CN102617684B - 一种化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，公开了一种化合物及其制备方法。本发明所述化合物具有式I、式IV和式V所示结构。本发明所述式I化合物、式IV化合物和式V化合物均可由来源广泛的雌二醇进行常规反应合成，所述式I化合物和式IV化合物均可通过生成式V化合物，进而与常规原料五氟戊硫醇合成氟维司群。此外，本发明所述式I化合物、式IV化合物和式V化合物的制备方法方便简单，反应条件可控，能够用于氟维司群及其中间体的生产中。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种化合物及其制备方法。
背景技术
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S，化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，结构式如下：
主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。
由于在许多乳腺癌患者中均发现有雌激素受体，且这些肿瘤的生长受到雌激素的刺激。因此，目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的浓度。氟维司群是一类新型的雌激素受体抑制剂，不但可以与雌激素受体竞争性结合，还可以阻断雌激素受体，抑制其与雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低雌激素受体浓度从而使肿瘤细胞受到损害，达到治疗目的。
氟维司群因其良好的疗效和较小的副作用，在医药化学领域得到广泛应用。专利EP0138504、JP1985097995、US4659516公开了一种氟维司群的合成方法，该方法以单溴醇、17b-羟基雌甾-4，6-二烯-3-酮以及五氟戊硫醇为主要合成原料，经取代、氧化、还原等12步反应制备氟维司群，但是所用主要原料中的17b-羟基雌甾-4，6-二烯-3-酮来源极为困难，且工艺复杂繁琐，不能广泛应用于氟维司群的生产中
此外，氟维司群的制备还可以采用其医药中间体进行化学合成。中国专利CN1479746公开了“制备7-取代抗雌激素的方法和中间体”，本专利公开了如下结构的氟维司群中间体：
该氟维司群中间体只需通过氧化、脱除保护基等反应即可合成氟维司群，但是该氟维司群中间体同样需要不易获得的原料17b-羟基雌甾-4，6-二烯-3-酮来合成；中国专利CN1564812公开了“一些卤素取代的一硫化物及其羟基一硫化物或作为中间体的异硫脲鎓溴化物等同物的制备方法”，该专利所公开的氟维司群中间体主要用于合成氟维司群结构式中的侧链部分，结构如下：
该专利所公开的氟维司群中间体如果用于制备氟维司群，还需要二烯酮来组成氟维司群的主体结构才能加以合成，而二烯酮同样是极其不易得的化合物。这些问题严重制约着上述医药中间体在合成氟维司群中的应用。因此，研发一种新型的用于合成氟维司群的化合物具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物及其制备方法，使所提供的化合物能够与易得的化学试剂合成氟维司群，同时所提供的制备方法能够以来源广泛的原料来合成该化合物。
本发明所述一种化合物，具有式I所示结构：
其中，R1独立选自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基硅基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、邻甲氧基酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、乙基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2-三甲硅基乙基、2-苄硫基乙基、1，1-二甲氧基苯基-2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、s，s-二氧-4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1，1，2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基或者叔丁氧基二苯基硅基。优选地，R1独立选自甲氧基甲基、四氢吡喃基或三甲基硅基。
R2独立选自苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2，6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基。优选地，R2独立选自苄基或对甲氧基苄基。
本发明所述式I化合物是由式II化合物与式III化合物进行取代反应制得。在取代反应中，以碱金属氢氧化物或碱金属盐为催化剂、四氢呋喃为溶剂，式III化合物亲核取代式II化合物中碳氧双键邻位的氢，生成式I化合物，反应式如下：
其中，R1和R2如式I所示化合物的定义。
L独立选自氟、氯、溴、碘、偶氮基、三氟磺酸酯基、九氟丁磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、对硝基苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、氯磺酸酯基、氟磺酸酯基、磺酸酯基、硝酸酯基、羧酸酯基或硫氰酸基。
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或两种以上，所述碱金属盐甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、正丁醇钠、正丁醇钾、正丁醇锂、异丁醇钠、异丁醇钾、异丁醇锂、叔戊醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氨基钠、氨基钾、氨基锂、三苯基甲基钠、三苯基甲基钾、三苯基甲基锂、甲基亚硫酰基甲基钠、甲基亚硫酰基甲基钾、甲基亚硫酰基甲基锂、二异丙基胺钠、二异丙基胺钾、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺钠、六甲基二硅基胺钾、六甲基二硅基胺锂、四甲基哌啶钠、四甲基哌啶钾、四甲基哌啶锂、异丙基环己基胺钠、异丙基环己基胺钾、异丙基环己基胺锂中的一种或两种以上。优选地，以碱金属盐为催化剂，更优选为叔丁醇钾。
本发明所述式II化合物可由雌二醇依次经醚化反应、取代反应、氧化反应制得。在醚化反应中，雌二醇与结构式为R1-Cl的化合物或3，4-二氢吡喃进行醚化反应，保护基R1取代雌二醇上的羟基氢，对羟基加以保护，生成式VI化合物。反应中由于会生成酸，故需要添加缚酸剂来减少酸对反应的影响，反应式如下：
其中，R1如式I化合物的定义，缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在取代反应中，式VI化合物在二异丙基胺基锂(LDA)、叔丁醇钾(t-BuOK)、硼酸三甲酯(B(OMe)3)、双氧水作用下，使与苯环相邻的环己烷引入羟基，生成式VII化合物，具体反应式如下：
其中，R1如式I化合物的定义。
在氧化反应中，式VII化合物在氧化剂的作用下，将羟基氧化为羰基生成式II化合物，反应式如下：
其中，R1如式I化合物的定义，氧化剂可以为三氧化铬、重铬酸钾、重铬酸钠、氯铬酸吡啶(PCC)、铬酸二吡啶(PDC)、铬酸硫酸溶液、铬酸乙酸混酐、铬酸叔丁酯、二氧化锰、二甲亚砜-乙酸酐、二甲亚砜-五氧化二磷、二甲亚砜-三氧化硫、二甲亚砜乙酐、二甲亚砜-草酰氯、高碘酸酯、三异丙醇铝-丙酮、N-甲基吗啉-N-氧化物-钌盐、铂、三苯基碳酸铋、双(三丁基锡)氧化物-溴、双(三丁基锡)氧化物-溴代丁二酰亚胺中的一种或几种，优选为氯铬酸吡啶。
本发明所述式I化合物能够用于制备氟维司群，在合成氟维司群时，可以由式I化合物在氟化物、质子酸或路易斯酸的催化下进行脱保护反应，生成式IV化合物；式IV化合物与酰化剂进行酰化反应，生成式V化合物；式V化合物脱去取代基R2，由氢取代形成羟基并还原羰基，随后与TsCl反应，由对甲基苯磺酰基取代羟基氢，接着与五氟戊硫醇反应，然后经氧化反应、酯水解反应生成氟维司群。
其中，R1和R2如式I所示化合物的定义，R3独立选自甲酰基、苯甲酰甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯甲氧基乙酰基、酚氧乙酰基、对氯苯氧乙酰基、苯乙酰基、二苯乙酰基、氯代二苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酰基、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酰基、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻甲氧羰基苯甲酰基、2，4，6-三基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、萘甲酰基、碳酸酰基、甲氧甲基碳酸酰基、9-芴甲基碳酸酰基、乙基碳酸酰基、2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、2-(三甲基硅基)乙基碳酸酰基、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酰基、2-(三苯鏻鎓)乙基碳酸酰基、异丁基碳酸酰基、乙烯基碳酸酰基、烯丙基碳酸酰基、对硝基苯基碳酸酰基、苄基碳酸酰基、对甲氧基苄基碳酸酰基、3，4-二甲氧基苄基碳酸酰基、邻硝基苄基碳酸酰基、对硝基苄基碳酸酰基、安息香碳酸酰基、磺酰基、烯丙基磺酰基、甲磺酰基、苄基磺酰基、对甲苯磺酰基、2-(4-硝基苯基乙基)磺酰基、异丁酰基、丁二酸单酰基、巴豆酰基、硼酰基或膦酰基。优选地，R3独立选自乙酰基。
所述氟化物为氢氟酸、四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、硝基四氟化硼、氟化钾、三乙胺氢氟酸盐、氟化氨、四氟化硅、氟化铯、三苯甲基四氟化硼、三氟化硼中的一种或两种以上；所述质子酸为乙酸酐、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、过氧乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、高卤酸、硼酸、二氯乙酸、柠檬酸、聚苯乙烯磺酸、酸性树脂等一种或两种以上；所述路易斯酸为卤化锂、三甲基卤硅烷、三卤化硼、二卤化锌、三卤化铝、三氧化铝、四氯化硅、三氯化铁、乙酰氯、乙酰溴、甲基磺酸吡啶盐、对甲基苯磺酸吡啶盐、卤代邻苯二酚硼、二异丙巯基溴化硼、二甲基卤化硼、三氟乙酸、三氟乙酸三甲硅酯、四氟化硼锂、溴化镁、硝酸银、硝酸铈铵、碘甲烷、二氯化汞、三氟醋酸汞、硼烷、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锡、卤代邻苯二甲酰胺中的一种或两种以上。优选为质子酸，更优选为盐酸。
所述酰化剂为与R3对应的酰卤、与R3对应的酸酐或两者的混合物。所述与R3对应的酰卤为甲酰卤、苯甲酰甲酰卤、N-苯氯氨氯甲酰卤、乙酰卤、氯乙酰卤、二氯乙酰卤、三氯乙酰卤、三氟乙酰卤、甲氧氯乙酰卤、三苯甲氧氯乙酰卤、酚氧乙酰卤、对氯苯氧乙酰卤、苯乙酰卤、二苯乙酰卤、氯代二苯氯乙酰卤、2，6-二氯-4-甲氯苯氧乙酰卤、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲氯丁氯)苯氧乙酰卤、2，4-二(1，1-二甲氯丙氯)苯氧乙酰卤、苯甲酰卤、对苯氯苯甲酰卤、邻甲氧羰氯苯甲酰卤、2，4，6-三氯苯甲酰卤、2-氯苯甲酰卤、4-溴苯甲酰卤、4-硝氯苯甲酰卤、萘甲酰卤、碳酸酰卤、甲氧甲氯碳酸酰卤、9-芴甲氯碳酸酰卤、乙氯碳酸酰卤、2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、1，1-二甲氯-2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、2-(三甲氯硅氯)乙氯碳酸酰卤、2-(苯磺酰氯)乙氯碳酸酰卤、2-(三苯鏻鎓)乙氯碳酸酰卤、异丁氯碳酸酰卤、乙烯氯碳酸酰卤、烯丙氯碳酸酰卤、对硝氯苯氯碳酸酰卤、苄氯碳酸酰卤、对甲氧氯苄氯碳酸酰卤、3，4-二甲氧氯苄氯碳酸酰卤、邻硝氯苄氯碳酸酰卤、对硝氯苄氯碳酸酰卤、安息香碳酸酰卤、磺酰卤、烯丙氯磺酰卤、甲磺酰卤、苄氯磺酰卤、对甲苯磺酰卤、2-(4-硝氯苯氯乙氯)磺酰卤、异丁酰卤、丁二酸单酰卤、巴豆酰卤、硼酰卤或膦酰卤。卤素优选为氟、氯、溴或碘。
所述与R3对应的酸酐为甲酰酐、苯甲酰甲酰酐、N-苯酐氨酐甲酰酐、乙酰酐、氯乙酰酐、二氯乙酰酐、三氯乙酰酐、三氟乙酰酐、甲氧酐乙酰酐、三苯甲氧酐乙酰酐、酚氧乙酰酐、对氯苯氧乙酰酐、苯乙酰酐、二苯乙酰酐、氯代二苯酐乙酰酐、2，6-二氯-4-甲酐苯氧乙酰酐、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲酐丁酐)苯氧乙酰酐、2，4-二(1，1-二甲酐丙酐)苯氧乙酰酐、苯甲酰酐、对苯酐苯甲酰酐、邻甲氧羰酐苯甲酰酐、2，4，6-三酐苯甲酰酐、2-氯苯甲酰酐、4-溴苯甲酰酐、4-硝酐苯甲酰酐、萘甲酰酐、碳酸酰酐、甲氧甲酐碳酸酰酐、9-芴甲酐碳酸酰酐、乙酐碳酸酰酐、2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、1，1-二甲酐-2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、2-(三甲酐硅酐)乙酐碳酸酰酐、2-(苯磺酰酐)乙酐碳酸酰酐、2-(三苯鏻鎓)乙酐碳酸酰酐、异丁酐碳酸酰酐、乙烯酐碳酸酰酐、烯丙酐碳酸酰酐、对硝酐苯酐碳酸酰酐、苄酐碳酸酰酐、对甲氧酐苄酐碳酸酰酐、3，4-二甲氧酐苄酐碳酸酰酐、邻硝酐苄酐碳酸酰酐、对硝酐苄酐碳酸酰酐、安息香碳酸酰酐、磺酰酐、烯丙酐磺酰酐、甲磺酰酐、苄酐磺酰酐、对甲苯磺酰酐、2-(4-硝酐苯酐乙酐)磺酰酐、异丁酰酐、丁二酸单酰酐、巴豆酰酐、硼酰酐或膦酰酐。优选为乙酰酐。
反应式如下：
本发明所述一种化合物，具有式IV所示结构：
其中，R2如式I化合物的定义。
本发明所述式IV化合物的制备方法为，式I化合物在氟化物、质子酸或路易斯酸的催化下进行脱保护反应，脱去保护基R1，生成式IV化合物，反应式如下：
其中，R1和R2如式I化合物的定义，所述氟化物为氢氟酸、四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、硝基四氟化硼、氟化钾、三乙胺氢氟酸盐、氟化氨、四氟化硅、氟化铯、三苯甲基四氟化硼、三氟化硼中的一种或两种以上；所述质子酸为乙酸酐、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、过氧乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、高卤酸、硼酸、二氯乙酸、柠檬酸、聚苯乙烯磺酸、酸性树脂等一种或两种以上；所述路易斯酸为卤化锂、三甲基卤硅烷、三卤化硼、二卤化锌、三卤化铝、三氧化铝、四氯化硅、三氯化铁、乙酰氯、乙酰溴、甲基磺酸吡啶盐、对甲基苯磺酸吡啶盐、卤代邻苯二酚硼、二异丙巯基溴化硼、二甲基卤化硼、三氟乙酸、三氟乙酸三甲硅酯、四氟化硼锂、溴化镁、硝酸银、硝酸铈铵、碘甲烷、二氯化汞、三氟醋酸汞、硼烷、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锡、卤代邻苯二甲酰胺中的一种或两种以上。优选为质子酸，更优选为盐酸。
本发明所述式IV化合物能够用于制备氟维司群，在合成氟维司群时，可以由式IV化合物与酰化剂进行酰化反应，生成式V化合物；式V化合物脱去取代基R2，由氢取代形成羟基并还原羰基，随后与TsCl反应，由对甲基苯磺酰基取代羟基氢，接着与五氟戊硫醇反应，然后经氧化反应、酯水解反应生成氟维司群。
其中，R1和R2如式I所示化合物的定义，R3独立选自甲酰基、苯甲酰甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯甲氧基乙酰基、酚氧乙酰基、对氯苯氧乙酰基、苯乙酰基、二苯乙酰基、氯代二苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酰基、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酰基、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻甲氧羰基苯甲酰基、2，4，6-三基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、萘甲酰基、碳酸酰基、甲氧甲基碳酸酰基、9-芴甲基碳酸酰基、乙基碳酸酰基、2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、2-(三甲基硅基)乙基碳酸酰基、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酰基、2-(三苯鏻鎓)乙基碳酸酰基、异丁基碳酸酰基、乙烯基碳酸酰基、烯丙基碳酸酰基、对硝基苯基碳酸酰基、苄基碳酸酰基、对甲氧基苄基碳酸酰基、3，4-二甲氧基苄基碳酸酰基、邻硝基苄基碳酸酰基、对硝基苄基碳酸酰基、安息香碳酸酰基、磺酰基、烯丙基磺酰基、甲磺酰基、苄基磺酰基、对甲苯磺酰基、2-(4-硝基苯基乙基)磺酰基、异丁酰基、丁二酸单酰基、巴豆酰基、硼酰基或膦酰基。优选地，R3独立选自乙酰基。
所述酰化剂为与R3对应的酰卤、与R3对应的酸酐或两者的混合物。所述与R3对应的酰卤为甲酰卤、苯甲酰甲酰卤、N-苯氯氨氯甲酰卤、乙酰卤、氯乙酰卤、二氯乙酰卤、三氯乙酰卤、三氟乙酰卤、甲氧氯乙酰卤、三苯甲氧氯乙酰卤、酚氧乙酰卤、对氯苯氧乙酰卤、苯乙酰卤、二苯乙酰卤、氯代二苯氯乙酰卤、2，6-二氯-4-甲氯苯氧乙酰卤、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲氯丁氯)苯氧乙酰卤、2，4-二(1，1-二甲氯丙氯)苯氧乙酰卤、苯甲酰卤、对苯氯苯甲酰卤、邻甲氧羰氯苯甲酰卤、2，4，6-三氯苯甲酰卤、2-氯苯甲酰卤、4-溴苯甲酰卤、4-硝氯苯甲酰卤、萘甲酰卤、碳酸酰卤、甲氧甲氯碳酸酰卤、9-芴甲氯碳酸酰卤、乙氯碳酸酰卤、2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、1，1-二甲氯-2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、2-(三甲氯硅氯)乙氯碳酸酰卤、2-(苯磺酰氯)乙氯碳酸酰卤、2-(三苯鏻鎓)乙氯碳酸酰卤、异丁氯碳酸酰卤、乙烯氯碳酸酰卤、烯丙氯碳酸酰卤、对硝氯苯氯碳酸酰卤、苄氯碳酸酰卤、对甲氧氯苄氯碳酸酰卤、3，4-二甲氧氯苄氯碳酸酰卤、邻硝氯苄氯碳酸酰卤、对硝氯苄氯碳酸酰卤、安息香碳酸酰卤、磺酰卤、烯丙氯磺酰卤、甲磺酰卤、苄氯磺酰卤、对甲苯磺酰卤、2-(4-硝氯苯氯乙氯)磺酰卤、异丁酰卤、丁二酸单酰卤、巴豆酰卤、硼酰卤或膦酰卤。卤素优选为氟、氯、溴或碘。
所述与R3对应的酸酐为甲酰酐、苯甲酰甲酰酐、N-苯酐氨酐甲酰酐、乙酰酐、氯乙酰酐、二氯乙酰酐、三氯乙酰酐、三氟乙酰酐、甲氧酐乙酰酐、三苯甲氧酐乙酰酐、酚氧乙酰酐、对氯苯氧乙酰酐、苯乙酰酐、二苯乙酰酐、氯代二苯酐乙酰酐、2，6-二氯-4-甲酐苯氧乙酰酐、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲酐丁酐)苯氧乙酰酐、2，4-二(1，1-二甲酐丙酐)苯氧乙酰酐、苯甲酰酐、对苯酐苯甲酰酐、邻甲氧羰酐苯甲酰酐、2，4，6-三酐苯甲酰酐、2-氯苯甲酰酐、4-溴苯甲酰酐、4-硝酐苯甲酰酐、萘甲酰酐、碳酸酰酐、甲氧甲酐碳酸酰酐、9-芴甲酐碳酸酰酐、乙酐碳酸酰酐、2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、1，1-二甲酐-2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、2-(三甲酐硅酐)乙酐碳酸酰酐、2-(苯磺酰酐)乙酐碳酸酰酐、2-(三苯鏻鎓)乙酐碳酸酰酐、异丁酐碳酸酰酐、乙烯酐碳酸酰酐、烯丙酐碳酸酰酐、对硝酐苯酐碳酸酰酐、苄酐碳酸酰酐、对甲氧酐苄酐碳酸酰酐、3，4-二甲氧酐苄酐碳酸酰酐、邻硝酐苄酐碳酸酰酐、对硝酐苄酐碳酸酰酐、安息香碳酸酰酐、磺酰酐、烯丙酐磺酰酐、甲磺酰酐、苄酐磺酰酐、对甲苯磺酰酐、2-(4-硝酐苯酐乙酐)磺酰酐、异丁酰酐、丁二酸单酰酐、巴豆酰酐、硼酰酐或膦酰酐。优选为乙酰酐。
反应式如下：
本发明所述一种化合物，具有式V所示结构：
其中，R2如式I化合物的定义。
R3独立选自甲酰基、苯甲酰甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯甲氧基乙酰基、酚氧乙酰基、对氯苯氧乙酰基、苯乙酰基、二苯乙酰基、氯代二苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酰基、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酰基、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻甲氧羰基苯甲酰基、2，4，6-三基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、萘甲酰基、碳酸酰基、甲氧甲基碳酸酰基、9-芴甲基碳酸酰基、乙基碳酸酰基、2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、2-(三甲基硅基)乙基碳酸酰基、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酰基、2-(三苯鏻鎓)乙基碳酸酰基、异丁基碳酸酰基、乙烯基碳酸酰基、烯丙基碳酸酰基、对硝基苯基碳酸酰基、苄基碳酸酰基、对甲氧基苄基碳酸酰基、3，4-二甲氧基苄基碳酸酰基、邻硝基苄基碳酸酰基、对硝基苄基碳酸酰基、安息香碳酸酰基、磺酰基、烯丙基磺酰基、甲磺酰基、苄基磺酰基、对甲苯磺酰基、2-(4-硝基苯基乙基)磺酰基、异丁酰基、丁二酸单酰基、巴豆酰基、硼酰基或膦酰基。优选地，R3独立选自乙酰基。
本发明所述式V化合物的制备方法为，以吡啶为溶剂，在隔绝水分的条件下，式IV化合物与酰化剂进行酰化反应，保护基R3取代IV化合物羟基氢，保护羟基，生成式V化合物，反应式如下：
其中，R2和R3如式V化合物的定义，隔绝水分为通入氮气，所述酰化剂为与R3对应的酰卤、与R3对应的酸酐或两者的混合物。所述与R3对应的酰卤为甲酰卤、苯甲酰甲酰卤、N-苯氯氨氯甲酰卤、乙酰卤、氯乙酰卤、二氯乙酰卤、三氯乙酰卤、三氟乙酰卤、甲氧氯乙酰卤、三苯甲氧氯乙酰卤、酚氧乙酰卤、对氯苯氧乙酰卤、苯乙酰卤、二苯乙酰卤、氯代二苯氯乙酰卤、2，6-二氯-4-甲氯苯氧乙酰卤、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲氯丁氯)苯氧乙酰卤、2，4-二(1，1-二甲氯丙氯)苯氧乙酰卤、苯甲酰卤、对苯氯苯甲酰卤、邻甲氧羰氯苯甲酰卤、2，4，6-三氯苯甲酰卤、2-氯苯甲酰卤、4-溴苯甲酰卤、4-硝氯苯甲酰卤、萘甲酰卤、碳酸酰卤、甲氧甲氯碳酸酰卤、9-芴甲氯碳酸酰卤、乙氯碳酸酰卤、2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、1，1-二甲氯-2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、2-(三甲氯硅氯)乙氯碳酸酰卤、2-(苯磺酰氯)乙氯碳酸酰卤、2-(三苯鏻鎓)乙氯碳酸酰卤、异丁氯碳酸酰卤、乙烯氯碳酸酰卤、烯丙氯碳酸酰卤、对硝氯苯氯碳酸酰卤、苄氯碳酸酰卤、对甲氧氯苄氯碳酸酰卤、3，4-二甲氧氯苄氯碳酸酰卤、邻硝氯苄氯碳酸酰卤、对硝氯苄氯碳酸酰卤、安息香碳酸酰卤、磺酰卤、烯丙氯磺酰卤、甲磺酰卤、苄氯磺酰卤、对甲苯磺酰卤、2-(4-硝氯苯氯乙氯)磺酰卤、异丁酰卤、丁二酸单酰卤、巴豆酰卤、硼酰卤或膦酰卤。卤素优选为氟、氯、溴或碘。
所述与R3对应的酸酐为甲酰酐、苯甲酰甲酰酐、N-苯酐氨酐甲酰酐、乙酰酐、氯乙酰酐、二氯乙酰酐、三氯乙酰酐、三氟乙酰酐、甲氧酐乙酰酐、三苯甲氧酐乙酰酐、酚氧乙酰酐、对氯苯氧乙酰酐、苯乙酰酐、二苯乙酰酐、氯代二苯酐乙酰酐、2，6-二氯-4-甲酐苯氧乙酰酐、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲酐丁酐)苯氧乙酰酐、2，4-二(1，1-二甲酐丙酐)苯氧乙酰酐、苯甲酰酐、对苯酐苯甲酰酐、邻甲氧羰酐苯甲酰酐、2，4，6-三酐苯甲酰酐、2-氯苯甲酰酐、4-溴苯甲酰酐、4-硝酐苯甲酰酐、萘甲酰酐、碳酸酰酐、甲氧甲酐碳酸酰酐、9-芴甲酐碳酸酰酐、乙酐碳酸酰酐、2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、1，1-二甲酐-2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、2-(三甲酐硅酐)乙酐碳酸酰酐、2-(苯磺酰酐)乙酐碳酸酰酐、2-(三苯鏻鎓)乙酐碳酸酰酐、异丁酐碳酸酰酐、乙烯酐碳酸酰酐、烯丙酐碳酸酰酐、对硝酐苯酐碳酸酰酐、苄酐碳酸酰酐、对甲氧酐苄酐碳酸酰酐、3，4-二甲氧酐苄酐碳酸酰酐、邻硝酐苄酐碳酸酰酐、对硝酐苄酐碳酸酰酐、安息香碳酸酰酐、磺酰酐、烯丙酐磺酰酐、甲磺酰酐、苄酐磺酰酐、对甲苯磺酰酐、2-(4-硝酐苯酐乙酐)磺酰酐、异丁酰酐、丁二酸单酰酐、巴豆酰酐、硼酰酐或膦酰酐。优选为乙酰酐。
本发明所述式V化合物可以经还原、酰化、取代、氧化、酯水解各反应与常规原料五氟戊硫醇制备氟维司群。首先由式V化合物脱去取代基R2，由氢取代形成羟基并还原羰基，随后与TsCl反应，由对甲基苯磺酰基取代羟基氢，接着与五氟戊硫醇反应，然后经氧化反应、酯水解反应生成氟维司群，反应式如下：
本发明所述化合物经核磁共振和质谱的检测，证明其结构分别与式I所示结构、式IV所示结构和式V所示结构一致。
用本发明所述式V化合物合成氟维司群，氟维司群收率在90％以上，纯度经HPLC检测在95％左右。同时，本发明所述式I化合物的收率在70％左右，所述式IV化合物的收率在80-85％，式V化合物的收率在90-96％。
由以上技术方案可知，本发明所述式I化合物、式IV化合物和式V化合物均可由来源广泛的雌二醇进行常规反应合成，所述式I化合物和式IV化合物均可通过生成式V化合物，进而与常规原料五氟戊硫醇合成氟维司群。此外，本发明所述式I化合物、式IV化合物和式V化合物的制备方法方便简单，反应条件可控，能够用于氟维司群及其中间体的生产中。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的化合物及制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：本发明所述制备方法合成式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为苄基)
1、由雌二醇合成式II化合物(R1为甲氧基甲基)
称取6.5g雌二醇，搅拌溶解于200ml四氢呋喃中，搅拌下加入40mlDIPEA，冰水浴冷却下滴加11ml MOMCl。升至室温反应1h后，加热回流反应20h，冷却至室温，过滤除去不溶物。滤液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，乙醚萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩，加入石油醚，硅胶辅助过滤除去不溶物与有色杂质，滤液浓缩得式VI化合物(R1为甲氧基甲基)8.15g，收率95％，核磁共振和质谱检测结果如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ＝0.81(s，3H)，1.20-1.22(m，1H)，1.32-1.51(m，5H)，1.56-1.64(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.85-1.86(m，1H)，1.98-2.00(m，1H)，2.01-2.13(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.83-2.85(m，2H)，3.37(s，3H)，3.47(s，3H)，3.59-3.63(t，J＝8.5Hz，1H)，4.65-4.66(d，J＝3.5Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.76-6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81-6.84(m，1H)，7.19-7.21(d，J＝9.0Hz，1H).
MS：361.3[M+H+]，[M+Na+].
反应式为：
其中，R1为甲氧基甲基。
称取1.2g叔丁醇钾溶解于10ml四氢呋喃中，冷却至-80℃，加入5ml 2MLDA溶液，搅拌40min。-80℃下加入3ml含0.81g式VI化合物(R1为甲氧基甲基)的四氢呋喃溶液，-80℃搅拌3h。加入3ml硼酸三甲酯，升至0℃反应2h，体系呈混浊。加入3.4ml 30％双氧水，室温搅拌1h，冷却至0℃，加入10ml10％硫代硫酸钠溶液，搅拌30min后静置分层。乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入石油醚，冷却析出式VII化合物(R1为甲氧基甲基)0.46g，收率56％，核磁共振和质谱检测结果如下：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝0.74(s，3H)，1.21-1.34(m，6H)，1.45-1.49(m，2H)，1.62-1.64(m，1H)，1.86-1.88(m，1H)，1.98-2.03(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，3.25(s，3H)，3.35(s，3H)，4.56-4.60(dd，J1＝13.0Hz，J2＝6.5Hz，3H)，5.13-5.13(m，2H)，5.22-5.24(d，J＝6.5Hz，1H)，6.81-6.83(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.16(m，2H).
MS：399.3[M+Na+].
反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基。
称取式VII化合物(R1为甲氧基甲基)1.13g(3mmol)，溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，分三批加入1.3g(6mmol)PCC及少量硅藻土，撤去冰水浴，室温下机械搅拌6h。停止反应，蒸干溶剂，加入50ml乙醚溶解，有大量不溶物，用硅藻土层过滤，滤液浓缩蒸干，加入50ml石油醚∶乙醚＝1∶1溶液多次洗涤(一般为4次)，直到将剩余物洗成分散状固体，过滤去除沉淀。每次洗涤后的上清液合并蒸干得到式II化合物(R1为甲氧基甲基)1.03g，收率91％，核磁共振和质谱检测结果如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ＝0.82(s，3H)，1.33-1.35(m，5H)，1.59-1.61(m，2H)，1.92-1.95(m，1H)，2.04(s，1H)，2.05-2.12(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.71-2.75(dd，J1＝17Hz，J2＝3.0Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.46(s，3H)，4.65-4.66(m，2H)，5.19(s，2H)，7.20-7.22(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.34-7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69-7.70(d，J＝2.5Hz，1H).
MS：375.9[M+H+]，397.7[M+Na+].
反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基。
2、由式II化合物成式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为苄基)
称取式II化合物(R1为甲氧基甲基)1.0g溶于20ml四氢呋喃中，冰水冷却下加入20ml含0.9g叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，0℃搅拌40min后，冷却至-80℃左右，缓慢滴加含2.16g式III化合物(L为对甲苯磺酸酯基、R2为苄基)的四氢呋喃溶液，升至30℃反应12h，加入100ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，柱层析分离得到式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为苄基)1.2g，收率74％，质谱检测结果为MS：607.6[M+H+]，645.7[M+K+]。
反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基，R2为苄基，L为对甲苯磺酸酯基。
实施例2：本发明所述制备方法合成式IV化合物(R2为苄基)
称取1.15g式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为苄基，即实施例1所述式I化合物)溶于13ml四氢呋喃中，加入13ml 6M盐酸，25℃反应18h，抽除四氢呋喃，加入30ml水，碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入30ml环己烷冷却析出式IV化合物(R2为苄基)0.82g，收率84％，核磁共振和质谱检测结果如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ＝0.79(s，3H)，0.81-83(t，J＝6.0Hz，1H)，1.20-1.38(m，10H)，1.44-1.45(d，J＝6.5Hz，2H)，1.50-1.68(m，6H)，1.90-1.96(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，2.37-2.40(m，2H)，2.46-2.47(m，2H)，2.71-2.76(dd，J1＝7.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，3.46-3.47(m，1H)，3.75-3.78(t，J＝8.5Hz，1H)，4.51(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，7.26-7.33(m，6H)，7.55-7.56(d，J＝2.5Hz，1H).
MS：519.9[M+H+].
反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基，R2为苄基。
实施例3：本发明所述制备方法合成式V化合物(R2为苄基、R3为乙酰基)
称取式IV化合物(R2为苄基，即实施例2所述式IV化合物)1.0g(1.9mmol)，溶于18.9ml吡啶中，加入2.89ml乙酰酐(30.84mmol)，氮气保护，室温搅拌过夜反应。停止反应，蒸干溶剂，30ml乙醚溶解，30ml水洗3次，有机相合并蒸干，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得式V化合物(R2为苄基、R3为乙酰基)1.1g，收率95％，核磁共振和质谱检测结果如下：
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝0.84(s，3H)，1.25-1.48(m，8H)，1.59-1.64(m，6H)，1.73(s，2H)，1.95-2.01(m，4H)，2.02(s，3H)，2.22-2.26(m，4H)，2.31(s，3H)，2.37-2.43(m，2H)，2.55-2.61(m，2H)，2.74-2.78(d，J＝17Hz，2H)，3.37-3.43(m，1H)，4.61-4.65(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，3H)，7.33(s，1H)，7.44-7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.5(s，2H).
MS：603.9[M+H+]，625.6[M+Na+]，641.9[M+K+].
反应式如下：
其中，R2为苄基，R3为乙酰基。
将所制得的式V化合物(R2为苄基、R3为乙酰基)经常规反应与五氟戊硫醇制备氟维司群，氟维司群收率为91％，纯度经HPLC检测为94％，核磁共振和质谱检测结果与氟维司群结构一致。
实施例4：本发明所述制备方法合成式I化合物(R1为四氢吡喃基、R2为苄基)
1、由雌二醇合成式II化合物(R1为四氢吡喃基)
雌二醇与3，4-二氢吡喃混合于四氢呋喃中，加入对甲苯磺酸，回流至反应完全后，冷却至室温，加入DIPEA，过滤除去不溶物。滤液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，乙醚萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩，加入石油醚，硅胶辅助过滤除去不溶物与有色杂质，滤液浓缩得式VI化合物(R1为四氢吡喃基)，收率90％，核磁共振和质谱检测结果与式VI化合物(R1为四氢吡喃基)结构一致。反应式如下：
其中，R1为四氢吡喃基。
称取1.2g叔丁醇钾溶解于10ml四氢呋喃中，冷却至-80℃，加入5ml 2MLDA溶液，搅拌40min。-80℃下加入含式VI化合物(R1为四氢吡喃基)的四氢呋喃溶液，-80℃搅拌3h。加入3ml硼酸三甲酯，升至0℃反应2h，体系呈混浊。加入3.4ml 30％双氧水，室温搅拌1h，冷却至0℃，加入10ml 10％硫代硫酸钠溶液，搅拌30min后静置分层。乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入石油醚，冷却析出式VII化合物(R1为四氢吡喃基)，收率48％，核磁共振和质谱检测结果与式VII化合物(R1为四氢吡喃基)结构一致。反应式如下：
其中，R1为四氢吡喃基。
称取式VII化合物(R1为四氢吡喃基)溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，分三批加入1.3g(6mmol)PCC及少量硅藻土，撤去冰水浴，室温下机械搅拌6h。停止反应，蒸干溶剂，加入50ml乙醚溶解，有大量不溶物，用硅藻土层过滤，滤液浓缩蒸干，加入50ml石油醚∶乙醚＝1∶1溶液多次洗涤(一般为4次)，直到将剩余物洗成分散状固体，过滤去除沉淀。每次洗涤后的上清液合并蒸干得到式II化合物(R1为四氢吡喃基)，收率92％，核磁共振和质谱检测结果与式II化合物(R1为四氢吡喃基)结构一致。反应式如下：
其中，R1为四氢吡喃基。
2、由式II化合物成式I化合物(R1为四氢吡喃基、R2为苄基)
称取式II化合物(R1为四氢吡喃基)溶于20ml四氢呋喃中，冰水冷却下加入20ml含0.9g叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，0℃搅拌40min后，冷却至-80℃左右，缓慢滴加含式III化合物(L为对硝基苯磺酸酯基、R2为苄基)的四氢呋喃溶液，升至30℃反应12h，加入100ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，柱层析分离得到式I化合物(R1为四氢吡喃基、R2为苄基)，收率71％，核磁共振和质谱检测结果与式I化合物(R1为四氢吡喃基、R2为苄基)结构一致。
反应式如下：
其中，R1为四氢吡喃基，R2为苄基，L为对硝基苯磺酸酯基。
实施例5：本发明所述制备方法合成式IV化合物(R2为苄基)
称取式I化合物(R1为四氢吡喃基、R2为苄基，即实施例4所述式I化合物)溶于13ml四氢呋喃中，加入6M盐酸，25℃反应18h，抽除四氢呋喃，加入30ml水，碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入30ml环己烷冷却析出式IV化合物(R2为苄基)，收率83％，核磁共振和质谱检测结果与式IV化合物(R2为苄基)结构一致。
反应式如下：
其中，R1为四氢吡喃基，R2为苄基。
实施例6：本发明所述制备方法合成式V化合物(R2为苄基、R3为甲氧基乙酰基)
称取式IV化合物(R2为苄基，即实施例5所述式IV化合物)，溶于18.9ml吡啶中，加入甲氧基乙酰氯，氮气保护，室温搅拌过夜反应。停止反应，蒸干溶剂，30ml乙醚溶解，30ml水洗3次，有机相合并蒸干，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得式V化合物(R2为苄基、R3为甲氧基乙酰基)，收率96％，核磁共振和质谱检测结果与式V化合物(R2为苄基、R3为甲氧基乙酰基)结构一致。
反应式如下：
其中，R2为苄基，R3为甲氧基乙酰基。
将所制得的式V化合物(R2为苄基、R3为甲氧基乙酰基)经常规反应与五氟戊硫醇制备氟维司群，氟维司群收率为93％，纯度经HPLC检测为95％，核磁共振和质谱检测结果与氟维司群结构一致。
实施例7：本发明所述制备方法合成式I化合物(R1为三甲基硅基、R2为对苯基苄基)
1、由雌二醇合成式II化合物(R1为三甲基硅基)
称取6.5g雌二醇，搅拌溶解于200ml四氢呋喃中，搅拌下加入40mlDIPEA，冰水浴冷却下滴加TMSCl。升至室温反应1h后，加热回流反应20h，冷却至室温，过滤除去不溶物。滤液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，乙醚萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩，加入石油醚，硅胶辅助过滤除去不溶物与有色杂质，滤液浓缩得式VI化合物(R1为三甲基硅基)，收率92％，核磁共振和质谱检测结果与式VI化合物(R1为三甲基硅基)结构一致。
反应式为：
其中，R1为三甲基硅基。
称取1.2g叔丁醇钾溶解于10ml四氢呋喃中，冷却至-80℃，加入5ml 2MLDA溶液，搅拌40min。-80℃下加入含式VI化合物(R1为三甲基硅基)的四氢呋喃溶液，-80℃搅拌3h。加入3ml硼酸三甲酯，升至0℃反应2h，体系呈混浊。加入3.4ml 30％双氧水，室温搅拌1h，冷却至0℃，加入10ml 10％硫代硫酸钠溶液，搅拌30min后静置分层。乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入石油醚，冷却析出式VII化合物(R1为三甲基硅基)，收率53％，核磁共振和质谱检测结果与式VII化合物(R1为三甲基硅基)结构一致。反应式如下：
其中，R1为三甲基硅基。
称取式VII化合物(R1为三甲基硅基)溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，分三批加入1.3g(6mmol)PCC及少量硅藻土，撤去冰水浴，室温下机械搅拌6h。停止反应，蒸干溶剂，加入50ml乙醚溶解，有大量不溶物，用硅藻土层过滤，滤液浓缩蒸干，加入50ml石油醚∶乙醚＝1∶1溶液多次洗涤(一般为4次)，直到将剩余物洗成分散状固体，过滤去除沉淀。每次洗涤后的上清液合并蒸干得到式II化合物(R1为三甲基硅基)，收率88％，核磁共振和质谱检测结果与式II化合物(R1为三甲基硅基)结构一致。
其中，R1为三甲基硅基。
2、由式II化合物成式I化合物(R1为三甲基硅基、R2为对苯基苄基)
称取式II化合物(R1为三甲基硅基)溶于20ml四氢呋喃中，冰水冷却下加入20ml含0.9g叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，0℃搅拌40min后，冷却至-80℃左右，缓慢滴加含式III化合物(L为溴、R2为对苯基苄基)的四氢呋喃溶液，升至30℃反应12h，加入100ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，柱层析分离得到式I化合物(R1为三甲基硅基、R2为对苯基苄基)，收率68％，核磁共振和质谱检测结果与式I化合物(R1为三甲基硅基、R2为对苯基苄基)结构一致。
反应式如下：
其中，R1为三甲基硅基，R2为对苯基苄基，L为溴。
实施例8：本发明所述制备方法合成式IV化合物(R2为对苯基苄基)
称取式I化合物(R1为三甲基硅基、R2为对苯基苄基，即实施例7所述式I化合物)溶于13ml四氢呋喃中，加入6M盐酸，25℃反应18h，抽除四氢呋喃，加入30ml水，碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入30ml环己烷冷却析出式IV化合物(R2为对苯基苄基)，收率85％，核磁共振和质谱检测结果与式IV化合物(R2为对苯基苄基)结构一致。
反应式如下：
其中，R1为三甲基硅基，R2为对苯基苄基。
实施例9：本发明所述制备方法合成式V化合物(R2为对苯基苄基、R3为三氟乙酰基)
称取式IV化合物(R2为对苯基苄基，即实施例8所述式IV化合物)，溶于18.9ml吡啶中，加入三氟乙酰酐，氮气保护，室温搅拌过夜反应。停止反应，蒸干溶剂，30ml乙醚溶解，30ml水洗3次，有机相合并蒸干，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得式V化合物(R2为对苯基苄基、R3为三氟乙酰基)，收率92％，核磁共振和质谱检测结果与式V化合物(R2为对苯基苄基、R3为三氟乙酰基)结构一致。反应式如下：
其中，R2为对苯基苄基，R3为三氟乙酰基。
将所制得的式V化合物(R2为对苯基苄基、R3为三氟乙酰基)经常规反应与五氟戊硫醇制备氟维司群，氟维司群收率为92％，纯度经HPLC检测为97％，核磁共振和质谱检测结果与氟维司群结构一致。
实施例10：本发明所述制备方法合成式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为甲氧基苄基)
1、由雌二醇合成式II化合物(R1为甲氧基甲基)
称取6.5g雌二醇，搅拌溶解于200ml四氢呋喃中，搅拌下加入40mlDIPEA，冰水浴冷却下滴加11ml MOMCl。升至室温反应1h后，加热回流反应20h，冷却至室温，过滤除去不溶物。滤液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，乙醚萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩，加入石油醚，硅胶辅助过滤除去不溶物与有色杂质，滤液浓缩得式VI化合物(R1为甲氧基甲基)，收率93％，核磁共振和质谱检测结果式VI化合物(R1为甲氧基甲基)结构一致。反应式为：
其中，R1为甲氧基甲基。
称取1.2g叔丁醇钾溶解于10ml四氢呋喃中，冷却至-80℃，加入5ml 2MLDA溶液，搅拌40min。-80℃下加入3ml含0.81g式VI化合物(R1为甲氧基甲基)的四氢呋喃溶液，-80℃搅拌3h。加入3ml硼酸三甲酯，升至0℃反应2h，体系呈混浊。加入3.4ml 30％双氧水，室温搅拌1h，冷却至0℃，加入10ml10％硫代硫酸钠溶液，搅拌30min后静置分层。乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入石油醚，冷却析出式VII化合物(R1为甲氧基甲基)，收率54％，核磁共振和质谱检测结果式VII化合物(R1为甲氧基甲基)结构一致。反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基。
称取式VII化合物(R1为甲氧基甲基)1.13g(3mmol)，溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，分三批加入1.3g(6mmol)PCC及少量硅藻土，撤去冰水浴，室温下机械搅拌6h。停止反应，蒸干溶剂，加入50ml乙醚溶解，有大量不溶物，用硅藻土层过滤，滤液浓缩蒸干，加入50ml石油醚∶乙醚＝1∶1溶液多次洗涤(一般为4次)，直到将剩余物洗成分散状固体，过滤去除沉淀。每次洗涤后的上清液合并蒸干得到式II化合物(R1为甲氧基甲基)，收率89％，核磁共振和质谱检测结果与式II化合物(R1为甲氧基甲基)结构一致。反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基。
2、由式II化合物成式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为甲氧基苄基)
称取式II化合物(R1为甲氧基甲基)1.0g溶于20ml四氢呋喃中，冰水冷却下加入20ml含0.9g叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，0℃搅拌40min后，冷却至-80℃左右，缓慢滴加含2.16g式III化合物(L为对硝酸酯基、R2为甲氧基苄基)的四氢呋喃溶液，升至30℃反应12h，加入100ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，柱层析分离得到式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为甲氧基苄基)，收率71％，质谱检测结果与式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为甲氧基苄基)结构一致。
反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基，R2为甲氧基苄基，L为对硝酸酯基。
实施例11：本发明所述制备方法合成式IV化合物(R2为甲氧基苄基)
称取式I化合物(R1为甲氧基甲基、R2为甲氧基苄基，即实施例10所述式I化合物)溶于13ml四氢呋喃中，加入6M盐酸，25℃反应18h，抽除四氢呋喃，加入30ml水，碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至粘稠，加入30ml环己烷冷却析出式IV化合物(R2为甲氧基苄基)，收率82％，核磁共振和质谱检测结果与式IV化合物(R2为甲氧基苄基)结构一致。
反应式如下：
其中，R1为甲氧基甲基，R2为甲氧基苄基。
实施例12：本发明所述制备方法合成式V化合物(R2为甲氧基苄基、R3为乙酰基)
称取式IV化合物(R2为甲氧基苄基，即实施例11所述式IV化合物)，溶于18.9ml吡啶中，加入乙酰酐，氮气保护，室温搅拌过夜反应。停止反应，蒸干溶剂，30ml乙醚溶解，30ml水洗3次，有机相合并蒸干，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得式V化合物(R2为甲氧基苄基、R3为乙酰基)，收率91％，核磁共振和质谱检测结果与式V化合物(R2为甲氧基苄基、R3为乙酰基)结构一致。
反应式如下：
其中，R2为甲氧基苄基，R3为乙酰基。
将所制得的式V化合物(R2为甲氧基苄基、R3为乙酰基)经常规反应与五氟戊硫醇制备氟维司群，氟维司群收率为95％，纯度经HPLC检测为96％，核磁共振和质谱检测结果与氟维司群结构一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (14)
1.一种化合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1独立选自甲基、甲硫基甲基、（苯基二甲基硅基）甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、邻甲氧基酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双（2-氯乙氧基）甲基、2-（三甲基硅基）乙氧基甲基、乙基、1-乙氧基乙基、1-（2-氯乙氧基）乙基、1-[2-（三甲基硅基）乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2-三甲硅基乙基、2-苄硫基乙基、1,1-二甲氧基苯基-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、s,s-二氧-4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三（三甲基硅基）硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基或者叔丁氧基二苯基硅基；
R2独立选自对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2,6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基。
2.式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在碱金属氢氧化物或碱金属盐的催化下进行取代反应，生成式Ⅰ化合物，
其中，R1独立选自甲基、甲硫基甲基、（苯基二甲基硅基）甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、邻甲氧基酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双（2-氯乙氧基）甲基、2-（三甲基硅基）乙氧基甲基、乙基、1-乙氧基乙基、1-（2-氯乙氧基）乙基、1-[2-（三甲基硅基）乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2-三甲硅基乙基、2-苄硫基乙基、1,1-二甲氧基苯基-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、s,s-二氧-4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三（三甲基硅基）硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基或者叔丁氧基二苯基硅基；
R2独立选自对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2,6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基；
L独立选自氟、氯、溴、碘、偶氮基、三氟磺酸酯基、九氟丁磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、对硝基苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、氯磺酸酯基、氟磺酸酯基、磺酸酯基、硝酸酯基、羧酸酯基或硫氰酸基。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的一种或两种以上。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述碱金属盐为甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、正丁醇钠、正丁醇钾、正丁醇锂、异丁醇钠、异丁醇钾、异丁醇锂、叔戊醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氨基钠、氨基钾、氨基锂、三苯基甲基钠、三苯基甲基钾、三苯基甲基锂、甲基亚硫酰基甲基钠、甲基亚硫酰基甲基钾、甲基亚硫酰基甲基锂、二异丙基胺钠、二异丙基胺钾、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺钠、六甲基二硅基胺钾、六甲基二硅基胺锂、四甲基哌啶钠、四甲基哌啶钾、四甲基哌啶锂、异丙基环己基胺钠、异丙基环己基胺钾、异丙基环己基胺锂中的一种或两种以上。
5.一种化合物，其特征在于，具有式Ⅳ所示结构：
其中，R2独立选自对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2,6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基。
6.式Ⅳ所示化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ化合物在氟化物、质子酸或路易斯酸的作用下进行脱保护反应，生成式Ⅳ化合物，
其中，R1独立选自甲基、甲硫基甲基、（苯基二甲基硅基）甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、邻甲氧基酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双（2-氯乙氧基）甲基、2-（三甲基硅基）乙氧基甲基、乙基、1-乙氧基乙基、1-（2-氯乙氧基）乙基、1-[2-（三甲基硅基）乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2-三甲硅基乙基、2-苄硫基乙基、1,1-二甲氧基苯基-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、s,s-二氧-4-甲氧基四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三（三甲基硅基）硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基或者叔丁氧基二苯基硅基；
R2独立选自对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2,6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述氟化物为氢氟酸、四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、硝基四氟化硼、氟化钾、三乙胺氢氟酸盐、氟化氨、四氟化硅、氟化铯、三苯甲基四氟化硼、三氟化硼中的一种或两种以上。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述质子酸为乙酸酐、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、过氧乙酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、高卤酸、硼酸、二氯乙酸、柠檬酸、聚苯乙烯磺酸、酸性树脂等一种或两种以上。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为卤化锂、三甲基卤硅烷、三卤化硼、二卤化锌、三卤化铝、三氧化铝、四氯化硅、三氯化铁、乙酰氯、乙酰溴、甲基磺酸吡啶盐、对甲基苯磺酸吡啶盐、卤代邻苯二酚硼、二异丙巯基溴化硼、二甲基卤化硼、三氟乙酸、三氟乙酸三甲硅酯、四氟化硼锂、溴化镁、硝酸银、硝酸铈铵、碘甲烷、二氯化汞、三氟醋酸汞、硼烷、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锡、卤代邻苯二甲酰胺中的一种或两种以上。
10.一种化合物，其特征在于，具有式Ⅴ所示结构：
其中，R2独立选自对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2,6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基；
R3独立选自甲酰基、苯甲酰甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯甲氧基乙酰基、酚氧乙酰基、对氯苯氧乙酰基、苯乙酰基、二苯乙酰基、氯代二苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酰基、2，6-二氯-4-（1，1，3，3-四甲基丁基）苯氧乙酰基、2，4-二（1，1-二甲基丙基）苯氧乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻甲氧羰基苯甲酰基、2，4，6-三基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、萘甲酰基、碳酸酰基、甲氧甲基碳酸酰基、9-芴甲基碳酸酰基、乙基碳酸酰基、2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、2-（三甲基硅基）乙基碳酸酰基、2-（苯磺酰基）乙基碳酸酰基、2-（三苯鏻鎓）乙基碳酸酰基、异丁基碳酸酰基、乙烯基碳酸酰基、烯丙基碳酸酰基、对硝基苯基碳酸酰基、苄基碳酸酰基、对甲氧基苄基碳酸酰基、3，4-二甲氧基苄基碳酸酰基、邻硝基苄基碳酸酰基、对硝基苄基碳酸酰基、安息香碳酸酰基、磺酰基、烯丙基磺酰基、甲磺酰基、苄基磺酰基、对甲苯磺酰基、2-（4-硝基苯基乙基）磺酰基、异丁酰基、丁二酸单酰基、巴豆酰基、硼酰基或膦酰基。
11.式Ⅴ所示化合物的制备方法，其特征在于，在隔绝水分的条件下，式Ⅳ化合物与酰化剂进行酰化反应，生成式Ⅴ化合物，
其中，R2独立选自对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2,6-二氟苄基、对乙酰胺苄基、对叠氮基苄基、对叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或者对甲亚磺酰基苄基；
R3独立选自甲酰基、苯甲酰甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、三苯甲氧基乙酰基、酚氧乙酰基、对氯苯氧乙酰基、苯乙酰基、二苯乙酰基、氯代二苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酰基、2，6-二氯-4-（1，1，3，3-四甲基丁基）苯氧乙酰基、2，4-二（1，1-二甲基丙基）苯氧乙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻甲氧羰基苯甲酰基、2，4，6-三基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、萘甲酰基、碳酸酰基、甲氧甲基碳酸酰基、9-芴甲基碳酸酰基、乙基碳酸酰基、2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酰基、2-（三甲基硅基）乙基碳酸酰基、2-（苯磺酰基）乙基碳酸酰基、2-（三苯鏻鎓）乙基碳酸酰基、异丁基碳酸酰基、乙烯基碳酸酰基、烯丙基碳酸酰基、对硝基苯基碳酸酰基、苄基碳酸酰基、对甲氧基苄基碳酸酰基、3，4-二甲氧基苄基碳酸酰基、邻硝基苄基碳酸酰基、对硝基苄基碳酸酰基、安息香碳酸酰基、磺酰基、烯丙基磺酰基、甲磺酰基、苄基磺酰基、对甲苯磺酰基、2-（4-硝基苯基乙基）磺酰基、异丁酰基、丁二酸单酰基、巴豆酰基、硼酰基或膦酰基。
12.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述酰化剂为与R3对应的酰卤、与R3对应的酸酐或两者的混合物。
13.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述与R3对应的酰卤为甲酰卤、苯甲酰甲酰卤、N-苯氯氨氯甲酰卤、乙酰卤、氯乙酰卤、二氯乙酰卤、三氯乙酰卤、三氟乙酰卤、甲氧氯乙酰卤、三苯甲氧氯乙酰卤、酚氧乙酰卤、对氯苯氧乙酰卤、苯乙酰卤、二苯乙酰卤、氯代二苯氯乙酰卤、2，6-二氯-4-甲氯苯氧乙酰卤、2，6-二氯-4-（1，1，3，3-四甲氯丁氯）苯氧乙酰卤、2，4-二（1，1-二甲氯丙氯）苯氧乙酰卤、苯甲酰卤、对苯氯苯甲酰卤、邻甲氧羰氯苯甲酰卤、2，4，6-三氯苯甲酰卤、2-氯苯甲酰卤、4-溴苯甲酰卤、4-硝氯苯甲酰卤、萘甲酰卤、碳酸酰卤、甲氧甲氯碳酸酰卤、9-芴甲氯碳酸酰卤、乙氯碳酸酰卤、2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、1，1-二甲氯-2，2，2-三氯乙氯碳酸酰卤、2-（三甲氯硅氯）乙氯碳酸酰卤、2-（苯磺酰氯）乙氯碳酸酰卤、2-（三苯鏻鎓）乙氯碳酸酰卤、异丁氯碳酸酰卤、乙烯氯碳酸酰卤、烯丙氯碳酸酰卤、对硝氯苯氯碳酸酰卤、苄氯碳酸酰卤、对甲氧氯苄氯碳酸酰卤、3，4-二甲氧氯苄氯碳酸酰卤、邻硝氯苄氯碳酸酰卤、对硝氯苄氯碳酸酰卤、安息香碳酸酰卤、磺酰卤、烯丙氯磺酰卤、甲磺酰卤、苄氯磺酰卤、对甲苯磺酰卤、2-（4-硝氯苯氯乙氯）磺酰卤、异丁酰卤、丁二酸单酰卤、巴豆酰卤、硼酰卤或膦酰卤。
14.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述与R3对应的酸酐为甲酰酐、苯甲酰甲酰酐、N-苯酐氨酐甲酰酐、氯乙酰酐、二氯乙酰酐、三氯乙酰酐、三氟乙酰酐、甲氧酐乙酰酐、三苯甲氧酐乙酰酐、酚氧乙酰酐、对氯苯氧乙酰酐、苯乙酰酐、二苯乙酰酐、氯代二苯酐乙酰酐、2，6-二氯-4-甲酐苯氧乙酰酐、2，6-二氯-4-（1，1，3，3-四甲酐丁酐）苯氧乙酰酐、2，4-二（1，1-二甲酐丙酐）苯氧乙酰酐、苯甲酰酐、对苯酐苯甲酰酐、邻甲氧羰酐苯甲酰酐、2，4，6-三酐苯甲酰酐、2-氯苯甲酰酐、4-溴苯甲酰酐、4-硝酐苯甲酰酐、萘甲酰酐、碳酸酰酐、甲氧甲酐碳酸酰酐、9-芴甲酐碳酸酰酐、乙酐碳酸酰酐、2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、1，1-二甲酐-2，2，2-三氯乙酐碳酸酰酐、2-（三甲酐硅酐）乙酐碳酸酰酐、2-（苯磺酰酐）乙酐碳酸酰酐、2-（三苯鏻鎓）乙酐碳酸酰酐、异丁酐碳酸酰酐、乙烯酐碳酸酰酐、烯丙酐碳酸酰酐、对硝酐苯酐碳酸酰酐、苄酐碳酸酰酐、对甲氧酐苄酐碳酸酰酐、3，4-二甲氧酐苄酐碳酸酰酐、邻硝酐苄酐碳酸酰酐、对硝酐苄酐碳酸酰酐、安息香碳酸酰酐、磺酰酐、烯丙酐磺酰酐、甲磺酰酐、苄酐磺酰酐、对甲苯磺酰酐、2-（4-硝酐苯酐乙酐）磺酰酐、异丁酰酐、丁二酸单酰酐、巴豆酰酐、硼酰酐或膦酰酐。
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