SE527131C2 - Steroider för cancerbehandling - Google Patents

Steroider för cancerbehandling

Info

Publication number
SE527131C2
SE527131C2 SE0400346A SE0400346A SE527131C2 SE 527131 C2 SE527131 C2 SE 527131C2 SE 0400346 A SE0400346 A SE 0400346A SE 0400346 A SE0400346 A SE 0400346A SE 527131 C2 SE527131 C2 SE 527131C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
estra
pentyl
ethylene
methyl
fluoro
Prior art date
Application number
SE0400346A
Other languages
English (en)
Other versions
SE0400346D0 (sv
SE0400346L (sv
Inventor
Lars Pettersson
Original Assignee
Innoventus Project Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innoventus Project Ab filed Critical Innoventus Project Ab
Priority to SE0400346A priority Critical patent/SE527131C2/sv
Publication of SE0400346D0 publication Critical patent/SE0400346D0/sv
Priority to EP05711049A priority patent/EP1716166A2/en
Priority to JP2006553092A priority patent/JP2007522211A/ja
Priority to CNA2005800047257A priority patent/CN101076538A/zh
Priority to US10/587,561 priority patent/US20070142345A1/en
Priority to PCT/SE2005/000188 priority patent/WO2005077968A2/en
Priority to AU2005212210A priority patent/AU2005212210A1/en
Priority to CA002552843A priority patent/CA2552843A1/en
Publication of SE0400346L publication Critical patent/SE0400346L/sv
Publication of SE527131C2 publication Critical patent/SE527131C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

20 25 30 35 40 tekniken.
I EP0138504 rapporteras om 7a-substituerade steroidala föreningar, som är hydroxisubstituerade, valfritt derivatiserade, eller 17-ketosubstituerade. Detta dokument inkluderar föreningen ICI 182,780 (3,17ß-dihydroxi-7a-(9-[[4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyi]sulfinyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trien)).
EP0280618 beskriver 7a-arylsubstituerade steroider, inkluderade anti-östrogener vilka alla är 17ß~hydroxi-, 17ß-acyloxi-, eller 17ß~alkoxi-substituerade föreningar.
EPO367576 visar föreningar för användning i inhibitionen av könssteroidaktivitet.
Bland dessa föreningar är 7oi-substituerade östratriener, företrädesvis substituerade med en 17-hydroxi- eller en 17-ketogrupp.
I WO9920646 rapporteras om 7a-tioetrar som steroidala östrogener och anti- östrogener. Föreningarna är 17-hydroxi-, 17-acy|oxi-, 17-alkoxi-, eller 17-keto- substituerade l D-ringen. 17ß-derivaten är föredragna.
I WOO142186 rapporteras om föreningar med hydroxikarbonyl- halogenalkylsidokedjor. Några av dessa föreningar beskrivs som 7oi-substituerade steroidala anti-östrogener, varav alla har 17ß-hydroxisubstitutionsmönstret.
I EP0410554 rapporteras om etenöstratriener som anti-östrogener. Föreningarna är alla 17ß-hydroxiderivat.
I EPO906332 (DE 19622457) rapporteras om 7oi-(5-metylaminopentyl)-östratriener och WO9933855 rapporterar om 11ß-halogen-7a-substituerade östrogener. Alla föreningar är 17ß-hydroxi- eller 17ß-acyloxiderivat.
I W0980774O beskrivs 7a-aminoalkyl-östratriener där alla föreningar är 17-hydroxi eller -acyloxiderivat.
Den stora majoriteten av citerade föreningar är 17ß-hydroxiderivat.
Sammgnfaßßlng av uppfinningar] Det objektiva problemet hos föreliggande uppfinning är att utveckla nya 7a-substltuerade steroidala anti-östrogenföreningar med ett nytt substitutionsmönster i D-ringen, vilket inte inkluderar det ovan nämnda kända substitionsmönstret för verksamma östrogener, men alltjämt med en bibehållen eller högre affinitet för östrogenreceptorn i jämförelse med de ovan visade föreningarna hos tidigare känd teknik.
Denna typ av nya föreningar, i form av nya steroidala anti-östrogener med hög affinitet enligt formel I, har utvecklats genom att introducera en 17-alkylen-16a- hydroxisubstitution i D-ringen i kombination med m-sidokedjor för att skänka antagonistiska egenskaper till de steroidala östrogenerna. De 7-osubstitugrade 17-alkyien- IG-a-hydroxyl-derivaten har tidigare beskrivits i dokument W09708188 som steroidala östrogener med låga "könshormoniella" aktiviteter, indikerande en låg bindningsaffinitet och/låg östrogenagonistisk verkan hos dessa föreningar.
Uppfinnaren för föreliggande uppfinning har oväntat funnit att föreningar enligt föreliggande uppfinning uppvisar samma eller till och med högre affinitet till Era-receptorn, jämfört med föreningar hos tidigare känd teknik. 17-alkylen-16a- hydroxyisubstitutionsmönstret kan konceptuellt kombineras med vilken typ av anti- östrogena 7a-sidokedjor som helst. Föreningar hos föreliggande vilka uppvisar ren anti- 10 15 20 25 30 35 40 östrogen aktivitet är särskilt användbara vid behandling av östrogenberoende bröstcancer och andra östrogenrelaterade störningar såsom anovulatorlsk lnfertllltet menstruationsstömingar manlig fläckvls skallighet dysfunktioneli uterinblödning endometriala polyper benign bröstsjukdom uterin Ieiomyoma adenomyosis ovarialcancer endometrialcancer melanom prostatacancer cancer i kolon CNS-cancer endometriosis polycystisk ovarialsyndrom infertilitet och kan även användas för preventivmedel för män.
Fraserna ”antagonístiska egenskaper” och "anti-östrogena egenskaper” som används i föreliggande ansökan relaterar till föreningar som antagoniserar verkan av ett östrogen på receptornlvån.
Qetaljggd beskrivning av upgfinningen Föremålet för föreliggande uppfinning är att tillhandahålla nya föreningar som är 70t- substituerade 17-alkylen-löa-hydroxisteroldala östrogener.
I en första aspekt avser föreliggande uppfinning förening med den allmänna formeln I R1-'O vari A är en 8-22 atomer lång substituent, som förmedlar anti-östrogena egenskaper till 15 20 25 30 35 40 527 131 föreningen och vilken substituent A definieras av DH, vari D är vald ur gruppen innefattande R4-C(O)R4, R4S(O)0.¿R4, N(R4)3, R40R4 och R4(C6H6)R4 vari R4 oberoende representerar en bindning, eller H ,e|ler ett halogenerat eller icke-halogenerat, mättat eller omättat, mono-, di-, eller trivalent C1- C12 kolväte, B' , B' ' är H,H eller H,O-R3 eller O-R3,H eller H,F eller tillsammans representerar =O; R1 år H, eller en potentiellt metaboliskt instabil grupp vald ur gruppen innefattande en rak, grenad, eller cyklisk C1-C6-alkyl, C1-C6 acyl, bensoyl, sulfamoyl, eller N- acetylsulfamoyl; R2 är H, eller en potentiellt metaboliskt instabil grupp vald ur gruppen innefattande C1-C6 acyl eller bensoyl; R3 år H, eller C1-C3~alkyl, eller en metabollskt instabil grupp vald ur gruppen innefattande C1-C6 acyl, bensoyl, sulfamoyl, eller N-acetyl-sulfamoyl; och X är metylen eller en enkelbindning, eller farmaceutiskt acceptabla salter av föreningarna med den allmänna formeln I.
I en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning är A, 'lCHzls-sNl(CHÜMH)(CH2)2~45(0)o-2(CHz)z-4(CFz)1-3CF3 eller _(CH2)7-115(0)o-2(CH2)2~4(CF2)1-aCF3 eller “(CH2)s-12C(Û)N(lcHflo-:Hxcyflzïy vari Y är vald ur H eller F eller -(CH2)¿.9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1.3CF3 eller 'CsH4'P'0(CHz)3-s5(Û)o-2(cHzh-dcFzh-acFa eller 'CsH-FlWCXCHzhN N32; R1 är väte, eller metyl, eller acetyl, eller bensoyl, eller sulfamoyl, eler N-acetyl- sulfamoyl; R2 är väte; och R3 är H, eller metyl, eller en potentiellt metaboliskt instabil grupp vald ur gruppen innefattande C1-C6 acyl, bensoyl, sulfamoyl, eller N-acetyl-sulfamoyl.
I en annan föredragen utföringsform är A “(CHz)a-sN(CHB)(cHflz-es(Û)o-2(CHz)2-4(CFz)1-sCF3 10 15 20 25 30 35 Tï f.) “J __; (jxl _; eller “(CH2)7-115( 0)o-z(CHz)z~4(CF2)1-aCFa eller “(CHz)1oC(Û)N(cHsflcYflrsY vari Y är vald ur H eller F eller “(CHÛs-QCH(Cozfi)(CHz)2-s(CFz)1-aCFsi B',B" är H,H eller H,0-R3 eller O-R3,H eller H,F; R1 är H, eller metyl, eller acetyl, eller sulfamoyl; och R3 är H, eller metyl, elle acyl; I ännu en annan utföringsform av föreliggande uppfinning är A '(CH2)4-GN(CHB)(CH2)ss(O)o-2(CH2)3CFzCF3 eller '(CH2)s-1o5(Û)o-2(cHfiz-flcFzh-aCFs eller '(CHz)a-9CH(cÛzH)(cH2)2-s(CFz)1-3CF: och R3 is H.
I ytterligare en annan utföringsform är den nya föreningen som beskrevs vald ur gruppen innefattande 11-(3,16q)-dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a~yI)-undekansyra-n-butyl- metyl-amid, ,. OH ll Ho \/\/ O 11-(3,16u-Dlhydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-mety|- amid-3-O-bensoat, 10 15 20 25 30 35 '7-27 131 11-(3,16a-Dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yD-undekansyra-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluoro)-n-butyi-metyI-amíd, _. OH u F F Ho . F O 3,1Ga-Dihydroxi-17-metylen-7u-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyDtio]nonyll-östra- 1,3,5(10)-trien, .. OH F F H0 'W S\/\ÅFF 3,16a-Dihydroxi-17-metylen-7u-[9-[(4,4,5,S,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfinyUnonyU-östra- 1,3,5(10)-trien, _. OH 'oi F F Ho F 3, 1öa-Dihydroxi-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,S,5-pentafluoro-n-pentyDsulfinyUnonyU-östra- 1,3,5(10)-trien-3-O-acetat, ioíïgå 3,16:1-Dihydroxi-17-mety|en-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyßsuIfínyflnonyfl-östra- 1,3,5(10)-trien-3-0-sulfamat, ,. OH 9 9 F F HIN_§' _o '-,,/\/\/\/\/s\/\X'<: O F 9 FF s \/\)§¿: F 3,lßa-Dihydroxi-17-mety|en-7u-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyDsulfiny|]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trien-3-O-bensoat, Il O ~ a ._.\ CN ...x 3,16cz-Dihydroxi-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)su|fony|]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trien, Ü ll '-~/\/\/\/\/S\/\)*F HO F 3,16u-Dihydroxi-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,S,5-pentafluoro-n-pentyl)suIfinyl]oktyl}-östra- 1,3,5(10)-trien, 7a-[9-[(2,2,3,3,4,4,4- Heptafluoro-n-butyl)su|finy|]nonyl]-3,löa-dihyd roxi-17-metyíen-östra- 1,3,5(10)-trien, »OH Q F FF F H0 "-.,/\/\/\/\/S\)%F 3, löa-Dihydroxi-l7-metylen-7a-[9-[(3,3,4,4, 5,5,6,6,ö-nonafluoro-n-hexyl)su|fonyl]nony|]- östra- 1,3,5(10)-trien, _. OH 9 F s F F HO "-./\/\/\/\/s\/NF F F F F 3,16u-Dihydroxi-17-mety|en-7a-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nønaflucro-n-hepty|)su|fony|]nonyi]- östra-1,3,5(10)-trien, 3,1601-Dihydroxi-l7-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|tío)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)~trien, 'b I 11 'Il I Ho '-/\/\/N\/\/$\/\)Å'<: 10 15 20 25 30 35 3,lóa-Dihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafiuoro-n-pentylsulfinyl)- propylaminol-penty|]-östra-1,3,S(10)-trien, “OH | Q F F Ho '~,/\/\/N\/\/5\/\&F F F 3,16a-Dihydroxi-l7-metylen-7a-[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|su|finy|)- propyiamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-sulfamat, _.0H | O F F 9 N ä F H1N_§_o \/\/ MF O F 3,16a-Dihydroxi-17-metyien-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylsulfinyl)- propyIamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-bensoat, “OH ° l 9 F F (ÉLO "~/\/\/N\/\/5\/\)% F F 3,16a-Dihydroxi-17-metyIen-7a-[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylsulfonyl)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, .\ OH I OMO F F Ho '-/\/\/N\/\/5\/\)§F: F 3,löa-Dihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonaf|uoro-n-hexyl)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, “OH l F F F F Ho "-.,/\/\/N\/\/s\/§8%F 10 15 20 25 30 35 3,16a-Dihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,S,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptyI)- propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, “OH I F F F H0 "«,/\/\/N\/\/s\/\)¿¿<' 11-(3,IGa-Dihydroxi-l7-mety|en-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,S,5,5-pentafluoro-n- pentyD-undekansyra, 11-(3,löa-Dihydroxi-l7-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,S,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, 11-(3,löa-Dihydroxi-l7-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)~2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra, 10-(3,16a-Dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,S(1D)-trIen-7a-y|)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyD-kaprinsyra, ..oH F F F F F Ho 11-(3,16a-Dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra-metylester, ' 10 15 20 25 30 35 10 2-[9-(3,löu-Dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7 nonafluoro-n-hexyl)-malonsyra, O OHFFF 11-(3,6a,löa-Trihydroxi-17-metyIen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-buty|- metyl-amid, 3,611,löa-Trihydroxi-l7-metylen-7a-[9-[(4,4,S,5,S-pentafluoro-n-pentyI)tio]nony|]-östra- 1,3,5(1D)-trien, 3,6a, IGa-Trihydroxi- 17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfinyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien, “OH g FF '- ,/\/\/\/\/s\/\Å| HO i " F OH F 3,601, löu-Trihydroxi- 17-metyIen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|)sulfinyI]nony|]- östra-1,3,5(10)-trien-3-O-su|famat, 3,6a, löa-Trihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyltio)- propylaminoypentyfl-östra-l,3,5(10)-trien, 10 15 20 25 30 35 11 \J d.-. ~J I 3,6a,lóa-Trihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyltio)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-sulfamat, “OH 9 | F F H2N_§'_o '~./\/\/N\/\/s\/\)*F O OH F 3,6a,löa-Trihydroxi-17-metylen-7a-[S-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfinyl)-propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, 3,601,löa-Trihydroxi-l7-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n- hexyl)-propylamino]-pentyI]-östra-1,3,5(10)-trien, “OH | F F F F H0 "'-/\/\/N\/\/S\/MF öH FFF 11-(3,6a,16a-Trihydroxi-17-mety|en-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra, 10-(3,6a,löa-Trihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-kaprinsyra, .-0H Ho ,_ oH FF F ll-(Sß-Fluoro-B,löa-dihydroxi-17-mety|en-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n- butyl-metyl-amid, 10 15 20 25 30 35 F 12 ff' 1.31 6ß-F|uoro-3,16a-dIhyd roxí-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentaf|uoro-n-pentyl)tio]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien, öß-Fluoro-B,IGa-dihydroxi-17-mety|en-7a-[9-[(4,4,5,5,5~pentaf|uoro-n- pentyl)su|finyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trien, F F öß-Fluoro-B,löa-dlhydroxi-17-metylen-7a-[5-{N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf|uoro-n- pentyltio)-propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, Gß-Fluoro-B,löa-dihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfinyl)-propylamino]-pentyl]-östra-l,3,S(10)-trien, Gß-Fluoro-B,16a-dihydroxi-17-metylen-7a-[5-[N-metyI-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonaf|uoro-n- hexyD-propyšamino]-pentyI]-östra-1,3,5(10)-trien, 11-(6ß-Fluorof3,löa-dihydroxi-17-mety|en-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyD-undekansyra, 13 F77 131 10-(6ß-F|uoro-3,löu-dihydroxí-17-mety|en-östra-1,3,S(10)-trien-7a-y!)-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorø-n-hexyl)-kaprinsyra, _. OH HO 3,6ß,16a-Trihydroxi-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfinyI]nony|]-östra- 1,3,5(10)-trien, 3,6ß, lóu-Trihydroxi- 1 7-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyltio)- propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, 3,6ß,16a-Trihydroxi-l 7-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfinyl)-propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, 1 1-(3,6ß,löa-Trihydroxi-l7-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-2-(3,3,4,4,S,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyi)-undekansyra, OH FFF 1 1-(17-(1,2-EtyIen)-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-buty|- metyI-amid, _\ OH | Ho “fl N \/\/ O 10 15 20 25 30 35 J 14 1 1-(17-(1,2-Ety|en)-3,lóa-dihydroxhöstra-1,3,5(10)-trien~7u-y|)-undekansyra-n-buty|- metyI-amid-3-O-bensoat, 1 1-(17-(1,2-Ety|en)-3,16a-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)-mbutyl-metyl-amid, “OH l F F F F HO - NMF 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dIhydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tio]nony|]-östra- 1,3,5(10)-trien, ,. OH "«./\/\/\/\/S\/\)k.< F HO F 1 7-(1,2-Etylen)-3, 16a-dihydrøxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentaf|uoro-n-pentyl)sulfinyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien, ..OH Ho M 2 F F F 17-(1,2-Etylen)-3,löu-díhydroxi-7a-[9-((4,4,5,5,5-pentafluorom-pentyl)sulfinyl]nonyl]- östra-l,3,5(10)-trien-3-0-acetat, .\ OH i Q F F '1-./\/\/\/\/s\/\)S O F F 17-(1,2-Etylen)-3,16u-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfinyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien-3-O-su|famat, Q F F Lïçšfiw Hznjšto -.,/\/\/\/\/5\/\)§'<: o F 10 15 20 25 30 35 (fl FJ \\J 47-1 15 ' 17-(1,2-Etylen)-3,16u-dlhydroxi-7a-[9-[(4,4}5,5,S-pentafluoro-n-penty|)su|fonyI]nony|]- östra-1,3,5(10)-trien, OH 00 FF HO F F ä 17-(1,2-Ety\en)-3,16a-dihydroxi-7u-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)su!finyl]oktyI]-östra- 1,3,5(10)-trien, _. OH F F Ho ..,'/\/\/\/\s/\/§(| 17-(1,2-Etylen)-7a-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-heptaf|uoro-n-buty|)sulfinyljnønyfl-3,löa-dihydroxi- östra-1,3,5(10)-trien, .. OH H0 -«/\/\/\/\/$\)S2 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dihydroxi-7u-[9[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n- hexyl)su|fonyl]nony|]-östra-1,3,5(10)-trien, _.0H g F F F F H0 F F 17-(1,2-Etylen)-3,16u-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n- heptyl)su|fony|]nony|]-östra-1,3,5(10)-trien, O F F F u F íïíšjšíw '-«./\/\/\/\/s\/\ÄKKKF H0 F 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)- propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, _. OH l F F Ho ~.,/\/\/N \/\/5\/\ÅKF 10 15 20 25 30 35 (71 f.) ^~a -Å w .__-i 16 17-(1,2-Ety|en)-3,16a-dlhydroxi-7a-[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)- propylamino]-pentyH-östra-1,3,5(lüytrien-B-O-bensoate, _. OH O 1 F F Û/[Lo "-.,/\/\./N\/\/5\/\ÄKF F F 17-(1,2-Etylen)-3,löa-dlhydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)~trien-3-0-acetat, ._ OH | F F ïø '*-./\/\/N\/'\/S\/\)KI FF 17-(1,2-Ety|en)-3,16a-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltím- propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)~trien-3-O-su|famat, “ÛH 9 . t!! F F F H:N_§_o \/\/5\/\)§| O F 17-(1,2-Ety|en)-3,16a-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n- pentylsulfinyß-propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, .~ OH | Q F F Ho '~,/\/\/N \/\/5\/\ÅFF F F 17-(1,2-Ety|en)-3,1Gcz-dihydroxí-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,Sß-pentafluoro-n- pentylsulfonyl)-propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, .. OH I Q. P F F Ho '-,/\/\/" \/\/5\/\ÅKF F F 17-(1,2-Ety|en)-3,16a-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(3,3,4,4,5,S,6,6,6-nonafluoro-n- hexyl)-propylamino]-penty|]~östra-1,3,5(10)-trien, “OH | F F F F Ho '-.,/\/\/N\/\/s\/WF F 10 15 20 25 30 35 17 kfl FO '<1 _: \\l ...x 17-(LZ-Etylen)-3,16a-dihydroxi-7u-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonaf|uoro-n- heptyl)-propylaminoypentyfl-östra-1,3,S(10)-trien, “UH | F F F F HO "-./\/\/N\/\/S\/\)%K: 11-(17-(1,2-Ety|en)-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,S(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoro- n-pentyU-undekansyra, .\ OH 0 OH |= HO F F 11-(17-(1,2-Ety|en)-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7u-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyD-undekansyra, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,IGa-dihydroxí-östra-1,3,5(10)-trien-7u-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyD-undekansyra, _.oH o oH F F F F Ho F FFFF 10-(17-(1,2-Etylen)-3,löu-dihydroxi-östra-1,3,S(10)-trien-7u-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyD-kaprinsyra, “OH F F F F F no F O OH 11-(17-(1,2-Etylen)-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexy|)-undekansyra-metylester, 10 15 20 25 30 35 18 2-[9-(17-(1,2-Etylen)-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-nonyl]-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonaf|uoro-n-hexyD-maIonsyra, .OH OOH FFFF FF o oHFFF 11-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-östra~1,3,5(10)-trien-7a-ylyundekansyra-n-butyl- metyl-amid, ä HO i OH O 11-(17-(1,Z-Etylen)-3,6q,6a~trihydroxi-östra~1,3,5(lO)-trien-7a-y|)-undekansyra- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)-n-butyI-metyl-amid, OH ä g F F F N F HQ = F öH o F F 17-(1,Z-Etylen)-3,6a,6a-tr|hydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-penty!)tlo]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trien, OH HO àë få 17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyi)su|finy|]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien, OH FF 9 w.,/\/\/\/\/S\/\ÅI Ho i F OH F ä 17-(1,2-Etylen)-3,6a,Su-trihydroxi-7a-[9~[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentybsulfinyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien-3-O-su|famat, 10 15 20 25 30 35 19 -_, ' »- :J . 17-(1,2-Ety|en)-3,6u,6a-trihydroxi-7a-[9-[(4,4,S,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfony|]nonyl]- östra-l,3,5(10)-trien, _. OH 09 ”O F F "-.,/\/\/\/\/s MF HC F ÖH F 17-(1,2-Etylen)-7a-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-n-butyl)sulfinyl]nony|]-3,6a,6a-trihydroxi- östra-1,3,5(10)-trien, 115% “w Ho -WAAAA/SMF QFFFF OH FF 17-(1,2-Etylen)-3,6a,Ga-trihydroxi-7a-[S-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|tio)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, .\ OH | F F Ho '-./\/\/N\/\/s\/\)*F F óH F 17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-trihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltioy propylamíno]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-sulfamat, _. OH 9 f F F ' u., N S F HzN-â -o ,/\/\/ \/\/ MF o öa F 17-(1,2-EtyIen)-3,6a,öa-trihydroxi-7a-[5-{N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfinyl)-propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, _.oH | Q F F Ho -,/\/\/N\/\/S\/\)ÅI<: OH F 17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafIuorc-n- pentylsulfonyb-propylamino}-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, ~- OH I OQ F F HO '-./\/\/N\/\/5\/\Ä| F óH F 10 15 20 25 30 35 zo E27 131 11-(17-(1,2-Etylen)-3,öaßa-trihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-2-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyl)-undekansyra, 11-(17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-trihydroxi-östra-l,3,5(10)-trien-7a-y|)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyD-undekansyra, 10-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nønafluoro-n-hexyl)-kaprinsyra, _.ou h FF FFF Ho z '* öH FF oon F 11-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yI)-2-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyl)-undekansyra-metylester, 1 1-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-östra-1,3,S(10)-trien-7a-y|)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyD-undekansyra-metylester, 2-[9-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-tríhydroxi-östra-1,3,5(l0)-trien-7a-yl)-nony|]-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyD-malonsyra, ..0H o oH F F F F Ho , F ön ooHFFFF 10 15 20 25 30 35 un Q __: (Q _» 21 11-(17-(1,2-Etylen)-6ß-f|uoro-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-undekansyra-n- butyl-metyl-amid, 11-(17-(1,2-Ety|en)-6ß-f|uoro-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-undekansyra- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)-n-butyl-metyl-amid, 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16u-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,S,S-pentafluoro-n-pentyl)tio]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trien, 17-(1,2-Ety|en)-6ß-f|uoro-3,16a-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- penty|)suIfi nyI]nonyi]-östra-1,3,5(10)-trien, F F 17-(1 ,2-EtyIen)-6ß-fluoro-3, 1 6a-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluorom- pentyl)sulfinyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-sulfamat, 17-(1,2-Etylen)-6ß-f|uoro-3,löa-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)sulfony|]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trien, 10 15 20 25 30 35 22 'E97 131 17-(1,2-Ety|en)-6ß-f|uoro-3,16a-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf|uoro-n- pentyItio)-propy|amino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16a-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n- penty|tio)-propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-su|famat, 17-(1,2-Etyien)-6ß-f|uoro-3,IGa-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf|uoro-n- pentylsulfinyl)-propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16u-dihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfonyb-propylamino]-pentyH-östra-1,3,5(10)-trien, 11-(17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16a-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyl)-undekansyra, 11-(17-(1,2-EtyIen)-6ß-f|uoro-3,16a-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-2- (4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, 10 15 20 25 30 35 ß F97 131 11-(17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-2- (4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra-metylester, F F F 17-(1,2-Ety|en)-3,6ß,6a-trihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tio]nony|]-östra- 1,3,5(10)-trien, OH F 17-(1,2-Etylen)-3,6ß,6oL-trihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentaf|uoro-n-penty|)sulfinyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trIen, 17-(1,2-Etylen)-3,6ß,6a-trihydroxi-7a-[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)- propyIamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, OH F 17-(1,2-Etylen)-3,6ß,6u-trihydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyisulfinyU-propylamino]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trien, 11-(17-(1,2-EtyIen)-3,6ß,6a-trihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyl)-undekansyra, 24 E27 131 11-(17-(1,2-Etylen)-3,615ßa-trihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,5,S,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, OH F F 17-(1,2-Etylen)-3,löa-dihydroxi-G-keto-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]- östra-1,3,5(10)-trien, 17-(1,2-Etylen)-3,16u-dihydroxi-6-keto-7a-[9-[(4,4,S,5,5-pentaf|uoro-n- pentyl)suIfinyl]nony|]-östra-1,3,5(10)-trien, 17-(1,2-Ety|en)-3,löa-dihydroxi-6-keto-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,S,5,5-pentafluøro-n- pentyltio)-propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, “OH I H0 '-,,/\/\/N\/\/s\/\) O 17-( 1 ,2-Ety|en)-3,16a-dihyd roxi-Ga- metøxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro- n-pentyl)tiononyl]- östra- 1 ,3,5(10)-trien, _. ou F F Ho _ --.,/\/\/\/\/$\/\)ÅKF öm F F 17-(1,2-Ety|en)-3,1Gcz-dihydroxi-Ga-metoxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- penty|)suIfinyflnonyfl-östra-1,3,5(10)-trien, 10 15 20 25 30 35 40 25 (IT 'o a -à w n-Ä 17-(1,2-Etylen)-3,1Got-dihydroxi-6ß-metoxi-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]- östra-1,3,5(10)-trien, “OH FF Ho -.,/\/\/\/\/S\/\)S<: F , and 17-(1,2-Etylen)-3,1Goi-dihydroxi-Gß-metoxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)sulfinyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trlen I en andra aspekt avser föreliggande uppfinning nya föreningar såsom beskrivits ovan för användning som ett medikament.
I en tredje aspekt avser uppfinningen användning av en ny förening som beskrivits ovan för tillverkning av ett medlkament för behandlingen av en östrogenrelaterad störning eller tillstånd som gagnas av antiöstrogenbehandling.
I en föredragen utföringsform är den östrogenrelaterade stömingen eller tillståndet valt ur gruppen innefattande östrogenberoende bröstcancer, anovulatorisk infertilitet, menstruationsstömingar, manlig flåckvis skaliighet, dysfunktionell uterinblödning, endometriala polyper, benign bröstsjukdom, uterin leiomyoma, adenomyosis, ovarialcancer, endometrlalcancer, melanom, prostatacancer, canceri kolon, CNS-cancer, endometriosis, polycystisk ovarialsyndrom, infertilitet och preventivmedel för män.
I en annan föredragen utföringsform är den östrogenberoende störningen östrogenberoende bröstcancer.
I en fjärde aspekt avser föreliggande uppfinning en farmaceutisk sammansättning innefattande en ny förening såsom beskrivits ovan tillsatt till en eller fier farmaceutiskt acceptabla konstituenser eller bärare.
I en föredragen utföringsform är konstituenserna valda ur gruppen innefattande fyllnadsmedel, smörjoljor, smakämnen, färgämnen, sötningsmedel, buffrar, surgörande medel, utspädningsmedel och konserveringsmedel.
I en annan föredragen utföringsform administreras den farmaceutiska sammansättningen oralt, intramuskulârt, intravenöst, intraperitonealt eller subkutant, via implatat, rektalt, intranasalt, transdermalt, eller vaginalt, företrädesvis oralt, transdermalt eller intranasalt.
I en femte aspekt avser föreliggande uppfinning en behandlingsmetod innefattande administrering av en farmaceutiskt effektiv mängd av en ny förening som beskrivits ovan eller en farmaceutisk sammansättning som beskrivits ovan till ett subjekt som lider av en östrogenberoende störning eller tillstånd.
I en utföringsform är den östrogenberoende störningen eller tillståndet valt ur gruppen innefattande östrogenberoende bröstcancer, anovulatorisk infertilitet, 10 15 20 25 30 35 40 26 F07 1K1 menstruationsstörningar, manlig fläckvis skallighet, dysfunktionell uterinblödning, endometriala polyper, benign bröstsjukdom, uterin leiomyoma, adenomyosis, ovarialcancer, endometrialcancer, melanom, prostatacancer, cancer i kolon, CNS-cancer, endometriosis, polycystisk ovarialsyndrom, infertilitet och preventivmedel för män.
I en annan föredragen utföringsform är den östrogenberoende störningen östrogenberoende bröstcancer.
Föreningarna för föreliggande uppfinning må gse i doser av ungefär 0,1-1000 mg/dag, företrädesvis i doser ungefär 1-100 mg/dag. Föreningarna för föreliggande uppfinningen må administreras oralt, med injektioner, till exempel intramuskulärt, intravenöst, intraperitonealt, eller subkutant, via implantat, rektalt, intranasalt, transdermalt, vaginalt eller via annan väg som är lämplig att överlämna en terapeutiskt aktiv mängd av föreningen.
Den farmaceutiska sammansättningen för föreliggande uppfinning innefattar en farmaceutiskt effektiv dos av åtminstone en av föreningarna enligt föreliggande uppfinning, företrädesvis i blandning med en eller fler farmaceutiskt acceptabla konstituenser, utspâdningsmedel eller bärare. Mängden som administreras kommer att variera beroende på olika faktorer, till exempel ålder, kön, vikt, vilken störning eller vilket tillstånd som behandlas och föreningen som användes. Både lokal och systemisk administrering är möjlig.
Med ”farmaceutiskt acceptabel” menas att konstituensema, utspädningsmedlen eller bärama måste vara kompatibla med de andra ingrediensema hos formuleringen, och inte skadliga för mottagaren därav.
Den farmaceutiska sammansättningen kan beredas enligt vilken metod som helst välkänd av en fackman inom farmacitekniken. Sådana metoder kan inkludera steg för att bringa de nya föreningarna för föreliggande uppfinning i kontakt med flytande bärare, fasta matriser, halv-fasta bärare, fint fördelade fasta bärare eller kombinationer därav, och sedan om nödvändigt, att introducera eller ett forma produkten till det önskade överlämningssystemet.
En eller fler lämpliga enhetsdosformer innefattar en farmaceutiskt effektiv dos av åtminstone en av föreningarna för föreliggande uppfinning, valfritt formulerad för utdraget frisättande, kan administreras via ett flertal olika vägar, till exempel oralt, intramuskulärt, intravenöst, intraperitonealt eller subkutant, via implatat, rektalt, intranasalt, transdermalt, eller vaginalt. Företrädesvis adminstreras de nya föreningarna för föreliggande uppfinning oralt, transdermalt eller intranasalt, Utföringsformer för föreliggande uppfinning Föreliggande uppfinning kommer nu att beskrivas l större detalj med de följande exemplen, vilka är inkluderade för att visa några utföringsformer av uppfinningen, men inte på något sätt för att begränsa omfånget av uppfinningen.
I beskrivningen av de preparativa metoderna är manipuleringen av de olika skyddsgrupperna inte inkluderade. Det är uppenbart för fackmannen på området att vissa funktionella grupper, till exempel hydroxylgrupper behöver skyddas, till exempel som acetaler, etrar eller silyletrar, under de syntetiska stegen.
De nya steroidala anti-östrogenerna enligt uppfinningen må beredas från 7a- 10 15 20 25 30 W 527 121 substituerade östradiol- eller östronderivat med metoder beskrivna i litteraturen (schema 1, WO9708188).
De 7a-substituerade östradiol- eller östronderivaten må beredas genom nukleofil tiilsatts till steroidala 6-enderivat eller genom alkylering av 6-keto-östra-1,3,5( 10)- trienderivat med elektroflla reagenser (ref. 6). 6-Ketoderivater kan beredas genom oxidationsmetoder beskrivna i litteraturen, till exempel 2-stegsproceduren med hjälp av att använda H20, och PCC som oxidationsmedel (ref. 6). oH fiéjå “à 115% _' Ho ”A Ho "'A Ho (I) (n) (m) Ho "'A (lv) Schema 1 Således må de 7u-substituerade östradiolderivaten (I) oxideras till östronderivat (II) genom kända metoder, till exempel med pyridiniumklorokromat (PCC) eller tetrapropylammoniumperrutenat/N-metylmorfolin-N-oxid (TPAP/NMNO) i inerta lösningsmedel såsom CHzClz. Estronderivaten (II) kan reageras med en konstituens av Wittig-typ, såsom Ph3PCH2, företrädesvis i DMSO eller toluen som lösningsmedel, till att ge exo-metylderivatet (III). Allylisk oxidation av (III) med SeOZ ger därefter stereoselektivt 17a-metylen-16a-hydroxiderivatet (IV). Detta kan också beredas från 16a-hydroxl-17-on- derivat genom Wittig-typreaktioner, till exempel genom att använda Tebbereagenset.
Cyklopropanation av (IV) till att ge 17-(1', 2'-etylen)-lóa-hydroxiderivat (V) kan utföras genom Simmons-Smith liknande reagenser, till exempel med CHzlzlZnEtz i CHzClz.
Alternativt kan manipuleringen av D-ringen göras före introduktionen av 70t- sidokedjan (Schema 2) genom att använda samma metoder som beskrevs ovan. 10 15 20 25 30 28 Schema 2 17-alkylen-löoi-hydroxiderivaten (VII) kan oxideras till att ge 6-ketoderivat (VIII), vilka kan 7u-alkyleras till att ge (IX), till exempel genom reagering enolatet av (VIII) med alkyljodider i ett inert lösningsmedel. Ytterligare transformationer av (IX) till Ga- eller 6ß- derivat kan utföras med metoder som är väl kända för fackmannen på området. Således kan (IX) utsättas för reduktionsmetoder, till exempel hydridreagenser, till att ge Ga- hydroxiderivatet (B' = -OH) eller metylenderivatet (B' ,B' ' = H, H). Ga-hydroxiderivaten (B' = -OH) må epimeriseras genom Mitsunobu-reaktioner till att ge Gß-hydroxiderivat. 60- hydroxiderivat kan även transformeras till 6-haloderivat, till exempel med tionylklorid eller med DAST-reagenset, eller reduceras till metylenderivat med, till exempel hydridreagens såsom EtaSiH eller Bu3SnH under sura eller radikalinitierade tillbetingelser. 6-haloderivaten må reageras med nukleofiler, till exempel hydridreagenser såsom LiEt3BH till att ge metylenderivat eller med alkohol till att ge 6-alkoxiderivat.
I de preparativa exemplen utfördes kolonnkromatografiseparationer genom att använda Merck SiOZ 60 (0,040 - 0,063 mm) silikagel. TLC-analyser utfördes på Merck SiOZ 60 F2S4 förstrukna aluminiumark och punkterna visualiserades genom kolning med 10% vattenupplöst H2SO4. Mikrovågsassisterade reaktioner utfördes i förslutna rör med hjälp av att använda en PersonalChemistry Smith-syntetisator. MS-spektra registrerades med en ThermoFinnigan LCQ. NMR-spektra registrerades med ett Bruker ARX 400 (400 MHz) med TMS som intern standard.
Beredning av gtgångsmaterigl (SM) SM1 11-jodo-ungekansyra-n-butyl-mggglamig a. 11-Bromo-undekansyra-n-butyl-metylamid l 5f N\/'\/ 0 10 15 20 25 30 35 40 w 527 n-Butylmetylamln (1,31 g, 15,0 mmol) tillsattes till en lösning av 11-bromo-undekansyra (2,65 g, 10,0 mmol), dimetylaminopyridin (DMAP, 0,10 g, 0,82 mmol) och N-(3- dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodlimidhydroklorid (2,30 g, 11,5 mmol) i CHZCIZ (10 ml).
Reaktionsblandningen omrördes i 3 timmar, koncentrerades vid reducerat tryck och renades med kolonnkromatografi (heptan-Et0Ac, 3:2) till att ge titelföreningen (2,7S g, 82%) som en olja.
*H NMR (CDCI3) ö 0,93, 0,96 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 1,38-1,68 (m, 18H), 1,44-1,63 (m, 4H), 1,86 (p, J=7,2, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,91, 2,97 (2s, 3H), 3,26, 3,36 (2t, J=7,6 Hz, 2H) 3,41 (t, J=7,0 Hz, 2H). b. 11-jodo-undekansyra-n-butyl-metyl-amid l\/\/\/\/\/ïl/N\/\/ O NaI (11,0 g, 73,4 mmol) tillsattes till en lösning av 11-bromo-undekansyra-n-butyl-methyl- amid (15,0 g, 44,9 mmol) i aceton (150 ml) i Nz. Lösningen omrördes vid 60°C över natten till att ge ett slam. Heptan (300 ml) tillsattes och det mesta av acetonet förångades.
Slammet filtrerades genom en kort kolonn av silika. Silikatet tvättades med heptan/EtoAc (1: 1) och eluenten koncentrerades vid reducerat tryck till att ge titelföreningen (17,0 g, 99%) som en olja.
*H NMR (CDCla) ö 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 1,25-1,42 (m, 14H), 1,44-1,63 (m, 4H), 1,82 (p, J=7,2, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,91, 2,96 (2s, 3H), 3,19 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,25, 3,36 (2t, J=7,6 Hz, 2H).
SMÅ 1-'odo-9- 44 5 5- entafl - en lsulf l - n a. 'ñobensoesyra-S-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl)ester O F Diisopropylazodlkarboxylat (DIAD, 3,94 ml, 20,0 mmol) tillsattes till en lösning av trifenylfosfin (5,2S g, 20,0 mmol) i THF (120 ml) i N; vid 0°C. Efter omrörning l 30 min tillsattes en lösning av tiobensoesyra (2,34 ml, 20,0 mmol) och 4,4,S,5,5-pentafluoro- pentanol (1,78 g, 10,0 mmol) iTHF (60 ml). Reaktionsblandningen omrördes vid 0 °C i 1 timme och därpå vid rumstemperatur under natten. Reaktlonsblandningen koncentrerades vid reducerat tryck och renades med kolonnkromatografi (heptan-Et0Ac, 20:1) till att ge titelföreningen (2,95 g, 99%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 20: 1)=0,37 10 15 20 25 30 35 (fl J J ._\ (JJ _» 30 IH NMR (CDClg) 5 1,96-2,05 (m, 2H), 2,11-2,27 (m, 2H), 3,16 (t, J=7,1 Hz, 2H), 7,47 (t, J=7 Hz, 2H), 7,59 (t, J=7 Hz, 1H), 7,97 (t, J=7 H2, 2H). b. 9-(4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentylsulfanyl)- 1 -nonananol F F HO\/\/\/\/\/S\/\)g F F Tlobensoesyra S-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl)ester (8,26 g, 27,7 mmol) tillsattes till en lösning av t-BuOK (4,49 g, 40,0 mmol) l MeOH (30 ml). Efter omrörning i 30 min tillsattes en lösning av 9-bromo-1-nonanol (6,18 g, 27,7 mmol) i MeOH (30 ml).
Reaktionsblandningen omrördes under natten, koncentrerades vid reducerat tryck och partitlonerades mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 3: 1) till att ge titelföreningen (7,70 g, 83%) som en olja som kristalliserades efter att ha låtits stå.
R, (heptan-EtOAc, 3:1)=0,24 IH NMR (CDCl3) ö 1,28-1,42 (m, 10H), 1,53-1,62 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,51 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J=6,6 Hz, 2H). c. Methansulfonsyra 9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylsulfanyD-nonylester F F MSO\/\/\/\/\/S\/\)S F F Metansulfonsyraanhydrid (4,35 g, 25,0 mmol) tillsattes till en lösning av 9-(4,4,5,S,5- pentafluoro-pentylsulfanyD-1-nonananol (7,70 g, 22,9 mmol) och EtNiPrz (4,28 ml, 25,0 mmol) i CHZCI; (50 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar, koncentrerades under recucerat tryck och renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 3:1) till att ge titelföreningen (9,42 g, 99%) som en olja som kristalliserades efter att ha låtits stå.
R, (heptan-EtOAc, 3:1)=0,28 IH NMR (CDClg) ö 1,25-1,45 (m, 10H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,51 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,22 (t, J=6,6 Hz, 2H). d. 1-jodo-9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylsulfanyl)-nonan 10 15 20 25 30 35 M 527 771 Bereddes som beskrevs för SM1-b med hjäip av att använda metansulfonsyra-9-(4,4,5,5,5- pentafluoro-pentylsulfanyl)-nonylester (8,48 g, 20,5 mmol) som utgångsmateria! till att ge titelföreningen (8,93 g, 98%) som en olja.
R; (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,72 *H NMR (CDCI3) ö 1,25-1,43 (m, 10H), 1,58 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,0 Hz, 2H).
§M3 -M 'no-3-44555-en fl r- n lfnl-ro an a. 'fioättiksyra-S-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentybester FF SMF If FF Bereddes såsom beskrevs för SM2-a med hjälp av att använda tioättlksyra (18,2 g, 239 mmol) och 4,4,5,S,5-pentafluoro-pentanol (21,3 g, 120 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades genom destillation (k.p. 68 °C/20 mmHg, 19,9 g, 70%).
*H NMR (CDCI3) ö 1,89 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,95 (t, J=7,0 Hz, 2H). b. 1-Kloro-3-(4,4,5,5,5-pentaf|uoro-pentylsulfanyl)-propan F F C|\/\/S\/\)*F F F Bereddes som beskrevs för SM2-b med hjälp av att använda tioättíksyra S-(4,4,5,5,5- pentafluoro-penty|)ester (15,0 g, 63,5 mmoi) och l-kloro-B-jodopropan (19,5 g, 95,3 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten (17,8 g) användes i nästa steg.
*H NMR (CDCI3) ö 1,90 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,3 Hz, 2H). c. 1-Jodo-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-pentylsuIfanyD-propan 10 15 20 25 30 35 32 for: 47-! Bereddes som beskrevs för SM1-b med hjälp av att använda 1-kIoro-3-(4,4,S,5,5- pentafluoro-pentylsulfanyD-propan (17,8 g, 65,8 mmol) och NaI (14,8 g, 98,6 mmol) som utgångsmaterial till att ge tltelföreningen (20,0 g, 84%).
*H NMR (CDCI3) 5 1,90 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,29 (t, J=6,7 Hz, 2H). d. 1-Metylamino-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylsulfanyl)-propan I F F HN\/\,s\/\)§ši= F F 1-Jodo-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-pentylsulfanyl)-propan (20,0 g, 55,2 mmol) tillsattes till en lösning av MeNHz (90 mL, vattenhalt 40%) och MeCN (400 mL). Lösningen omrördes vid 90°C över natten och koncentrerades sedan under reducerat tryck. Återstoden partitionerades mellan CHZCI, och NaHCO3 (mättat). Den vattenhaltiga fasen extraherades med CHZCI; och den kombinerade organiska faserna torkades (Na2S04) och koncentrerades vid reducerat tryck till att ge tltelföreningen (13,0 g, 89%) som en olja.
IH NMR (CDCl3) ö 1,77 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,58 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,0 Hz, 2H). 1§4,§§4) a. 3,17ß-Di(tetrahydropyranyloxi)-östra-1,3,5(10)-trien .o omfiå 2,3-Dihydropyran (30 ml, 328 mmol) tillsattes till en lösning av 3,17ß-dihydroxi- östra-1,3,5(10)-trien (20,0 g, 73,5 mmol) och p-TSA (0,2 g) i CHZCI; (200 ml).
Reaktionsblandningen omrördes i 3 timmar vid rumstempertur. EtN(iPr)2 (0,5 ml) tillsattes och reaktionsblandningen koncentrerades vid reducerat tryck och renades med kolonnkromatografi (heptan-CHzClz, 1:1 sedan CHZCIZ) till att ge tltelföreningen (32,3 g, 100%) som en olja, som kristalliserades sif efter att ha låtits stå.
R, (heptan-Et0Ac, 1:1)=0,79 *H NMR (CDCI3) 6 0,80, 0,82 (2s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,71, 3,72 (2t, J=8 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,65, 4,67 (2m, 1H), 5,38 (bred s, 1H), 6,78 (d, J=2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2 Hz, 1H), 7,18, 7,20 (2d, J=8,6 Hz, 2 Hz, 1H). 10 15 20 25 30 35 (fl FO *J .x »l .s 33 b. 3,17ß-Di(tetrahydropyranyloxi)-6-keto-östra-1,3,5(10)-trien Û O HN(iPr)2 (17,3 ml, 123 mmol) tllsattes till en lösning av n-BuLi (56,0 ml, 2,2 M i hexan, 123 mmol) lTHF (170 ml) i N2 vid -20 °C. Temperaturen sänktes till -78°C och en lösning av t-BUOK (13,8 g, 123 mmol) i THF (125 ml) tillsattes. Efter omrörning i 10 minuter tillsattes en lösning av 3,17ß-di(tetrahydropyranyloxi)-östra-1,3,5(10)-trien (13,6 g, 30,9 mmol) iTHF (70 ml) droppvis i 15 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid -78°C l 3 timmar. B(0Me)3 (45,0 ml, 396 mmol) tillsattes droppvis och reaktionsblandningen omrördes sedan vid 0°C i 1,5 timmar. H20, (85 ml, vattenhalt 30%) tillsattes till att först ge en grumlig reaktionsblandning, sedan ett vitt precipiterat gummi (borater, mekaniska omrörare eller stor magnetisk omrörarstav rekommenderas). Efter omrörning i 1 timme vid rumstemperatur, kyldes reaktionsblandningen till 0°C och vattenhaltig NaZSZO, (100 ml, 1,0 M) tillsattes i portioner. Efter omrörning i 20 minuter partltlonerades reaktionsblandningen mellan EtOAc och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) ocjhkoncentrerades vid reducerat tryck till att ge 6-hydroxiderivatet ( 14,8 g, kvantitativt, Rf (heptan-EtOAc, 1:1)=0,58, innehöll 15-20% utgångsmaterial genom NMR). 6-hydroxiderivatet (14,7 g) upplöstes i CHzClz (150 ml) och pyridiniumklorokromat (PCC, 14,7 g, 68 mmol) tillsattes vid 0°C i N, i portioner I 15 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid 0°C i 15 min, därpå vid rumstemperatur i 1,5 timmar. EtzO (150 ml) tillsattes och efter 5 minuters omrörning, flltrerades slammet genom silika. Filtratet koncentrerades vid reducerat tryck och renades med kolonnkromatografi (heptan- EtOAc, 5:1) till att ge titelförenlgen (7,50 g, 51 %) som en sirap.
Rf (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,38 *H NMR (CDCI3) ö 0,81, 0,82 (2s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,73 (dd, J=16,9, 3,4 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72, 3,75 (2t, J=8,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,64, 4,68 (2m, 1H), 5,47 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,71, 7,72 (2d, J=2,7 Hz, 1H). c. 11-(3,17ß-Di(tetrahydropyranyloxi)-ó-keto-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n- butyl-metyl-amid 10 15 20 25 30 35 40 34 977 151 t-BuOK (2,04 g, 18,2 mmol) tillsattes till en lösning av 3,17ß- di(tetrahydropyranyloxi)-6-keto-östra-1,3,5(10)-trien (7,50 g, 16,5 mmol) i dimetoxietan (75 ml) i Nz. Efter 10 minuters omröming tillsattes BEt3 (20,0 ml, 1,0 M i THF, 20,0 mmol) och reaktionsblandningen omrördes i 1 timme. En lösning av 11-jodo-undekansyra-n-butyl- metyl-amid (6,48 g, 17,0 mmol) i dimetoxietan (10 ml) tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes i 1 timme varpå en andra sats av t-BuOK (2,04 g, 18,2 mmol) sedan tillsattes.
Reaktionsblandningen omrördes över natten och partitionerades mellan EtzO och vatten.
Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4), och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan- Et0Ac, 3:1 därpå 2:1) till att ge titelförenigen (6,87 g, 59%) som en olja.
Rf (heptan-Et0Ac, 2:1)=0,29 *H NMR (CDCl3) ö 0,80, 0,82 (2s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,2 Hz, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,90, 2,96 (2s, 3H), 3,25, 3,26 (2t, J=7,5 Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,74, 3,77 (2t, J=8,5 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,65, 4,68 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,31, 7,32 (2d, J=8,6, 1H), 7,69 (bred s, 1H). d. 11-(3,17ß-Dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amid (ICI 164,384) ßFyOEtz (195 ml) tillsattes droppvis till en lösning av 11-(3,17ß- di(tetrahydropyranyloxi)-6-keto-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl- amid (6,87 g, 9,70 mmol) och HSiEt3 (97 ml) i CHZCI; (500 ml) vid 0°C i Nz.
Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och hällds sedan sakta ned i vattenhaltig K2CO3 (1000 ml, 1,0 M) vid 0°C. EtzO (500 mi) tillsattes och efter omröming i 30 minuter tvättades den organiska fase med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 1:1) till att titelföreningen (3,91 g, 77%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 1:1)=0,21 *H NMR (CDCI3) ö 0,78 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 1,90 (bd, J=12 Hz, 1H), 2,07- 2,18 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 4H), 2,76 (d, J=16,8, 1H), 2,85 (dd, J=16,8, 5,0 Hz, 1H), 2,93, 2,98 (2s, 3H), 3,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,75 (bred t, J=7,5 Hz, 1H), 6,41, 6,47 (2 bs, 1H), 6,59 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H). 10 15 20 25 30 35 'J"'| o 'J .Å (\l fi-Ä 35 a. 3,17ß-Di(tetrahydropyranyloxi-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-penty|)tiononyl]- östra-1,3,5(10)-trien Bereddes som beskrevs för SM4-c med hjälp av att använda 3,17ß-di(tet- rahydropyranyloxi)-G-keto-östra-1,3,5(10)-trien (4,79 g, 10,5 mmol) och 1-jodo-9- (4,4,5,5,S-pentafluoro-pentylsulfanyl)-nonan (4,91 g, 11,0 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 10: 1) till att ge titelförenihgen (3.8 g, 49%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 1:1)=0,77 *H NMR (CDCIB) ö 0,80, 0,82 (2s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,74, 3,77 (2t, J=8 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,65, 4,68 (2m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,31, 7,32 (2d, J=8,6 Hz, 1H), 7,69 (bred s, 1H). b. 3, 17ß-Dlhydroxi-7a-[9-(4,4,S,5,5-pentafluoro-n-penty|)tiononyl]-östra- 1,3,5(10)-trien Bereddes som beskrevs för SM4-d med hjälp av att använda 3,178- di(tetrahydropyranyloxi-6-keto-7u-[9-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra- 1,3,5(10)-trien (3,67 g, 4,75 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 2:1) till att ge titelföreningen (1,97 g, 70%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 2: 1)=0,32 *H NMR (CDCI3) ö 0,78 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 3H), 2,07-2,24 (m, 3H), 2,25- 2,34 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J=16,8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=16,8, 5,0 Hz, 1H), 3,75 (t, J=8,5 Hz, 1H), 4,68 (bred s, 1H), 6,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H).
S6 10 15 20 25 30 35 (Fl .J J -.\ (\| ...x 36 a. 3-Hydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien 119* t-BuOK (31,4 g, 280 mmol) tillsattes till ett slam av Ph3PCH3Br (100 g, 280 mmol) i torr toluen (350 ml) i Nz. Temperaturen höjdes till 100°C och lösningen omrördes i 30 minuter. Östron (25,0 g, 92,5 mmol) tillsattes sedan i portioner och reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter. Efter kylning, tillsates aceton (30 ml) varpå reaktionsblandningen omrördes i 20 minuter och filtrerades sedan genom sllikagel. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 3:1) till att ge titelföreningen (24,1 g, 97%) som vita kristaller.
Rf (heptan-EtOAc, 2:1)=0,55 *H NMR (CDCla) ö 0,83 (s, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,33-1,61 (m, SH), 1,82 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,21 (td, J=11, 4 Hz, 1H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 6,57 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H). b. 3,1601-Dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-3-0-bensoat En lösning av 3-hydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien (21,8 g, 81,2 mmol), SeOZ (300 mg, 2,70 mmol) och t-butylväteperoxid (150 ml, 150 mmoi, 1,0 M i toluen) omrördes över natten. Produkten precipiterade ur lösningen. Heptan (150 ml) tillsattes och slammet omrördes i 5 minuter. Precipitatet (ca 20 g) samlades vid filtration och upplöstes i CHZCI; (500 ml). NaOH (vattenupplöst, 500 ml, 1,0 M) och bensoylklorid (20,0 ml, 172 mmol) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes kraftfullt över natten. Den organiska fasen torkades (Na2SO4), koncentrerades vid reducera tryck och renades med kolonnkromatografi (CHZCIZ-EtOAC, 20: 1) till att ge titelförenigen (16.5 g, 52%) som vita kristaller.
R, (heptan-EtOAc, 1:1)=0,38 *H NMR (CDCl3) ö 0,84 (s, 3H), 1,41-1,67 (m, 6H), 1,80-2,02 (m, 3H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 2H), 4,72 (bred s, 1H), 4,94 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,63 (tt, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 2H). 10 15 20 25 30 35 fri o .q ...S m: ...Å 37 c. 17-(1,2-Etylen)-3,1Gcz-dlhydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-bensoat ©í° l°H CH2I2 (53,6 g, 200 mmol) tillsattes droppvis till en lösning av ZnEtZ (100 ml, 1,0 M i heptan, 100 mmol) I CHzClz (250 ml) i N, vid -10°C. Reaktionsblandningen omrördes i 10 minuter vid -10°C varpå en lösning av 3,16u-dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-3- 0-bensoat (19,4 g, 50,0 mmol) i CHzClz (125 ml) tillsattes sakta droppvis. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes vid omgivningstemperatur i 3 timmar och partitionerades mellan EtZO (500 mi) och vattenupplöst HCl (400 ml, 0,5 M). Den organiska fasen tvättades med vatten och saltiake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden upplöstes i Et0Ac och precipiterade med heptan och uppsamlades genom filtrering till att ge titelförenlngen (18,6 g, 92%) som gula kristaller.
Rf (heptan-Et0Ac, 2:1)=0,29 *H NMR (CDCl3) 6 0,42-0,60 (m, 3H), 0,70-0,76 (m, 1H), 0,84 (s, 3H), 2,27-2,36 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 2H), 4,20 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,63 (t, J=7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,6 Hz, 2H). d. 16a-(Dimety|texyl)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-3-tetrahydropyrany|oxi-östra-1,3,5(10)- trien oßëïšvoëi” Dimetyltexylklorosilan (2,75 g, 15,4 mmol) tillsattes till en lösning av imidazol (2,19 g, 32,2 mmol) och 17-(1,2-etylen)-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien 3-O-bensoat (5,18 g, 12,9 mmol) i DMF (10 ml) och CHzClz (10 ml). Reaktionsblandningen omrördes över natten och partitionerades mellan Et2O och vatten. Den organiska fasen tvättades med vattenupplöst HCl (0,5 M), vatten och saltlake, torkades (Na2S04) och koncentrerades under reducerat tryck till att ge rå löu-O-silyleter (7,22g).
R, (heptan-Et0Ac, 10: 1)=0,46 *H NMR (CDCI3) ö 0,28-0,39 (m, 2H), 0,45-0,51 (m, 1H), 0,8 (m, 1H), 4,30 (d, J=8,3 Hz, 1H).
Det råa löa-O-silyleter (7,22g) upplöstes i THF (70 ml) och MeOH (30 ml). NaOH (vattenupplöst, 30 ml, 1,0 M) tillsattes och reaktionsblandnigen omrördes i 1 timme.
Reaktionsblandningen partitionerades mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltiake, torkades (NaZSO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-Et0Ac, 10:1) till att ge fritt fenol 10 15 20 25 30 35 40 38 (5,88g) kontaminerat av ca 4% metylbensoat.
R, (heptan-EtOAc, 2:1)=0,52 *H NMR (CDCl3) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,32 (m, 2H), 0,46 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,82 (s, 6H), 0,87, 0,88 (2d, J=6,9 Hz, 6H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 4,29 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (a, J=8,4 Hz, 1H).
Det fria fenolet (5,88g) upplöstes i CHzClz (20 ml). 2,3-Dihydropyran (2,0 ml, 21,9 mmol) och p-TSA (20 mg) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter.
EtN(iPr)2 (0,1 mi) tillsattes och reaktionsblandningen koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 50:1) till att ge tltelföreningen (6.6S g, 98%) som en olja.
R; (heptan-EtOAc, 10:1)=0,45 *H NMR (CDCl3) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,31 (m, 2H), 0,46 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,82 (s, 6H), 0,86, 0,88 (2s, 6H), 2,24 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H). amid a. 11-(3,17ß-Dihydroxl-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyI-amld-3-O- bensoat Bensoylklorid (500 iiL, 4,30 mmol) tillsattes till en lösning av 11-(3,17ß-dihydroxi- östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amld (1,13 g, 2,15 mmol) i CHzClz (20 ml) och NaOH (10 ml, 1,0 M vattenupplöst). Reaktionsblandnlngen omrördes över natten och partltionerades sedan mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2S04) och koncentrerades vid reducerat tryck till att ge titelföreningen (1,36 g, kvantitativt) som en olja.
Rf (heptan-EtOAC, 1: 1)=0,18 *H NMR (CDCI3) 8 0,80 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 2,79 (d, J=17,0 Hz, 1H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,90, 2,95 (2s, 3H), 3,24, 3,35 (2t, J=7,5 Hz, 2H), 3,77 (bred t, J=8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8, 2H), 7,63 (t, J=8, 1H), 8,19 (d, J=8, 2H). 10 15 20 25 30 35 (Fl FO *<1 171 se i ' b. 11-(3-Hydroxi-17-keto-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amid-3- O-bensoat Pyridiniumklorokromat (PCC, 1,00 g, 4,64 mmol) tillsattes i portioner till en lösning av 11-(3,17ß-dIhydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amid-3-O- bensoat (1,36 g, 2,16 mmol) i CHZCI; (15,0 ml) vid O°C i Nz. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes i 3 timmar. EtZO (100 ml) tillsattes efter 10 minuters omrörning, slammet renades med kolonnkromatografi (EtZO) till att ge titelföreningen (1,22 g, 90%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 1:1)=0,36 _ *H NMR (CDCIB) 5 0,92, 0,95 (2t, J=7,4 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,81 (dt, J=2,4, 11 Hz, 1H), 1,87-2,02 (m, 3H), 2,18 (dt, J=19, 8,5 Hz, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 3H), 2,85 (d, J=16,9 Hz, 1H), 2,90, 2,95 (2s, 3H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,24, 3,35 (2t, J=7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,5, 2H), 7,63 (t, J=7,5, 1H), 8,19 (d, J=7,5, 2H). c. 11-(3-Hydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amid ll Jíïçb i HQ 'W \/\/ O t-BuOK (112 mg, 1,00 mmol) tillsattes till en lösning av Ph3PCH3Br (357 mg, 1,00 mmol) i torr DMSO (1,0 ml) i NZ. Temperaturen höjdes till 120°C och en lösning av 11-(3- hydroxi-17-keto-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amld-3-O- bensoate (207 mg, 0,330 mmol) i torr DMSO (0,5 ml) tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes i 39 minuter, kyldes och partitionerades mellan EtZO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 2:1) till att ge titelföreningen (157 mg, 76%) som en olja.
R, (heptan-EtOAc, 2:1)=0.20 *H NMR (CDCl3) ö 0,82 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 1,92 (bd, J=11,9 Hz, 1H), 2,25-2,40 (m, SH), 2,42-2,59 (m, 1H), 2,71 (d, J=16,7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=16,7, 5,0 Hz, 1H), 2,93, 2,98 (2s, 3H), 3,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,67 (bred s, 2H), 6,53, 6,58 (2 bred s, 1H), 6,60 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H). 10 15 20 25 30 35 F°7 131 40 d. 11-(3,löa-Dlhydroxl-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl- metyl-amid En blandning av 11-(3-hydroxi-17-metylen-östra-1,3,5(10)-tr|en-7a-y|)- undekansyra-n-butyl-metyl-amld (232 mg, 0,445 mmol), SeOZ (15 mg, 0,14 mmol) och t- butylväteperoxid (1,00 ml, 1,00 mmol, 1,0 M i toluen) omrördes i 4 timmar.
Reaktionsblandnlngen partitionerades sedan mellan EtzO (30 ml) och vattenupplöst FeSO., (0,5 M, 5 ml). Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 2: 1) till att ge tltelföreningen 127 mg, 53%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 1:1)=0,38 *H NMR (CbClg) ö 0,83 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 2,27-2,42 (m, 4H), 2,72 (d, J=16,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=16,7, 5,0 Hz, 1H), 2,93, 2,98 (2s, 3H), 3,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,72 (bred t, 1H), 4,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,71, 6,75 (2 bs, 1H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 1H).
Eggçmggl 2 11-(3.16a-Dihvdroxi-17-me amid-å-O-bensogt Ûïo Bensoylklorid (100 pL, 0,861 mmol) tillsattes till en lösning av 11-(3,16a-dihydroxi- 17-metylen-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amid (106 mg, 0,20 mmol) i CHzClz (1,0 ml) och NaOH (1,0 ml, 1,0 M vattenupplöst). Reaktionsblandningen omrördes i 9 timmar och partitionerades sedan mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen torkades (Na2S04) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 1: 1) till att ge tltelföreningen (124 mg, 98%) som en olja.
R; (heptan-EtOAc, 1: 1)=0,42 *H NMR (CDCI3) ö 0,84 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H), 2,81 (d, J=16,7 Hz, 1H), 2,90, 2,96 (2s, 3H), 2,95 (dd, J=16,7, 5,7 Hz, 1H), 3,24, 3,35 (2t, J=7,6 Hz, 2H), 4,74 (bred d, J=6,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,10 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,63 (t, J=7,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,4 Hz, 2H). 10 15 20 25 30 35 M R°? 174 ZnEt2 (1,0 ml, 1,0 M i heptan, 1,0 mmol) tillsattes droppvis till en lösning av CHZI; (340 mg, 1,27 mmol) i CHzClz (2,5 ml) l N; vid -10°C. Reaktionsblandningen omrördes i 10 minuter vid -10°C, varpå en lösning av 11-(3,16a-dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,S(10)- trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl-amid-3-O-bensoat (124 mg, 0,193 mmol) i CHzClz (1,0 ml) tillsattes. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes vid omgivningstemperatur i 5 timmar och partitionerades sedan mellan EtzO (10 ml) och vattenupplöst HCI (3 ml, 1,0 M). Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 2: 1, 1:1) till att ge titelföreningen (84 mg, 66%) som en olja.
R, (heptan-EtOAc, 1:1)=0,50 *H NMR (CDCl3) ö 0,46-0,52 (m, 2H), 0,54-0,61 (m, 1H), 0,73-0,79 (m, 1H), 0,84 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 2,24-2,37 (m, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,80 (d, J=16,6 Hz, 1H), 2,90, 2,95 (2s, 3H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,24, 3,35 (2t, J=7,5 Hz, 2H), 4,22 (bred s, 1H), 6,93 (d, J=2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,6, 2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,63 (t, J=7,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,4 Hz, 2H), 115%" Ho O LiOH (1,0 ml, 1,0 M i 50% vattenupplöst MeOH, 1,0 mmol) tillsattes till en lösning av 11-(17-(1,2-ety|en)-3Jöa-dihydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n-butyl- metyl-amid-B-O-bensoat (84 mg, 0,128 mmol) i THF (2,0 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter och partitionerades sedan mellan EtzO (10 ml) och vattenupplöst HCI (1,5 ml, 1,0 M) och saltlake (2 ml). Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 2:1, 1:1) till att ge tltelföreningen (70 mg, 99%) som 10 15 20 25 30 35 42 en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 1: 1)=0,41 *H NMR (CDCla) ö 0,45-0,51 (m, 2H), 0,53-0,59 (m, 1H), 0,70-0,77 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,92, 0,95 (2t, J=7,3 Hz, 3H), 1,82-2,00 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 4H), 2,72 (d, J=16,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=16,6, 4,9 Hz, 1H), 2,93, 2,98 (2s, 3H), 3,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,20 (bred t, J=6 Hz, 1H), 6,36, 6,42 (2s, 1H), 6,60 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H). a. 3,17ß-Dlhydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3- O-bensoat OH ioëjfi H -.,/\/\/\/\/s F Ûio WXFKF Bereddes som beskrevs för Exempel 1-a med hjälp av att använda 3,17ß-dihydroxi- 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien (250 mg, 0,423 mmol) som utgångsmaterial till att ge titelföreningen (275 mg, 94%) som en olja.
R; (heptan-EtOAc, 2:1)=0,38 *H NMR (CDCI3) ö 0,80 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,83-,1,97 (m, 3H), 2,09-2,24 (m, 3H), 2,34- 2,44 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=16,8, 4,7 Hz, 1H), 3,76 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8 Hz, 2H), 7,63 (t, J=8 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8 Hz, 2H). b. 3-Hydroxi-17-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien- 3-0-bensoat Pyridiniumklorokromat (PCC, 172 mg, 0,800 mmol) tillsattes i portioner till en lösning av 3,17ß-dihydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)- trien-B-O-bensoat (272 mg, 0,391 mmol) i CHzClz (2,0 ml) vid 0°C l NZ.
Reaktionsblandningen omrördes vid 0°C i 10 min, sedan vid rumstemperatur i 1 timme. Et20 (10 ml) tillsattes och efter 5 minuters omröming, renades slammet med kolonnkromatografi (EtZO) tlll att ge titelföreningen (229 mg, 85%) som en olja. 10 15 20 25 30 35 43 Rf (heptan-EtOAc, 2:1)=0,S6 *H NMR (CDClg) ö 0,92 (s, 3H), 2,08-2,24 (m, 3H), 2,40-2,61 (m, 7H), 2,85 (d, J=16,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=16,5, 5,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,64 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,5 Hz, 2H). c. 3-Hydroxi-17-metylen-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|)tiononyl]-östra-1,3,5(10)- trien FF F HO t-BuOK (862 mg, 7,68 mmol) tillsattes till en lösning av Ph3PCH3Br (2,74 g, 7,68 mmol) l torr DMSO (8,0 ml) i Nz. Temperaturen höjdes till 110°C under 20 minuter.
Lösningen tillsattes sedan portionsvis under 5 minuter till 3-hydroxi-17-keto-7u-[9- (4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-bensoat (532 mg, 0,768 mmol) vid 110°C i Nz. Reaktlonsblandnlngen omrördes i ytterligare 5 minuter, kyldes och partitionerades mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten surgjort med 1M HCl (ca 10 ml) och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-Et0Ac, 10:1) till att ge titelföreningen (162 mg, 36%) som en olja.
R; (heptan-EtOAc, 5: 1)=0,33 “H NMR (CDCla) ö 0,82 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J=16,9 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=16,9, 5,3 Hz, 1H), 4,67 (bred s, 2H), 6,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1H). d. 3,16a-Dlhydroxi-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nonyl]-östra- 1,3,5(10)~trlen En blandning av 3-hydroxl-17-metylen-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- penty|)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien (157 mg, 0,268 mmol), SeOz (5 mg, 0,045 mmol) och t-butylväteperoxid (1,00 ml, 1,00 mmol, 1,0 M i toluen) omrördes i 30 timmar.
Reaktlonsblandnlngen renades å kolonnkromatografi (heptan-Et0Ac, 5:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3) till att ge titelföreningen (63 mg, 38%) som en olja.
Rf (heptan-Et0Ac, 1:3)=0,27 *H NMR (CDCI3) ö 0,83 (s, 3H), 1,94 (bred d, J=8,4 Hz, 1H), 2,10-2,32 (m, 6H), 2,59-2,83 (m, SH), 2,87 (dd, J=16,8, 5,2 Hz, 1H), 4,72 (bred d, J=6,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,9, 6,2 (2 bred s, 1H), 6,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, IH). 10 15 20 25 30 35 0 -trien- -O-b nsoat Bereddes som beskrevs i Exempel 1-a med hjälp av att använda 3,16u-dihydroxi-17- metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trien (50 mg, 0,081 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan- EtOAc, 1:1, 1:2) till att ge titelföreningen (33 mg, 56%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 1:3)=0,32 *H NMR (CDCi3) ö 0,84 (s, 3H), 2,10-2,32 (m, 6H), 2,37-2,52 (m, 2H), 2,60-2,77 (m, 4H), 2,80 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,96 (dd, J=16,4, 5,2 Hz, 1H), 4,73 (bred d, J=5,4 Hz, 1H), 4,93 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,6, 2,3 Hz 1H), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8 Hz, 2H), 7,63 (t, J=8 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8 Hz, 2H).
Egemgel 7 östra-l ,3,§(1Q)-trlen a. 16a-(Dimetyitexyl)-silanyloxl-17-(1,2-etylen)-6-keto-3-tetrahydropyranyloxl-östra- 1,3,s(1o)-trien .b-fl' W Bereddes som beskrevs för SM4-b med hjälp av att använda 16a-(dimety|texyl)- silanyloxi-17-(1,2-etylen)-3-tetrahydropyrany|oxi-östra-1,3,S(10)-trien (6,62 g, 12,6 mmol) som utgångsmaterial. ö-hydroxiderivatet (7,01 g, kvantitatlvt, Rf (heptan-EtOAc, 5:1)=0,15, innehöll 20% utgångsmateriai genom NMR). Den råa ö-ketoprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 1011) till att ge tltelföreningen (4,60 g, 68 %) som en sirap.
R, (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,51 *H NMR (CDCI3) 5 0,01, 0,06 (2s, 6H), 0,35 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,82 (s, 6H), 0,87, 0,88 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,75 (dd, J=15,8, 2,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,28 (d, J=7,8 Hz, 10 15 20 25 30 35 ß 527 171 1H), 5,47 (m, 1H), 7,22 (dd, J=s,s, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,72, 7,72 (2d, J=2,7 Hz, 1H). b. 160:-(Dimetyltexyl)-silanyloxi-17-(1«,2-etylen)-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra- 1,3,5(10)-trien Bereddes som beskrevs för SM4-c med hjälp av att använda 16a-(dimetyltexyl)- silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6-keto-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (4,60 g, 8,54 mmol) och 1-jodo-9-(4,4,S,5,5-pentafluoro-pentylsulfanyl)-nonan (4,78 g, 10,7 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 20:1) till att ge titelföreningen (4.13 g, 56%) som en olja.
Rf (heptan-EtOAc, 10:1)=0.27 *H NMR (CDCl3) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,36 (m, 2H), 0,49 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,83 (s, 6H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,49 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,75 (td, J=10,4, 3,8 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,23 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,20 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,4 Hz, 1H). c. IGa-(Dimetyltexyl)-silanyloxi- 17-(1,2-etylen)-6a-hydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyrany|oxi-östra- 1,3,5(10)-trien “o-sijñ/ F F -,,,/\/\/\/\/s\/\ÅKF SH F F få.
NaBH., (285 mg, 7,53 mmol) tillsattes till en lösning av 16a-(dimetyltexyl)-silanyloxi- 17-(1,2-etylen)-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-3-tetra- hydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (2,85 g, 3,32 mmol) i MeOH (14.0 ml) och THF (7,0 ml). Reaktionsblandningen omrördes över natten och partltionerades sedan mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (NazSOz) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan- EtOAc, 10:1,5:1) till att ge tltelföreningen (2,85 g, kvantitativt) som en olja.
R, (heptan-EtOAc, 5:1)=0,18 *H NMR (CDCIB) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,33 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,81 (s, 6H), 0,83 (s, 6H), 0,88, 0,88 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,09-2,28 (m, 3H), 2,43 (td, J=11, 4 Hz, 1H), 2,49 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,40, 5,43 (2t, J=3 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,16 (d, J=8,6 Hz, 10 15 20 25 30 35 46 J __ _' 1H), 7,33 (d, J=2,5 HZ, 1H). d. 16a-( Dimetyltexyl)-silanyloxi- 17-(1,2-etylen)-6ß-fluoro-7a-[9-(4,4,S,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5( 10)-trien .lo-siffi/ F r ~,/\/\/\/\/S\/\)S F F F 5.1..
Dletylaminosvaveltrlfluorid (DAST, 150 ul, 1.13 mmol) tillsattes till en lösning av 16a-(dimetyltexyU-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6q-hydroxi-7a-[9-(4,4,S,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyrany|oxi-östra-1,3,5(10)-trien (780 mg, 0,908 mmol) i CHZCI; (5,0 ml). Reaktionsblandningen omrördes l 5 minuter, koncentrerades vid reducerat tryck och renades med kolonnkromatografi(heptan-EtOAc, 10: 1) till att ge titelföreningen (629 mg, 80%) som en olja.
R, (heptan-EtOAc, 10:1)=0,41 *H NMR (CDCl3) 5 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,35 (m, 2H), 0,47 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,83 (s, 6H), 0,84 (s, 3H), 0,88, 0,88 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,27, 5,28 (2d, JH,F=51 Hz, 1H), 5,39, 5,42 (2t, J=3,1 Hz, 1H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H). e. 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dihydroxi-Gß-metoxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien “OH FF .,I/\/\/\/\,S\/\)KKF HO F om F En lösning av pyridiniumtosylat i MeOH (0,10 ml, 1.0 M) tillsattes till en lösning av 1öa-(dimetyltexyU-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6ß-fluoro-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (248 mg, 0,288 mmol) l MeOH (2,0 ml) och CHCls (2,0 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 48 timmar och partitionerades sedan mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (NazSOQ och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 3:1, 1:1) till att ge titelföreningen (95 mg, 51°/o).
Rf (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,10 *H NMR (CDClg) 8 0,46-0,60 (m, 3H), 0,73 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,83-2,05 (m, 6H), 2,09-2,32 (m, 4H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,98 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 47 SL., | MS-ESI [M-H2O+H]+=629 En lösning av NaIO., i MeOH (0,50 ml, 0,25 mmol, 0,50 M) tillsattes tlll en lösning av 17-(1,2-etylen)-3,16a-dihydroxi-Gß-metoxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]- östra-1,3,5(10)-trien (79 mg, 0,122 mmol) i MeOH (3,0 ml). Reaktionsblandnlngen omrördes över natten, koncentrerades vid reducerat tryck och partitionerades mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan- EtOAc, 1:2, 1:3) till att ge titelföreningen (70 mg, 86°/°).
R, (heptan-EtOAc, 1:3)=0,20 *H NMR (CDCI3) ö 0,45-0,59 (m, 3H), 0,73 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 2,11-2,32 (m, 6H), 2,59- 2,84 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,98 (s, 1H), 4,22 (bred t, J=7 Hz, 1H), 6,31, 6,51 (2s, 1H), 6,73 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), MS-ESI [M-H20+H]*=645 Exempel 9 östr§-1,3,§(10)-§rign a. 1611-(Dimetyltexyl)-silanyloxi~ 17-(1,2-etylen)-3-hydroxi-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra- 1,3,5(10)-trien En lösning av pyridiniumtosylat l MeOH (0,10 ml, 1,0 M) tillsattes till en lösning av 16a-(dimetyItexyl)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyrany|oxi-östra-1,3,5(10)-trien (160 mg, 0,187 mmol) l MeOH (2,0 ml) och THF (0,5 ml). Reaktionsblandningen omrördes över natten, koncentrerades vid reducerat tryck och renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 10:1, 5:1) till att ge titelföreningen (100 mg, 69%).
R, (heptan-EtOAc, 3:1)=0,38 10 15 20 25 30 35 F” 121 u ~ 48 IH NMR (CDClg) 5 0,01, 0,07 (25, 6H), 0,37 (m, 2H), 0,49 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,81 (S, 3H), 0,83 (S, 6H), 0,89 (d, J=6,9 HZ, GH), 1,97-2,24 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,49 (t, J=7,5 HZ, 2H), 2,58 (t, J=7,0 H2, 2H), 2,74 (td, J=11, 4 HZ, 1H), 4,24 (d, J=7,9 HZ, 1H), 5,61 (bred S, 1H), 7,05 (dd, J=8,6, 2,8 HZ, 1H), 7,28 (d, J=8,6 HZ, 1H), 7,56 (d, J=2,8 HZ, 1H). b. 17-(1,2-Etylen)-3,lóa-dlhydroxi-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tionony|]- östra-1,3,5(10)-trien löa-(Dimetyltexyl)-siIanyloxi-17-(1,2-ety|en)-3-hydroxi-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyI)tiononyI]-östra-1,3,5(10)-trien (100 mg, 0.129 mmol) upplöstes i en lösning av tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat iTHF (0,5 ml, 1,0 M). Reaktionsblandnlngen omrördes över natten vid 50°C och partitionerades sedan mellan Et20 och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 3:1) till att ge titelföreningen (70 mg, 86%).
R, (heptan-EtOAc, 2:1)=0,35 *H NMR (CDCl,) 8 0,47-0,62 (m, 3H), 0,78 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 2,02-2,24 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 4,24 (t, J=6,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,06 (dd, J=8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,9 Hz, 1H).
MS-ESI [M-H2O+H]*=613 Exempel LQ n l lfin ln n l-"stra-l 3 5 10 - rien Bereddes som beskrevs för Exempel 8 med hjälp av att använda 17-(1,2-ety|en)- 3,1Got-dlhydroxi-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tionony|]-östra-1,3,5(10)- trien (65 mg, 0,103 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 1:2, 1:3) till att ge titelföreningen (46 mg, 69%).
R, (heptan-EtOAc, 1:3)=0,23 *H NMR (CDClg) ö 0,47~0,61 (m, 3H), 0,77 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 2,47 (bred d, J=11 Hz, 1H), 2,62-2,93 (m, SH), 4,23 (bred t, J=7 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 10 15 20 25 30 35 49 (fi ro w 421 7,47-7,55 (m, 2H).
MS-ESI [M-H2O+H]+=629 Exempel 11 1,3,5(1Q)-§ri§|3 a. 1a-(Dimetyltexyl)-silanyloxi-l7-(1,2-etylen)-3,6a-dihydroxi-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentaf|uoro- n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien ko-s-'IKK F F Ho ».,/\/\/\/\/5\/\)S<: QH F NaBH., (20 mg, 0,53 mmol) tillsattes till en lösning av 16m-(dlmetyltexy|)-slIanyloxl- 17~(1,2-etylen)-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-3-tetra- hydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (181 mg, 0,211 mmol) i MeOH (1,0 ml) och THF (0,5 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter. En lösning av pyridiniumtosylat i MeOH (1,0 M, 3,0 ml) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes över natten och partltionerades sedan mellan EtZO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2S04) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAC, 2:1) till att ge tltelföreningen (114 mg, 70%).
Rf (heptan-EtOAc, 3:1)=0,25 *H NMR (CDCla) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,34 (m, 2H), 0,47 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,83 (s, 6H), 0,88, 0,88 (2d, J=6,9 Hz, 6H), 1,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 1,81-1,96 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,09-2,26 (m, 3H), 2,41 (td, J=11, 4 Hz, 1H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,70 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=2,8 Hz, 1H), b. 17-(1,2-Etylen)-3,6q1öa-trihydroxl-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra- 1,3,5(10)-trien Bereddes som beskrevs för Exempel 9-b med hjälp av att använda 16a-(di- metyItexyU-silanyloxi-17-(1,2-etylen)~3,6a-dihydroxi-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien (94 mg, 0,121 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 2:1) till att ge titelföreningen (62 mg, 81%).
R, (heptan-EtOAc, 2: 1)=0,22 10 15 20 25 30 35 m" 121 50 *H NMR (CDCI3) ö 0,47-0,60 (m, 3H), 0,74 (m, 1H), 0,83 (S, 3H), 1,63 (td, J=11, 2 HZ, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,79 (d, J=8,0 HZ, 1H), 1,83-2,04 (m, 4H), 2,09-2,28 (m, 3H), 2,42 (td, J=11, 4 HZ, 1H), 2,49 (t, J=7,4 HZ, 2H), 2,58 (t, J=7,0 HZ, 2H), 4,22 (t, J=7,3 HZ, 1H), 4,87 (S, 1H), 4,90 (bred t, J=6,4 HZ, 1H), 6,71 (dd, J=8,3, 2,7 HZ, 1H), 7,2 (d, J=8,3 HZ, 1H), 7,14 (d, J=2,7 HZ, 1H).
MS-ESI [M-H2O+H]*=615 Bereddes som beskrevs för Exempel 8 med hjälp av att använda 17-(1,2-etylen)- 3,68,16a-trihydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyDtiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien (S4 mg, 0,85 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 1:3, 1:5) till att ge titelföreningen (56 mg, kvantitativt) R, (heptan-EtOAC, 1:3)=0,15 *H NMR (CDCl3) ö 0,44-0,59 (m, 3H), 0,75 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 2,41 (bred t, J=11,5 Hz, 1H), 2,60-2,83 (m, 4H), 4,21 (bred s, 1H), 4,89 (bred t, J=6 Hz, 1H), 6,48, 6,56 (2s, 1H), 6,70 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,3 Hz, 1H).
MS-ESI [M-H2O+H]*=631 ö§§rg-1,3,5( 10)-trlen a. 16u-(DimetyltexyD-silanyloxl- 17-(1,2-etylen)-6a-metoxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyH-B-tetrahydropyranyloxi-östra-l,3,5(10)-trlen NaH (20 mg, 0,2 mmol) tillsattes tlll en lösning av 16a-(dimetyltexyl)-silanyloxi-17- (1,2-etylen)-6a-hydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-3- tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (232 mg, 0,70 mmol) i THF (2, ml) i Nz. MeI (0,150 ml, 2,41 mmol) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i 4 timmar, utspäddes EtzO och filtrerades sedan genom sillkagel. Flltratet koncentrerades vid reducerat tryck till 10 15 20 25 30 35 51 att ge titelföreningen (205 mg, 87%).
R, (heptan-EtOAc, 3:1)=0,61 *H NMR (CDClg) ö 0,01, 0,09 (2s, 6H), 0,34 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,83 (s, 6H), 0,89, 0,89 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,45 (td, J=1l, 4 Hz, 1H), 2,49 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56, 3,56 (2s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,25 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,36, 5,50 (2t, 3 Hz, 1H), 6,89, 6,93 (2dd, J=8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H). b. 16a-(Dimetyltexyl)-si|anyloxi-17-(1,2-etylen)-3-hydroxi-6a-metoxi-7a-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyi)tionony|]-östra-1,3,5(10)-trien Pyridiniumtosylat (15 mg) tillsattes till en lösning av 16a-(dimety|texyl)-silanyioxi- 17-(1,2-etylen)-6a-metoxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tionony|]-3- tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (205 mg, 0,235 mmol) i EtOH (2,0 ml).
Reaktionsblandningen omrördes över natten, koncentrerades vid reducerat tryck, återuppiöstes i EtzO och fiitrerades sedan genom siiikagel. Filtratet koncentrerades vid reducerat tryck till att ge titelföreningen (178 mg, 96%).
R, (heptan-EtOAc, 3:1)=0,49 *H NMR (CDClg) ö 0,01, 0,08 (2s, 6H), 0,34 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,83 (s, 6H), 0,88, 0,89 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,09-2,26 (m, 4H), 2,43 (bred t, J=12 Hz, 1H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,25 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 6,68 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=e,7 Hz, 1H). c. 17-(1,2-Etylen)-3,1Got-dlhydroxi-Ga-metoxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-östra- 1,3,5(10)-trien _. OH F F Ho _ '-./\/\/\/\/S\/\)S ' F óMe F Bereddes som beskrevs för Exempel 9-b med hjälp av att använda 16:1- (dlmety|texyl)-si|anyloxl-17-(1,2-etylen)-3-hydroxl-Ga-metoxi-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro- n-penty|)tionony|]-östra-1,3,5(10)-trien (178 mg, 0,226 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 5:1, 3:1) till att ge titelföreningen (118 mg, 81%).
R, (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,29 *H NMR (CDCl3) ö 0,47-0,60 (m, 3H), 0,74 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 2,09-2,28 (m, 4H), 2,43 (td, J=11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,22 10 15 20 25 30 35 52 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J=s,o Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 6,68 (dd, J=s,4, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=s,4 Hz, 1H).
Ms-Esl (M-H2o+H1*=629 en lsulfin I n l-" tra-1 5 0 -trien 9 F F Ho : aOH om. FF Bereddes som beskrevs för Exempel 8 med hjälp av att använda 17-(1,2-etylen)- 3,lßu-dihydroxl-6a-metoxi-7a-[9-(4,4,S,5,S-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)- tríen (110 mg, 0.170 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAC, 1:2) till att ge titelföreningen (94 mg, 83%).
R, (heptan-EtOAc, 1:2)=0,27 *H NMR (CDCla) ö 0,46-0,60 (m, 3H), 0,74 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 1,87-2,04 (m, 2H), 2,11- 2,32 (m, 6H), 2,42 (bred t, J=12 Hz, 1H), 2,60-2,83 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 4,21 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,36 (bred s, 1H), 5,62, 5,87 (2s, 1H), 6,68 (bred d, J=8,5, 1H), 7,10 (m, 2H).
MS-ESI [M-H2O+H]*=645 ' Exempel 15 ra- 3 10 - rien a. 16a-(Dimety|texy|)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6ß-fluoro-B-hydroxi-7oi-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trlen do-sikr F F H0 F F En lösning av 160:-(dimetyltexyl)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6ß-fluoro-7oi-[9- (4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (380 mg, 0,441 mmol) lTHF (10 ml) och H2S04 (vattenupplöst, 1,0 M, 1,0 ml) omrördes i 5 timmar och partitionerades sedan mellan EtzO och NaHCOg (vattenupplöst mättad). Den organiska fasen tvättades med saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck till att ge råföreningen (390 mg).
Rf (heptan-Et0Ac, 3:1)=0,42 *H NMR (CDCI3) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,35 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,83 (s, 6H), 0,84 (s, 3H), 0,88, 0,88 (2d, J=6,9 Hz, 6H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7,0 Hz, 10 15 20 25 30 35 F57 131 ss 2H), 4,26 (d, J=7,4 HZ, 1H), 4,71 (S, lH), 5,24 (dd, JH,F=51, 1,8 HZ, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,4 HZ, 1H). b. 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16a-dihydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien Bereddes som beskrevs för Exempel 9-b med hjälp av att använda 16a- (dlmetyltexyl)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-6ß-fluoro-3-hydroxi-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro- n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien (377 mg) som utgångsmaterial.
Reaktionsblandningen omrördes i 50 timmar. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAC, 5:1, 3:1) till att ge titelföreningen (120 mg, 44% i 2 steg).
R, (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,2 *H NMR (CDCl3) ö 0,47-0,60 (m, 3H), 0,75 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,83-2,25 (m, 8H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (dd, JH,F=51, 2 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1H).
MS-ESI [M-H2O+H]*=617 Bereddes som beskrevs för Exempel 8 med hjälp av att använda 17-(1,2-ety|en)-6|3- fluoro-3,16a-dihydroxi-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien (71 mg, 0,112 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-Et0Ac, 1:2, 1:3) till att ge titelföreningen (56 mg, 77°/°).
Rf (heptan-Et0Ac, 1:3)=0,28 *H NMR (CDCl3) ö 0,47-0,60 (m, 3H), 0,74 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 2,59-2,85 (m, 4H), 4,23 (t, J=6,7 Hz, 1H), 5,26 (d, JH,F=51 Hz, 1H), 6,32, 6,59 (2s, 1H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H).
MS-ESI [M-H,O+H]*=633 Exemgel 17 10 15 20 25 30 35 V27 131 1,§,§( IOI-flrlgn a. 6a/ß-Kloro-16a-(dimetyltexyl)-silanyloxl-17-(1,2-etylen)-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- penty|)tionony|]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien r .\O'?l1í/ F F ~./\/\/\/\/$\/\)KKF cl En lösning av tionylklorid (59 mg, 0,50 mmol) l CHzClz (0.5 ml) tillsattes till en lösning av 1601-(dimetyltexyl)-silanyloxl-17-(1,2-etylen)-6a-hydroxi-7a-[9-(4,4,5,S,S- pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (316 mg, 0,368 mmol) och EtN(iPr)2 (103 ul, 0,60 mmol) i CHZCI; (2,0 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter och partitionerades sedan mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med 0,1 M HCl (vattenupplöst), water, NaHCO3 (vattenupplöst, mättat) och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck till att ge rå titelförening (290 mg, 90%).
R, (heptan-EtOAc, 10:1)=0,35 *H NMR (CDCla) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,34 (m, 2H), 0,47 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,82 (s, 6H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,49 (m, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,14 (d, J=8,4 Hz, 1H (6-epimer)), 5,35-5,44 m, 2H (THP, 6-epimer)), 6,90-7,01, 7,13-7,21, 7,41 (3m, 3H). b. löa-(Dimetyltexyl)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra- 1,3,5(10)-trien .to-sifñ/ F i= F EOIO En lösning av LiEt3BH i THF (1,0 ml, 1,0 M) tillsattes till en lösning av Ga/ß-kloro- 16a-(dimetyltexyD-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tiononyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (290 mg, 0,330 mmol) i DME (2.0 ml) l NZ. Temperaturen höjdes till 85°C och reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter. En ytterligare sats av LiEt,BH i THF (1,0 ml, 1,0 M) tillsattes och omrömingen fortsatte vid 85°C över natten. Efter kylning, partitionerades reaktionsblandningen mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, S0:1, 20:1) till att ge titelföreningen (175 mg, 63%).
R, (heptan~EtOAc, 10: 1)=0,39 *H NMR (CDClg) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,34 (m, 2H), 0,47 (m, 1H), 0,78 (m, 1H), 0,80 (s, 10 15 20 25 30 35 3H), 0,83 (S, 6H), 0,88, 0,88 (2d, J=6,8 HZ, 6H), 2,36 (bred t, J=11,3 HZ, 1H), 2,50 (t, J=7,3 HZ, 2H), 2,58 (t, J=7,0 HZ, 2H), 2,73, 2,74 (2d, J=16,9, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,23 (d, J=7,2 HZ, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,5 HZ, 1H). c. 16a-(DimetyltexyD-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-3-hydroxi-7u-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyI)tiononyl]-östra-1,3,5(10)-trien “O-fiíí/ F F H0 ~,/\/\/\/\/$\/\)ÅKF FF Bereddes som beskrevs för Exempel 9-a med hjälp av att använda 16a- (dimetyltexyß-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-7a-[9-(4,4,S,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tiononyl]-3- tetrahydropyranyloxl-östra-1,3,5(10)-trlen (175 mg, 0.208 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 10:1, 5:1) till att ge titelföreningen (135 mg, 85%).
Rf (heptan-EtOAc, 3:1)=0,50 *H NMR (CDCI3) ö 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,34 (m, 2H), 0,48 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,83 (s, 6H), 0,88, 0,88 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,35 (bred t, J=11,4 Hz, 1H), 2,50 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,71 (d, J=16,7, 1H), 2,86 (dd, J=16,7, 5,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,4 Hz 1H), 7,14 (d, J=8,5 Hz, 1H). d. 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dihydroxi-7a-[9-(4,4,5,S,5-pentafluoro-n-penty|)tiononyl]-östra- 1,3,5(10)-trien .\0H F F , F Ho u s\/\) Bereddes som beskrevs för Exempel 9-b med hjälp av att använda 16a- (dimetyltexyl)-silanyloxi-17-(1,2-etylen)-3-hydroxl-70t-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)tionony|]-östra-1,3,5(10)-trien (85 mg, 0,112 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 5:1) till att ge titelföreningen (46 mg, s7°/0).
R, (heptan-EtOAc, 3: 1)=0,27 *H NMR (CDCl3) ö 0,47-0,59 (m, 3H), 0,72 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 2,09-2,24 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,37 (td, J=11,5, 3,8 Hz, 1H), 2,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,73 (d, J=16,8, 1H), 2,87 (dd, J=16,8, 5,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 6,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H).
Ms-Esl [M-H2o+|-|]*=s99 10 15 20 25 30 35 Bereddes som beskrevs för Exempel 8 med hjälp av att använda 17-(1,2-ety|en)- 3,16a-dihydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)su|finyI]nony|]-östra-1,3,S(10)-tríen (46 mg, 0.075 mmol) som utgångsmaterial. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (heptan-EtOAc, 1:2) till att ge titelföreningen (36 mg, 76%).
Rf (heptan-EtOAc, 1:2)=0,25 1H NMR (cocla) a o,46-o,59 (m, 3H), 0,73 (m, 1H), 0,82 (s, 3H), 1,s3-2,oo (m, 2H), 2,12- 2,40 (m, 6H), 2,59-2,9O (m, 6H), 4,20 (t, J=6,6 Hz, 1H), 5,95, 6,23 (2s, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,5Hz, 1H).
MS-ESI [M-H2O+H]*=615 lamino - en I -ö tra-1 3 1 -trien en lti - ro a. 7a-( 5-K|oro-n-pentyl)-16a-(d imetyltexyD-sila nyloxi- 17-(1,2-etyIen)-6-keto-3- tetrahydropyra nyIoxí-östra- 1,3,5(10)-trien \\Q"?|¶í/ go ~,/\/\/C| o Bereddes som beskrevs för SM4-c med hjälp av att använda löa-(dimetyltexyß- silany|oxi-17-(1,2-etylen)-6-keto-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (971 mg, 8,54 mmol) och 1-kloro-5-jodo-pentan (523 mg, 2,25 mmol) som utgångsmaterial.
Råprodukten renades med kolonnkromatografl (heptan-EtOAc, 20:1) till att ge titelföreníngen (511 mg, 44%).
Rf (heptan-EtOAc, 10:1)=0,26 *H NMR (CDClg) 5 0,01, 0,07 (2s, 6H), 0,36 (m, 2H), 0,49 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,83 _(s, 6H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,34 (m, 1H), 2,48 (bred d, J=11,3 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,50 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,21 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H). 10 15 20 25 30 35 m m »a .à »i .- Å 57 b. 16a-(Dimetyltexyl)-silanyloxl-17-(1,2-etylen)-6-keto-7oi-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyltio)~propylamino]-pentyl]-3-tetrahydropyra ny|oxi-östra-1,3,5(10)-trien ,\Ö'?|:ñ/ | F F '~,/\/\/N\/\/S\/\)S F O F (010 NaI (50 mg, 0,33 mmol) och TBD-metylpolystyren (350 mg, 0,91 mmol) tillsattes till en lösning av 7a-(5-kloro-n-penty|)-16a-(dlmety|texy|)-silany|oxi-17-(1,2-etylen)-6-keto-3- tetrahydropyrany|oxi-östra-1,3,5(10)-trien (175 mg, 0,272 mmol) och 1-metylamino-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylsulfanyl)-propan (175 mg, 0,660 mmol) i THF (1,0 mL) och MeCN (1,0 mL). Reaktionsblandningen omrördes under mikrovågsasslsterade betingelser vid 180°C i 1 timme. Efter kylning koncentrerades reaktionsblandningen vid reducerat tryck och återstoden renades med kolonnkromatografi (CHClyMeOH, 40: 1, 20:1) till att ge titelföreningen (166 mg, 70%) som en olja.
R, (CHCla-MeOH, 10:1)=0,S0 *H NMR (CDCl3) 5 0,01, 0,06 (2s, 6H), 0,36 (m, 2H), 0,49 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,83 (s, 6H), 0,88, 0,89 (2d, J=6,8 Hz, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,24 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H). c. 17-(1,2-Ety|en)-16m-hydroxl-6-keto-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyltio)-propylamino]-pentyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien Bereddes som beskrevs för Exempel 9-b med hjälp av att använda 160:- (dimetyltexyl)-si|anyloxi~17-(1,2-etylen)-6-keto-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro- n-pentyltio)-propylamino]-pentyl]-3-tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (179 mg, 0,205 mmol) som utgångsmaterial. Reaktionsblandnlngen omrördes under mikrovågsassisterade betingelser vid 140°C i 20 minuter. Råprodukten renades med kolonnkromatografi (CHCl3-MeOH, 20:1) till att ge titelföreningen (94 mg, 63%) som en olja.
R, (CHCl3-MeOH, 10:1)=0,40 *H NMR (CDCI3) ö 0,46-0,61 (m, 3H), 0,79 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,20 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 7,21 (dm, J=8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H). 10 15 20 25 30 35 d. 17-(1,2~Etylen)-3,16a-dihydroxi-6-keto-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyltio)-propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien “OH I F F Ho '-,,/\/'\/N\/\/S\/\)KKF F O F MgClz (19 mg, 0,1 mmol) tillsattes till en lösning av 17-(1,2-Etylen)-16a-hydroxi-6- keto-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)-propylamino]-pentyl]-3- tetrahydropyranyloxi-östra-1,3,5(10)-trien (94 mg, 0,129 mmol) i MeOH (2,0 mL).
Reaktionsblandningen omrördes under mikrovågsassisterade betingelser vid 150°C i 1 timme. Efter kylning koncentrerades reaktionsblandningen vid reducerat tryck och återstoden partitionerades mellan EtzO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografl (CHCIB-MeOH, 20:1) till att ge titelföreningen (40 mg, 48°/o).
R; (CHCl3-Me0H, 10:1)=0,27 *H NMR (CDCl3) §0,46-0,63 (m, 3H), 0,80 (m, 1H), 0,80 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,53 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,19 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,9 Hz, 1H).
Ms-ESI [M+H]*=646 I ' - n l-ö ra- 3 10 -trien .on | F F Ho _ -.,/\/\/N\/\/$\/\)ÅK: ön F NaBH. (50 mg, 1,3 mmol) tillsattes till en lösning av 17-(1,2-etylen)-6-keto-7u-[5- [N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)-propylamino]-pentyl}-östra-1,3,5(10)- trien (29 mg, 0,045 mmol) i MeOH (1,0 ml). Reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar och partltionerades sedan mellan EtZO och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och saltlake, torkades (Na2SO4) och koncentrerades vid reducerat tryck. Återstoden renades med kolonnkromatografi (CHCl3-Me0H, 10: 1, 5: 1) till att ge titelföreningen (20 mg, 69%).
Rf (CHClg-MeOH, 5:1)=0,17 *H NMR (CDCI3) ö 0,44-0,60 (m, 3H), 0,77 (m, 1H), 0,80 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,50 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 4,19 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=2,4 5 10 15 20 25 30 en i: -a -à w ...å Hz, IH).
MS-ESI [M+H]*=648 Biologiska modgllgr In vitro-bindningsgfiinitgt till östroggnreceptor-g (MDS Pharmasgrvices) Bindningsaffinitet bestämdes i ett ersättningstest med hjälp av att använda hER-a (rekombinant, lnsekt-Sf-celler) med 0.5 nM 3H-östradiol som radioligand. Föreningarna testades i koncentrationer mellan 0,03 och 10,0 nM. Resultaten ges som ICSO och Ki.
In vivo-östrggegagonism (MDfi Pharmafigjyiçgg) Föreningar administrerades s.k. (10 mg/kg) i tre konsekutiva dagar till en grupp av 5 ICR-häriedda omogna möss av honkön vägande ungefär 13 g. Djuren offrades 24 timmar efter den slutliga dosen och våtvikten av livmodern mättes. En 50%-ig eller större ökning i llvmodervikten relativt bärarkontrollgruppen indikerar möjlig östrogenagonistaktivitet.
In vivo östrogenantagonism (MDS Phgprpaggrviçgs) Föreningar administrerades s.k. (10 mg/kg) i tre konsekutiva dagar till en grupp av 5 ICR-häriedda omogna möss av honkön vägande ungefär 13 g och utsattes för östradiolbensoat (3 pg/kg s.k.) omedelbart efter varje daglig dosering. Djuren offrades 24 timmar efter den slutliga dosen och våtvikten av livmodern mättes. En 50%-ig eller större ökning i llvmodervikten relativt bärarkontrollgruppen indikerar möjlig östrogenantagonistaktivitet.
Tabell 1 Biologiska effekter av representativa Exempel av föreningarna enligt föreliggande uppfinning ERa-aff (nM) In vivo- In vivo- Ki ICSO agonlsm (%) antagonism ICI 164,384 0.76 2.67 43 66 sM4' ICI 182,780' 0.41 1.43 4 66 Ex 1 1.00 3.50 1 61 Ex 4 0.71 2.48 4 58 Ex 5 0.34 1.19 8 55 Ex 8 2.91 10.2 Ex 10 1.36 4.75 Ex 12 0.45 1.59 Ex 14 >10 >10 Ex 16 0.30 1.04 Ex 18 0.26 0.92 ' Referenssubstanser. 10 15 Referenser 1. Jordan, V. C. J. Med. Chem., vol. 46, 1081-1111 och 883-908, 2003. Antiestrogens och Selective Estrogen Receptor Modulators as Multifunctional Medicins. 1. Receptor Interactions. och 2. Clinical Considerations och New Agents. 2. Bowler, J. m.fl. Steroids, vol. 54, 71-99, 1989. Novel steroidal pure antiestrogens. 3. Brzozowskl, A. M. m.fl. Nature, vol. 389, 753-8, 1997. Molecular basis of agonism och antagonism i the oestrogen receptor. 4. Pike, A. C. W. m.fI.Structure, vol. 9, 145-53, 2001. Structural Insights into the Mode of Action of a Pure Antiestrogen. 5. Tadesco, R. m.fl. Bloorganic & Biomediclnai Chemistry Letters, vol. 7, 2919-2924, 1997. 7a,11ß-Disubstituted Estrogens: Probes for the Shape of the Ligand Bindlng Pocket l the Estrogen Receptor. Se även referenser däri. 6. Tedesco, R. m.fl. Tetrahedron Letters, vol. 38, 7997-8000, 1997. An expeditlous route to 7a-substituted östradiol derivatives.

Claims (12)

10 20 25 30 35 ro ~~a 424 (Ti KRAV
1. En förening med den allmänna formeln I R1-o "'A e varl A är en 8-22 atomer lång substltuent, som förmedlar anti-östrogena egenskaper till föreningen och vilken substituent A deflnleras av DH, varl D är vald ur en grupp innefattande R4-c(o)R4, R4s(o).t,R4, N(R4),, R4oR4 och R4(c6H6)R4 varl R4 oberoende representerar en bindning, eller H, eller ett halogenerat eller lcke-halogenerat, mättat eller omättat, mono-, dl-, eller trlvalent C1- C12 kolväte, B' , B' ' är H,H eller H,O-R3 eller O-R3,H eller i-l,F eller tillsammans representerar :O ; R1 är H, eller en potentiellt metabollskt instabil grupp vald ur gruppen innefattande en rak, grenad, eller cyklisk C1-C6-alkyl, C1-CS acyl, bensoyl, suifamoyi, eller N- acetylsulfamoyl; R2 är H, eller en potentiellt metaboliskt instabil grupp vald ur gruppen innefattande C1-C6 acyl eller bensoyi; R3 är H, eller Cl-C3-alkyi, eller en metaboliskt instabil grupp vaid ur gruppen innefattande C1-C6 acyl, bensoyl, suifamoyi, eller N-acetyl-sulfamoyi; och X är metylen eller en enkelbindning, eller farmaceutiskt acceptabla salter av förenlngama med den allmänna formeln I.
2. En förening enligt krav 1, varl A är “(CHz)4-sN((CH2)o-zH)(CHz)2-45(0)o-2(CHz)z-4(CF2)1-3C|=a eller "(CH2)7-115(0)o-2(CH2)z-4(CF2)x-acFa eller -(CH2)a-12C(0)N((CH=)O-2H)(CY=)z-SY vari Y är vald ur H eller F eller "(CHzh-QCH(CÛzH)(CHz)2-s(CFz)1-sCF3 20 25 35 40 FOW 'lfål 62 eller *CsHrP“Û(CHz)3-s5(0)o-z(CHz)z-4(CFz)1-3CFs eller 'CsH4'P'0(CH2)zNM9z7 R1 är väte, eller metyl, eller acetyl, eller bensoyl, eller sulfamoyl, eler N-acetyl- sulfamoyl; R2 är väte; och R3 är H, eller metyl, eller en potentlellt metabollskt lnstabll grupp vald ur gruppen lnnefattande C1-C6 acyl, bensoyl, sulfamoyl, eller N-acetyl-sulfamoyl.
3. En förenlng enllgt krav 1 eller 2, varl A är ”(CH2)4-sN(cflsxcHzh-as(0)o-2(CH2)2-4(cFzh-acFa eller '(CHzb-ns(0)o-z(CHz)z-4(C|:z)1-aCFs eller “(CH2)1OC(Û)N(CH3)(CY2)2'sY varl Y är vald ur H eller F eller *(CH2)s-sCH(cozH)(CHzh-sfiïFzh-aCFsï B',B" är H,H eller H,O-R3 eller O-R3,H eller H,F; R1 är H, eller metyl, eller acetyl, eller sulfamoyl; och R3 är H, eller metyl, eller acyl;
4. En förenlng enllgt något av kraven 1-3, varl A är ._ “(CHz)4-sN(CHa)(CHz)s5(Û)o-z(CH2)3CF2CFa eller *(CHz)e-1o5(0)o-z(CHz)z4(CFz)1-aCFa eller '(CH2)s-9CH(CO2H)(CHfiz-ÄCFzh-sCFs och R3 är H.
5. En förening enllgt något av kraven 1-4 vald ur gruppen innefattande 1 1-(3,löa-Dlhydroxl-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-undekansyra-n-butyl-metyl- 10 15 20 25 30 'V7 12" ffl 63 amld, .ÛH | HO "'» \/\/ 11-(3,16a-DlhydroxI-l7-metylen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-y|)-undekansyra-n-butyl-metyl- amId-B-O-bensoat, ,. OH »L o -m \/\/ 1 1-(3,16a~Dlhydrox|-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-undekansyra-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluoro)-n-butyl-metyl-amld, I F F F Ûígjårw Ho NQQF 3,16a-D|hydroxl-17-metyIen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|)tio]nony|]-östra- 1,3,5(10)-trlen, .A OH F F '-/\/\/\/\/s\/\ÅKF k” F F 3,16a-D|hydroxI- 17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)suiflnyl]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trlen, F 3,löa-Dlhydroxl-17-rnetylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trIen-3-0-acetat, (fl J .__-l -a (Q _; ioßgëuw 3,lßa-Dlhydroxi-17-metyIen~7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentybsulflnyl]nonyU-östra- 1,3,5(10)-trlen-3-0-sulfamat, _. OH H:N_§-° g : 0 F zwßç; F 3,IGa-Dlhydroxl-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trlen-3-0-bensoat, ou 9 F F F 0 '--/\/\/\/\/9\/\)S¿F 3,16a-Dlhydrox|- 17-metyIen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfonyl]nony!]-östra- 1,3,5(10)-trlen, 3,16a-Dlhydroxl-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl )sulflnyl]octyl]-östra- 1,3,5(10)-trlen, 7a-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-n-buty|)suIflnyI]nonyI]-3, löa-dlhydroxl-l7-metylen-östra- 1,3,5(10)-trIen, 10 15 20 25 30 (N PO “\1 771 ss 3,16a-D|hydroxl-17-metylen-7a-[9-[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyl)sulfonyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trlen, 3,16a-DIhydrox|-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptybsulfonyflnonyl] östra-l,3,5(i0)-trlen, 9 F F F H0 "~/\/\/\/\/S\/\)Q F F 3,16a-DIhydrox|- 17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltioy propylamIno]-penty|]-östra-1,3,S(10)-trlen, _.on | F F Ho -/\/\/N\/\/5\/\)S<: F 3,16a-D|hydroxI-17-metylen-7a-[5-[N-rnetyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylsulflnyl)- propylamIno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, 3,16a-DlhydroxI~17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylsulflnyl)- propylamlnol-pentyll-östra-1,3,5(10)-trIen-3-0-su|famat, _. OH 9 ,, F F F H2N_.§_° -//\/\/ MF 0 F 3,16a-D|hydroxi-17-metyIen-7a-[S-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylsulflnyb- 5 10 15 20 25 30 507 174 propylamlno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen-3-O-bensoat, F 3,IGa-Dlhydroxl-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylsulfonyD- propylamlno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, .OH I °...,° F F H0 "~/\/\/N\/\/s\/\)*: F 3,löa-Dlhydroxl-l7-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyU- propyIam|no]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trIen, 3,IGa-Dlhydroxi-17-metylen-7a-[5-[N~metyl-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptyl)- propyiamlno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-tr|en, »OH I F F F Ho '~.,/\/\/N\/\/s F z F F 11-(3,IGa-Dlhydroxl-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trIen-7a-yl)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)-undekansyra, 11-(3,IGa-Dlhydroxl-17-metylen-östra-l,3,5(10)-trIen-7u-yI)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, 10 15 20 25 30 67 flw 0 OH F F F F F Ho FFF 1 1-(3,16a-Dlhydroxl-17-metyien-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-y|)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra, 10-(3,16a-Dlhydroxl-U-metylen-östra-1,3,5(10)-trIen-7a-y|)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-kaprlnsyra, 11-(3,löa-Dlhydroxl-17-mety|en-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,S,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra-metylester, 2-[9-(3,16a-DIhydroxI-17-metyíen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-nonyi]-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-malonsyra, ( 7! ro w 124 se 11-(3,6a,IGa-Trihydroxl-l7-metylen-östra-l,3,5(10)-tr|en-7a-y|)-undekansyra-n-buty|- metyl-amld, . ou I Ho _ ön 3,601,löa-Trlhydroxl-17-metyIen-7u-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tio]nonyl]-östra- 1,3,S(10)-trlen, .. OH F F "-»./\/\/\/\/3\/\)K' H0 = F ön F 3,611, löa-Trlhydroxi-17-mety|en-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulfinyllnonyl]- östra-1,3,5(10)-trIen, 115% “m Ho óH F 3,611, IGa-Trihydroxi-17-metylen~7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)suiflny|]nony|]- östra-1,3,S(10)-trlen-3-0-sulfamat, 3,611, löa-Trlhydroxl- 17-metyIen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|tIo)- propylamIno]-penty!]-östra-1,3,5(10)-trlen, “G1 | F F Ho g "u,/\/\/N\/\/s\/\)KK: ön F 10 15 20 25 ÉÛ? 131 69 3,6a, löa-Trlhydroxl-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltio)- propylamIno]-pentyI]-östra-1,3,5(10)-trien-3-O-suIfamat, 3,601, löa-Trlhydroxl-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3~(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsuIflnyl)-propy|aminol-pentyfl-östra-1,3,5(10)-trIen, 3,641, löa-Trlhydroxl-17-metyien-7u-[5-[N-metyl-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro~n- hexyD-propylaminokpentyll-östra-1,3,5(10)-trlen, “w | F F F F Ho _ -«,/\/\/N\/\/5\/%¿F Ön FFF 11-(3,6a,lóa-Trlhydroxl-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2-(3,3,4,4,S,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra, 10-(3,6a,16a-Trlhydrox|- 17-metylen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyI)-kaprinsyra, 10 15 20 25 30 LT! FO \J ...s (N ...s 70 11-(6ß-F|uoro-3,16a-dlhydroxl-l7-metylen-östra-l,3,5( 10)~tr|en-7u-yI)-undekansyra-n- butyI-metyl-amld, Ho - N\/\/ F 6ß-Fluoro-3,löa-dlhydroxl-17-metylen~7a-[9-[(4,4,S,5,S-pentafluoro-n-pentyI)tIo]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trlen, 6ß-Fluoro-3,16a-dIhydroxl-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)sulflnyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, Ho öß-Fluoro-3,16a-dlhydroxl-17-metyIen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyltlo)-propylamlno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, .- OH | F F Ho '-/\/\/N\/\/$\/\)S<: r F öß-Fluoro-B,löa-dlhydroxl-17-metylen-7a-[5-[N~mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfinyb-propylamlnol-pentyfl-östra- 1,3,5(10)-trien, 10 15 20 25 (TI 'o u à w ...Ä 71 Gß-Fluoro-B, löa-dihydroxl- 17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro~n- hexyl)-propylamino]-pentyI]-östra-1,3,5(10)-trIen, 1 l-(öß-Fluoro-B,IGa-dlhydroxl-17-metylen-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyD-undekansyra, 10-(6ß-Fluoro-3,löa-dihydroxi-17-metylen-östra-1,3,S(10)-trIen-7a-y|)-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyU-kaprinsyra, H0 3,613, löa-Trlhydroxi-17-metylen-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentybsulflnyl]nony|]-östra- 1,3,5(10)-tr|en, 3,6ß,16a-TrIhydroxl-l7-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyltlo)- propylamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trIen, 10 15 20 25 30 72 3,6|3, ISa-Trlhydroxl-17-metylen-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulflnyU-propylamlno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien, | F no 11-(3,6ß,16a-Tr1hydroxl-17-mety|en-östra-1,3,5(10)-tríen-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyU-undekansyra, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,löa-dlhydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)~undekansyra-n-butyl- metyl-amld, \ OH I HQ '~ N\/\/ 11-(17-(1,2-Etylen)-3,iöa-dihydroxl-östra-1,3,5(10)-tr1en-7a-yl)-undekansyra n-butyI- metyl-amld-3-O-bensoat, 1 1-(17-(1,2-EtyIen)-3, IGa-dlhydroxl-östra-1,3,5(10)-trIen-7a-y|)-undekansyra (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)-n-butyl-metyl-amld, ,.0H | F F F «., N F HO F 527131 73 17-(1,2-Etylen)-3, 16a-dlhydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tlo]nony!]-östra- 1,3,5(10)-trIen, _. G4 F F HO "«/\/\/\/\/s F 17-(1,2-Etylen)-3, löa-dlhydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyI)sulflny|]nony|]- östra-1,3,5(10)-trlen, 17-( 1,2-Etylen)-3,16a-dIhydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)su|finy|]nonyl]- östra~1,3,5(10)-tr|en-3-0-acetat, ißígšlw 17-(1,2-Ety|en)-3, 16a-dIhydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)suIflnyl]nony|]- östra-1,3,5(10)-trlen-3-O-sulfamat, OH F zßsç: F 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dlhydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,5~pentafluoro-n-pentyl)sulfonyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-tr|en, _.OH ONIO F F HO "'«/\/\/\/\/ F f"l l) Q -Ä (JJ .A 74 17-(1,2-Etylen)~3,16a-dlhydroxl-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)su|flny|]octy|]-östra- 1,3,5(10)-trlen, 17-(1,2-Etylen)-7a-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-n-butyl)su|flny|]nonyl]-3,löa-dlhydroxl- östra-1,3,5(10)-trien, m 140 “fiââââ/gßëêzp FF 17-(1,2-Etylen)-3, 16a-dlhydroxl-7a-[9[(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n- hexyl)sulfonyllnonyl]-östra-1,3,5(10)-trIen, 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dIhydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n- heptyl)suIfonyllnonyfl-östra- 1,3,5(10)-trlen, Ûíšjšüw .,,/\/\/\/\,S F QVJQÅ; H0 F F 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dIhydroxl-7a-[5-{N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentylt|o)- propyIamIno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, n OH | F F Ho "~,/\/\/N\/\/s\/\)§'<: F 10 15 20 25 30 50? 4,14 75 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dlhydroxl-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltlo)- propylamIno]-pentyI]-östra-1,3,5(10)-trIen-3-0-bensoat, _,OH | F F o '-./\/\/N\/\/s\/\ÅK: F 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dIhydroxI-7a-[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|tio)- propylamIno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trIen-3-0-acetat, io -wA/x/*lk/vsßsáš: 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dlhydroxI-7a-[S-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafiuoro-n-penty|t|o)- propylamIno]-penty|]-östra-1,3,5(10)-tr|en-O-su|famat, »CW | F F filN-ê-o 0 17-(1,2-E:yaen)-3,1su-d|nyaroxwa-[s-{N-mery|-N-3-(4,4,s,sß-pentafluom-n- pentylsulfinyl)-propy|amino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, ,. OH I \/\/g F F H0 "~/\/\/N F 17-(1,2-Etylen)-3, 1Son-dIhydroxlfla-[S-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfonyß-propylam|no]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, .- ÛH I (IVP F F H0 "~/\/\/N\/\/s\/\)S<: F 10 15 20 25 30 F” 121 v 76 17-(1,2-Ety|en)-3,16a-dIhydroxl-7a-[5-[N~mety|-N-3-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n- hexyD-propylamlnoypentyfl-östra-1,3,5(10)-trien, “OH I F F F F Ho .,,,/\/\/N\/\/s\/MF 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dlhydroXI-7a-[S-[N-metyI-N-3-(4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n- heptyD-propylamIno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trlen, 1 1-(17-(1,2-Ety|en)-3,iöa-díhydroxl-östra-1,3,5(10)-trIen-7u-y|)-2-(4,4,S,5,5-pentafluoro- n-pentyD-undekansyra, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,löa-dlhydroxl-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,16a-dlhydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyl)-undekansyra, 10 15 20 25 30 cow 121 10-(17-(1,2-Etylen)-3,löa-dlhydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yI)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6~ nonafluoro-n-hexyU-kaprlnsyra, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,löa-dihydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyI)-undekansyra-metylester, 2-[9-(17-(1,2- Ety|en)-3,16a-dIhydroxl-östra-1,3,5(10)-trien-7a-y|)-nony|]-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-n-hexyb-malonsyra, :IOH o oH F F FF Ho " F 0 gfiFFFF 11-( 17-( 1,2-Etylen)-3,6a,6a-tr1hydroxí-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-y|)-undekansyra-n-butyl- metyl-amld, O' OH | Ho "-. N\/\/ i OH O 1 1-(17-(1,2-Etyien)-3,6a,6a-trlhydrox|-östra-1,3,5(10)-trIen-7a-y|)-undekansyra- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro)-n-butyl-metyl-amld, 10 15 20 25 30 'V77 1.31 78 17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-tr|hydroxl-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tIo]nonyl]-östra- 1,3,5(10)-trlen, _. OH F F "~/\/\/\/\/s\/\)§' H0 å F ön F 17-(1,2~Ety|en)-3,6a,6a-trIhydrox|-7a-{9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nonyl]- östra-1,3,5(10)-trlen, 17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxI-7a-[9~[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nonyl]- östra-1,3,5( lm-trien-B-O-sulfamat, _, OH 9 f? F F F gaN-g-o _ "~/\./\/\/\/s\/\)S OH F 17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-trIhydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|)sulfony|]nony|]- östra-1,3,5(10)-trlen, _. OH OÛ ”O F F H0 _ "-.,/\/\/\/\/8\/\ÅF ÖH F 17-(1,2-Etylen)-7a-[9-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-n-butyl) su|flny|]nony|]-3,6a,6a-tr1hydroxl- östra-1,3,5(10)-trIen, 115% m H0 _ "flêê/Vwgßêêz; QH FF 10 15 20 25 30 "ff" 131 79 17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-trlhydroxl-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-penty|tlo)- propylamIno]-pentyl]-östra-1,3,S(10)-trIen, 17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxi-7a-[5-[N-metyI-N-3-(4,4,5,5,5-pentafl uoro-n-pentyltlo)- propyIamino]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-trien-3-0-suIfamat, “w | F F H,N_å.° å "v«/\/\/N\/\/s\/\)k$: OH F 17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trlhydroxl-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulflnyl)-propylamlnol-pentyfl-östra-1,3,5(10)-trlen, 17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-trIhydroxl-7a-[5-[N-metyl-N~3-(4,4,5,5,S-pentafluoro-n- pentylsulfonyl)-propylamlno]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trlen, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trihydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-y|)-2-(4,4,5,S,5- pentafluoro-n-pentyD-undekansyra, 10 15 20 25 30 80 1 1-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-trIhydroxI-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, 10-(17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-tr|hydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yI)-2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexyU-kaprlnsyra, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-tr|hydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yI)-2-(4,4,5,5,5- pentafl uoro-n-pentyl)-undekansyra-metylester, 11-(17-(1,2-Etylen)-3,6a,6a-tr|hydroxi-östra-1,3,5(10)-tr|en-7a-yl)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-hepty|)-undekansyra-metylester, 2-[9-(17-(1,2-Ety|en)-3,6a,6a-trIhydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-yI)-nonyI]-2- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafl uoro-n-hexyD-malonsyra, 10 15 20 25 30 81 11-(17-(1,2-Etylen)-6ß-fluoro-3,löa-dihydroxi-östra-1,3,S(10)-trien-7a-yl)-undekansyra-n- butyI-metyI-amld, HQ "~ N\/\/ F 11-(17-(1,2-EtyIen)-6ß-fluoro-3,ISa-dIhydroxI-östra-1,3,5(10)-trien-7u-yI)-undekansyra (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoroyn-butyl-metyl-amld, HO I F F F n., N F F F F 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,löa-dlhydroxi-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyl)tio]nonyl]- östra-1,3,5(10)-tr|en, 17-(1,2-Etylen)-6ß-fluoro-3, IGa-dlhydroxl-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)su|flnyl]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trien, 17-(1,2~EtyIen)-6ß-fl uoro~3,16a-dihydroxI-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n- penty|)suIflnyllnonyfl-östra-1,3,5(10)-trIen-3-0-suIfamat, 10 15 20 25 30 82 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16a-dIhydroxl-7a-[9-[(4,4,S,5,5-pentafluoro-n- pentyl)su|fonyI]nony|]-östra-1,3,5(10)-trlen, 17-(1,2-Etyien)-6ß-fluoro-3,16a-dlhydroxi-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyltlo)-propylamlnol-pentyfl-östra-1,3,5(10)-trlen, 17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,ISa-dlhydroxl-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyltio)-propylam|no]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trlen-3-0-sulfamat, 17-(1,2~Ety|en)-6ß-fluoro-3,1Ga-dihydroxí-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulflnyl)-propylamlno]-penty|]-östra-1,3,5(10)-trlen, 17-(1,2-Etylen)-6ß-fluoro~3,16a-dIhydroxl-7a-[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentylsulfonyU-propylamlno]-pentyl]-östra-1,3,5(10)-tr1en, 10 15 20 25 30 .'71 J “J -.x (JJ ...x 83 11-(17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro~3,16u-dlhydroxi-östra-1,3,5(10)-trIen-7a-y|)-2-(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyU-undekansyra, 11-(17-(1,2-Ety|en)-6ß~fluoro-3,16a-dIhydroxi-östra-1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2- (4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptyl)-undekansyra, 11-(17-(1,2-Ety|en)-6ß-fluoro-3,16a-dihydroxl-östra-l,3,5(1D)-tr|en-7a-y|)-2- (4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-n-heptylyundekansyra-metylester, 17-(1,2-Ety|en)-3,6ß,6a-trlhydroxl-7a-[9-[(4,4,5,5,S-pentafluoro-n-pentyl)tIo]nony|]-östra- 1,3,5(10)-tr|en, 17-(1,2-Etylen)-3,6ß,6a-trIhydroxl-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)sulflnyl]nony|]- östra-1,3,S(10)-trlen, 17-(1,2-Etylen)-3,6ß,6a-trIhydroxl-7a-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyltlo)- propylamlno]-pentyI]-östra-1,3,5(10)-trien, l Ho '~,/\/\/N\/'\/s\/\Å|<: 17-(1,2-Etylen)-3,65,6a-tr1hydroxI-7u-[5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafl uoro-n- penty|sulflnyl)-propy|amino]-penty|]-östra-1,3,5(10)~tr|en, H0 1 1-(17-(1,2-Ety|en)-3,6ß,6a-tr|hydroxl-östra- 1,3,5(10)-trien-7a-yl)-2~(4,4,5,5,5- pentafluoro-n-pentyD-undekansyra, O OH F H0 "f1/\/\/\/\ï/\)§ OH F 1 1-(17-(1,2-Ety|en)-3,6ß,6a-trIhydroxl-östra-1,3,5(10)-trlen-7a-y|)-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,7- nonafluoro-n-heptyD-undekansyra, 17-(1,2-Etylen)-3,16a-dIhydroxl-6-keto-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tlononyl]- östra-1,3,5(10)-trlen, _.OH F Ho o P F 10 15 20 25 30 CH ro ~q .å N à 85 17-(1,2-Etylen)-3,1Goa-dIhydroxl-6-keto-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)su|flny|]nonyl]-östra-1,3,S(10)-trIen, 17-(1,2-Etylen)-3,IGa-dlhydroxl-6~keto-7a~[5-[N-mety|-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyltioypropylamlno]-penty|]-östra-1,3,5(10)~trlen, “OH | F Ho ':,/\/\/N\/\/s\/\)§F 17-(1,2-Ety|en)~3,16a-dihydroxl-Ga-metoxl-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyl)tlononyI]- östra-1,3,5(10)-trIen, 17-(1,2-Etylen)-3,IGa-dlhydroxl-Ga-metoxi-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)sulflny|]nonyl]-östra-1,3,5(10)-trIen, 17-(1,2-EtyIen)-3,16a-dihydroxI-Gß-metoxl-7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoro-n-pentyI)tiononyI]- östra-1,3,5(10)-trlen, 10 15 20 25 30 .V57 151 se , and 17-(1,2~Etylen)-3,16a-dlhydroxi-6ß-metoxl-7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-n- pentyl)sulfinyI]nonyi]-östra-1,3,5(10)-trlen
6. En förening enllgt något av kraven 1-5 för användning som ett medlkament.
7. Användning av en förening enllgt något av kraven 1-5 för framställning av ett medikament för behandling av en östrogenrelaterad störning eller tillstånd som gagnas av antiöstrogenbehandllng.
8. Användning enllgt krav 7, vari den östrogenrelaterade stömlngen eller tillståndet är vald ur gruppen innefattande östrogenberoende bröstcancer, anovulatorisk infertilitet, menstruationsstömingar, manlig fläckvis skallighet, dysfunktioneli uterinbiödning, endometriala polyper, benign bröstsjukdom, uterin lelomyoma, adenomyosis, ovarialcancer, endometriaicancer, melanom, prostatacancer, cancer l koion, CNS-cancer, endometriosls, polycystisk ovarialsyndrom, infertilitet och preventivmedel för män.
9. Användning enligt krav 7 eller 8, vari den östrogenrelaterade stömingen är östrogenberoende bröstcancer.
10. En farmaceutisk sammansättning innefattande något av kraven 1-5, inblandat i en eller fler farmaceutlskt acceptabla konstltuenser eller bärare.
11. En farmaceutisk sammansättning enligt krav 10, vari konstltuensen är vald ur gruppen innefattande fyllnadsmedel, smörjoljor, smakämnen, färgämnen, sötningsmedel, buffrar, surgörand medel, utspädningsmedel och konserverlngsmedei.
12. En farrnaceutisk sammansättning enligt något av kraven 10-11, vilken administreras oralt, lntramuskulärt, intravenöst, intraperitonealt eller subkutant, via implatat, rektalt, intranasalt, transdermalt, eller vaglnalt, företrädesvis oralt, transdermalt eller lntranasait.
SE0400346A 2004-02-13 2004-02-13 Steroider för cancerbehandling SE527131C2 (sv)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0400346A SE527131C2 (sv) 2004-02-13 2004-02-13 Steroider för cancerbehandling
EP05711049A EP1716166A2 (en) 2004-02-13 2005-02-11 17-methylene- or 17-spiro-cyclopropane 7-substituted estra-1,3,5(10)-triene derivatives with anti-estrogenic activity
JP2006553092A JP2007522211A (ja) 2004-02-13 2005-02-11 癌治療用ステロイド
CNA2005800047257A CN101076538A (zh) 2004-02-13 2005-02-11 用于癌症治疗的类固醇
US10/587,561 US20070142345A1 (en) 2004-02-13 2005-02-11 Steroids for cancer treatment
PCT/SE2005/000188 WO2005077968A2 (en) 2004-02-13 2005-02-11 17-methylene-or 17 - spiro - cyclopropane 7 - substituted estra - 1, 3, 5 (10) - triene derivatives with anti - estrogenic activity
AU2005212210A AU2005212210A1 (en) 2004-02-13 2005-02-11 Steroids for cancer treatment
CA002552843A CA2552843A1 (en) 2004-02-13 2005-02-11 Steroids for cancer treatment

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0400346A SE527131C2 (sv) 2004-02-13 2004-02-13 Steroider för cancerbehandling

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE0400346D0 SE0400346D0 (sv) 2004-02-13
SE0400346L SE0400346L (sv) 2005-08-14
SE527131C2 true SE527131C2 (sv) 2005-12-27

Family

ID=31974231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0400346A SE527131C2 (sv) 2004-02-13 2004-02-13 Steroider för cancerbehandling

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20070142345A1 (sv)
EP (1) EP1716166A2 (sv)
JP (1) JP2007522211A (sv)
CN (1) CN101076538A (sv)
AU (1) AU2005212210A1 (sv)
CA (1) CA2552843A1 (sv)
SE (1) SE527131C2 (sv)
WO (1) WO2005077968A2 (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071479A1 (it) * 2007-07-23 2009-01-24 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo
US20100174101A1 (en) * 2007-09-24 2010-07-08 Xi'an Liband Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol
US8575141B2 (en) * 2007-10-30 2013-11-05 The Wistar Institute Steroid-derived cyclopamine analogs and methods for using the same in the prevention or treatment of cancer
US8669243B2 (en) * 2007-10-30 2014-03-11 The Wistar Institute Steroid-derived cyclopamine analogs and methods for using the same in the prevention or treatment of cancer
JP5803136B2 (ja) * 2011-02-23 2015-11-04 東ソー株式会社 アミド含有スルフィド化合物、並びにその製造方法及び用途
JP5776200B2 (ja) * 2011-02-09 2015-09-09 住友化学株式会社 チオカルボン酸ｓ−（フルオロアルキル）エステルの製造方法
US9315540B2 (en) 2012-10-22 2016-04-19 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of fulvestrant
US11318206B2 (en) 2014-03-28 2022-05-03 Aposense Ltd Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules
AU2015237746B2 (en) * 2014-03-28 2020-01-30 Aposense Ltd. Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules
US9993563B2 (en) 2014-03-28 2018-06-12 Aposense Ltd. Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules
US9889202B2 (en) 2014-03-28 2018-02-13 Aposense Ltd. Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules
CN103965280B (zh) * 2014-05-21 2016-04-20 天津孚音生物科技发展有限公司 一种氟维司群中间体的制备方法
EP3473630B1 (en) * 2014-07-02 2021-01-13 Xavier University Of Louisiana Boron-based prodrug strategy for increased bioavailability and lower-dosage requirements for drug molecules containing at least one phenol (or aromatic hydroxyl) group
WO2017192991A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Xavier University Of Louisiana Selective estrogen receptor down-regulators (serds)
US11230710B2 (en) 2017-01-09 2022-01-25 Aposense Ltd Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules
CN111116428B (zh) * 2018-11-01 2023-09-15 江苏豪森药业集团有限公司 制备氟维司群的方法和中间体
WO2023105303A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Kashiv Biosciences, Llc Compounds for the treatment of cancer
CN114805461B (zh) * 2022-04-14 2023-04-21 东南大学 一种苯环苄位c-h键氧化成酮的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9502921D0 (sv) * 1995-08-23 1995-08-23 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE0400346D0 (sv) 2004-02-13
US20070142345A1 (en) 2007-06-21
WO2005077968A8 (en) 2006-11-16
CN101076538A (zh) 2007-11-21
JP2007522211A (ja) 2007-08-09
WO2005077968B1 (en) 2007-01-04
SE0400346L (sv) 2005-08-14
WO2005077968A3 (en) 2006-08-31
CA2552843A1 (en) 2005-08-25
EP1716166A2 (en) 2006-11-02
WO2005077968A2 (en) 2005-08-25
AU2005212210A1 (en) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE527131C2 (sv) Steroider för cancerbehandling
EP0920441B1 (de) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1042355B1 (de) 11beta-halogen-7alpha-substituierte-estratriene, verfahren zur herstellung pharmazeutischer präparate, die diese 11beta-halogen-7alpha-substituierte-estratriene enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AU2007220114B2 (en) Novel 11 beta - hydroxyandrosta-4-ene-3-ones
US5986115A (en) 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
US6043236A (en) Estrogens
KR20010030966A (ko) 신규한 비타민 ｄ 동족체
DE3921059A1 (de) 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
AU707723B2 (en) 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
ES2220072T3 (es) Nuevos agentes anti-estrogenos, procedimientos para su preparacion y su utilizacion farmaceutica.
EP0642529B1 (de) 11beta-substituierte 14,17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP0207375B1 (en) Steroido [3,2-c] pyrazoles useful as antiandrogenic agents and preparation thereof
EP1226155A2 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
WO1991018918A1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10β-H-STEROIDEN
Pettersson et al. Steroids for cancer treatment
EP1219599B1 (en) Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position
MXPA99001736A (en) 7&amp;agr;-(&amp;xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&amp;agr;-(&amp;xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS
DE19758390A1 (de) 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JPH0733795A (ja) １４−デオキシ−１４α−カルデノリド ３β−チオ誘導体および医薬組成物
MXPA00011597A (en) Novel antiestrogens, a method for the production thereof, and their pharmaceutical application
DE19806357A1 (de) 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed