolfonico, quindi si porta la temperatura a 80°C lasciando reagire per 60 minuti.
Si raffredda a 50°C e si tampona con 0,24 ml di trietilammina. Si aggiungono 15 ml di acetonitriie, si concentra sotto vuoto a piccolo volume e si aggiungono ulteriori 150 ml di acetonitriie. La soluzione così ottenuta viene raffreddata in atmosfera di N2 fino a circa 0°C, quindi si aggiungono a porzioni 13 g di Selectfluor<® >lasciando reagire a 0°C per 12 ore, ottenendo una sospensione da cui si separa il solido per filtrazione. Il solido ottenuto viene aggiunto a 150 m mil di acqua demineralizzata e il pH è portato a 7 - 7,5 con una soluzione acquosa di ammoniaca al 32%. Per filtrazione si separa il prodotto solido, che viene quindi sottoposto ad essiccamento sotto vuoto a 60°C ottenendo 9 g del prodotto del titolo.
Dall’analisi HPLC sul prodotto solido risulta un rapporto 6α : 6β pari a 96 : 4.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 6α-fluoro-steroidi di formula (I)dove R è un sostituente in posizione α o β, scelto tra H, OH, e alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, e dove tra le posizioni 1 e 2 può essere presente un doppio legame, comprendente la reazione del seguente composto di formula (III) con un agente fluorurante elettrofilo per ottenere il composto di formula (I)dove R è definito come sopra.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (III) è ottenuto per reazione del seguente composto di formula (II) con isopropenii acetato:dove R è definito come in rivendicazione 1.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto agente fluorurante elettrofilo è scelto tra fluoruro di perclorile, N-fluoro N-clorometil trietilen diammina bis tetrafluoroborato, 1-fluoro-4-idrossi-1,4-diazabiciclo [2.2.2.] ottan-bis-tetrafluoroborato, e 1-fluoro-benzensolfonammide.
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 3, in cui detto agente fluorurante elettrofilo è N-fluoro N-clorometil trietilen diammina bis tetrafluoroborato.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta reazione con l’agente fluorurante elettrofilo è condotta a temperatura compresa tra -20°C e 50°C.
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 5, in cui la temperatura è compresa tra 0°C e 30°C.
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