CN113387797B - 一种艾乐替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种艾乐替尼关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾乐替尼中间体的合成路线。采用更经济、安全、绿色的合成工艺制备了艾乐替尼中间体化合物(1)。

Description

一种艾乐替尼关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的制备方法及其中间体，特别是涉及一种艾乐替尼关键中间体的制备方法。
背景技术
艾乐替尼(Alectinib)是一款用于治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)药物，于2015年12月11日在美国上市，商品名Alecensa。与其他抗癌药物相比，艾乐替尼的优势不仅在于对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期(转移性)ALK阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。其中化合物2-(4-乙基-3碘苯基)-2-甲基丙酸(1)是合成艾乐替尼的关键中间体。
目前，已知的合成路线如下所示，是以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(A)为原料，与乙烯三氟硼酸钾偶联得到2-(4-乙烯基苯基)-2-甲基丙酸(B)，然后再经催化氢化和碘代得到化合物(1)。
Figure BDA0003092002760000011
该路线虽然步骤较短，但也存在以下不足：1、起始物料价格较为昂贵，生产成本高；2、连续两步使用价格高昂的钯催化剂，反应条件比较苛刻，对仪器及生产人员要求较高，同时容易导致终产品重金属超标；3、碘代过程中使用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)作为碘源，不仅价格高昂，且原子经济性差，不利于工业化生产。
发明内容
为开发一种更经济、安全、绿色的合成工艺，本发明提供了一条合成化合物(1)的新方法，包括以下步骤：
(a)将化合物(2)通过缩合反应制备得到Weinreb酰胺化合物(5)；
Figure BDA0003092002760000021
(b)化合物(5)经傅克反应得到化合物(6)，随后被还原得到化合物(7)；
Figure BDA0003092002760000022
(c)化合物(7)经水解得到化合物(8)，随后经碘代反应得到化合物(1)。
Figure BDA0003092002760000023
可选的，在步骤(a)中，所述缩合反应包括反应试剂化合物(4)。
可选的，所述步骤(a)进一步包括以下步骤：
Figure BDA0003092002760000024
(a1)化合物(2)经酰氯化反应得到化合物(3)；
(a2)化合物(3)与化合物(4)反应得到化合物(5)。
在步骤(b)中，所述傅克反应包括反应试剂乙酰卤和路易斯酸，所述乙酰卤包括乙酰氟，乙酰氯或乙酰溴，优选乙酰卤为乙酰氯；所述路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼或四氯化钛，优选路易斯酸为三氟化硼或三氯化铝，更优选路易斯酸为三氯化铝。
在步骤(b)中，所述傅克反应乙酰卤用量为1.0-1.5当量，优选的，乙酰卤用量为1.1-1.3当量；所述路易斯酸用量为1.0-5.0当量，优选的，路易斯酸用量为1.5-4.0当量。
优选的，在步骤(b)中，所述傅克反应包括反应试剂乙酰氯(acetyl chloride)和三氯化铝，其中乙酰氯用量为1.0-1.5当量，优选的，乙酰氯用量为1.1-1.3当量，例如1.1、1.2、1.3当量；三氯化铝用量为1.0-5.0当量，优选的，三氯化铝用量为1.5-4.0当量，例如1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0当量。
在步骤(b)中，所述傅克反应溶剂包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳，硝基甲烷或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；优选的傅克反应溶剂包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳或DMF；更优选的傅克反应溶剂包括1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)。
在步骤(b)中，所述傅克反应温度为10-40℃；优选的反应温度为15-30℃；更优选的反应温度为25℃。
在步骤(b)中，所述还原反应包括路易斯酸和还原剂，所述路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼或四氯化钛，优选路易斯酸为三氟化硼或三氯化铝，更优选路易斯酸为三氯化铝；所述还原剂包括硼氢化钠、三乙基硼烷或TMDS(四甲基二硅氧烷)，优选还原剂包括三乙基硼烷或TMDS，更优选还原剂包括TMDS。
在步骤(b)中，所述还原反应中路易斯酸用量为1.0-5.0当量，优选为1.5-4.0当量，更优选为2.0-3.0当量。
在步骤(b)中，所述还原反应中还原剂用量为1.0-4.0当量，优选为1.5-3.0当量，更优选为1.5-2.0当量。
在一个优选的实施方案中，步骤(b)采用“一锅法”制备，化合物(5)加入乙酰卤和路易斯酸，所得化合物(6)未经分离，加入还原剂后制备得到化合物(7)。
优选的，所述“一锅法”采用1.1-1.3当量乙酰氯，1.5-4.0当量三氯化铝，中间体化合物(6)未经分离，加入1.5-2.0当量还原剂TMDS，得到化合物(7)。
更优选的，所述步骤(b)“一锅法”制备中，乙酰氯用量为1.1当量，三氯化铝用量为4.0当量，TMDS用量为2.0当量。
在步骤(c)中，所述水解反应为酸性水解或碱性水解，优选为碱性水解，更优选采用氢氧化钠溶液水解。
在步骤(c)中，所述碘代反应包括碘源和添加物，所述碘源包括NIS，NaIO3，NaI，KI，KIO3，NaIO4，I2或其组合，优选为NaIO3，NaIO4，I2或其组合，更优选为I2；所述添加物包括Na2SO3，NaOH/NaClO，Ac2O/H2SO4，NaNO2/H2SO4，Na2CO3·3H2O2/Ac2O/H2SO4或HNO3/H2SO4，优选添加物包括Na2SO3，NaNO2/H2SO4或HNO3/H2SO4，更优选添加物包括HNO3/H2SO4。
优选的，在步骤(c)中，所述碘代反应中I2用量为0.3-1.0当量，优选的I2用量为0.4-0.6当量，更优选的I2用量为0.5当量。
在一个优选的实施方案中，采用如下方法制备化合物(1)：
Figure BDA0003092002760000041
其中乙酰氯(acetyl chloride)用量为1.1-1.3当量，例如1.1、1.2、1.3当量。
其中三氯化铝用量为1.5-4.0当量，例如1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0当量。
其中TMDS用量为1.5-3.0当量，例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0当量，优选为1.5-2.0当量。
其中I2用量为0.3-1.0当量，例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0，优选为0.4-0.6当量。
各步骤所用溶剂、反应温度条件可以如上文所述。
通过采用本发明的实施方案和优选的实施方案所述的方法，能够有效地实现本发明的预期目的。具体来说，本发明的方法与现有技术相比,具有以下优点：
1.本合成路线起始原料廉价，且整个合成路线中无需使用昂贵金属催化剂，大大降低了生产成本；
2.在本合成路线中，化合物(3)和化合物(6)均无需纯化分离即可直接进入下一步反应，简化了合成路线；
3.本合成路线的反应条件温和，易于控制；
4.本合成路线可以以克级规模对化合物1进行中试生产，总合成收率高达58％；
另一方面，本发明提供了式(6)的化合物。
Figure BDA0003092002760000051
另一方面，本发明提供了式(7)的化合物。
Figure BDA0003092002760000052
另一方面，本发明提供了化合物(6)、化合物(7)在制备艾乐替尼及其中间体中的应用。
具体实施方式
试验例1：化合物(6)的合成条件优化。
在合成化合物(6)的过程中，所产生的副产物主要是邻位产物，因此研究重点是傅克反应的对位选择性，其条件优化结果见表1。
表1 化合物6的合成条件优化
Figure BDA0003092002760000061
Figure BDA0003092002760000071
由表中可以看出，当乙酰氯用量为1.1-1.5当量，三氯化铝用量为1.5～4.0当量，反应温度为10-40℃时，反应具有较高的选择性及收率。
特别是，当乙酰氯用量为1.1当量，三氯化铝用量为1.5～4.0当量，反应温度为25℃，溶剂为1,2-二氯乙烷时，反应选择性及收率为最高。
同时，当把N,O-二甲羟胺分别换成甲氧基、二甲胺基和吗啉基团时，对位选择性会出现不同程度的降低。
试验例2：化合物(7)的合成条件优化
得到化合物(6)后，下一步对还原反应进行优化，结果见表2。
表2 化合物7的合成条件优化
Figure BDA0003092002760000072
由表可知，当用硼氢化钠作为还原剂时，主要得到了羟基化合物，而目标产物收率仅有15.4％。还原剂换成三乙基硼烷，用三氟乙酸作为溶剂，产率仍然较低。当使用三氟化硼作为路易斯酸，溶剂为1,2-二氯乙烷时，产率有了较大幅度提高，达到61.8％。继续优化，使用毒性较低的三氯化铝作为路易斯酸，同时把还原剂换成性质更为稳定的TMDS，最终把收率提高到了94.2％。另外，使用二氯甲烷和甲苯也能得到较好的结果。
由表1和表2可以看出，中间体6和7的最优化反应条件有相似之处，例如反应溶剂和路易斯酸种类，具备“一锅法”合成的条件。经过研究，当乙酰氯用量为1.1当量，三氯化铝用量为4.0当量，得到的中间体6不需分离，直接蒸出部分1,2-二氯乙烷后，滴加还原剂TMDS，最终能够以74.3％的收率得到中间体7，大大简化了反应操作。
试验例3：碘代反应的合成条件优化
文献中该步收率为99％，实际操作中虽能达到但纯度较低，含量只有90％左右，且主要副产物为二碘化合物，重结晶不易除去。同时，NIS价格较高，原子利用率低，因而对碘代反应条件重新进行了筛选，结果见表3。
表3 碘代反应的合成条件优化
Figure BDA0003092002760000081
由表3可知，相比于其他碘代方法，使用碘单质作为碘源，并缓慢滴加浓硝酸的方法产率最高，同时产品中二碘化合物杂质含量较低(＜0.5％)。
在上述合成路线优化筛选的基础上，本发明合成路线可采用如下实施例进行制备。
仪器与试剂：
2-甲基-2-苯基丙酸、氯化亚砜、N,O-二甲羟胺盐酸盐、乙酰氯、三氯化铝、四甲基二硅氧烷、碘粉、二氯甲烷、碳酸钾、1,2-二氯乙烷、氢氧化钠、甲醇、浓硝酸、浓硫酸等均为分析试剂。
安捷伦1200高效液相色谱仪(HPLC)，Bruker 400MHz核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司)，FA2004电子天平，DZF-6020真空干燥箱。
实施例1：化合物(5)N-甲氧基-N,2-二甲基-2-苯基丙酰胺的制备。
向500mL三口烧瓶中依次加入2-甲基-2-苯基丙酸(2)(乐研试剂，产品号：1044336)(41.0g，250mmol)、二氯甲烷(200mL)和DMF(2.5mL)，并降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加二氯亚砜(44.6g，375mmol)，滴加完毕后升温至回流，继续反应2小时。降至室温，减压蒸出溶剂后得粗品3，不需纯化，直接用于下一步。
向化合物(4)(麦克林，产品号：N808476)(26.8g，275mmol)的水(45mL)溶液中滴加40％碳酸钾水溶液(200mL)，25℃下搅拌0.5小时后，降至0℃，并滴加到上述粗品(3)中。25℃下反应4小时后，向反应液中加入二氯甲烷(300mL)，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物(5)(浅黄色油状液体，47.5g，以化合物2计，产率为91.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.54(s,6H),2.64(s,3H),3.09(s,3H),7.19(dd,J＝7.20,1.30Hz,1H),7.25-7.28(m,2H),7.29-7.34(m,2H)。
实施例2：化合物(7)3-(4-乙基苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰的制备。
向1000mL三口烧瓶中加入化合物(5)(41.4g，200mmol)和1,2-二氯乙烷(600mL)并降温至0℃。向反应瓶中分批次加入三氯化铝(106.7g，800mmol)，0℃下搅拌0.5小时后，缓慢滴加乙酰氯(17.3g，220mmol)。滴加完毕后，升温至25℃并继续搅拌12小时。得到化合物(6)粗品，未经分离，减压蒸出溶剂约300mL后，降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加四甲基二硅氧烷(53.7g，400mmol)，滴加完毕后升温至回流，继续反应1小时。降温至0℃，向反应瓶中缓慢加入10％稀盐酸(400mL)，静置分层，分出有机相，然后用5％稀盐酸洗涤(100mL×2)。向有机相中缓慢加入5％氢氧化钠溶液(200mL)，搅拌2小时后，静置分层。分出的有机相经水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物(7)(黄色油状液体，39.1g，纯度89.4％，以化合物5计，折算后产率为74.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25(t,J＝7.6Hz,3H),1.52(s,6H),2.62(s,3H),2.65(q,J＝7.7Hz,2H),3.08(s,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H)。
实施例3：化合物(8)3-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的制备。
向500mL三口烧瓶中加入(7)(26.3g，约100mmol)和甲醇(150mL)并降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加5％氢氧化钠溶液(200mL)，滴加完毕后，升温至回流。TLC检测反应完毕后，降至室温，并减压蒸出甲醇。向反应瓶中加入二氯甲烷(100mL)，搅拌静置分层，分出有机相，水相用5％稀盐酸调节pH至1-2，过滤得浅棕色固体。用甲醇和水的混合溶剂重结晶后得化合物(8)(白色固体，17.8g，纯度98.6％，产率92.8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.16(t,J＝7.7Hz,3H),1.45(s,6H),2.57(q,J＝7.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),12.25(s,1H)。
实施例4：化合物(1)2-(4-乙基-3碘苯基)-2-甲基丙酸的制备。
向50mL三口烧瓶中加入(8)(9.6g，50mmol)和乙酸(7.5mL)，并降温至0℃。向反应瓶中分批次加入碘粉(6.4g，25mmol)后，缓慢滴加浓硫酸(4.0mL，75mmol)。滴加完毕后，升温至50℃，向反应瓶中缓慢滴加70％硝酸(2.3mL，35mmol)。保温继续反应3小时后，降温至0℃，向反应瓶中加入10％亚硫酸氢钠水溶液(20mL)，继续搅拌1小时。将上述反应液缓慢滴加至冰水(100mL)中，过滤得白色固体。用正庚烷重结晶后得化合物1(白色固体，14.6g，纯度99.1％，产率91.7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.12(t,J＝7.6Hz,3H),1.43(s,6H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),12.44(s,1H)。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (14)

1.一种式(1)化合物的合成方法，
Figure FDA0003614681980000011
该方法包括以下步骤：
(a)将化合物(2)通过缩合反应制备得到Weinreb酰胺化合物(5)；
Figure FDA0003614681980000012
(b)化合物(5)经傅克反应得到化合物(6)，随后被还原得到化合物(7)；
Figure FDA0003614681980000013
(c)化合物(7)经水解得到化合物(8)，随后经碘代反应得到化合物(1)
Figure FDA0003614681980000014
步骤(b)中傅克反应包括反应试剂乙酰卤和路易斯酸；其中乙酰卤用量为1.1-1.5当量；路易斯酸用量为1.5-4.0当量；所述乙酰卤选自乙酰氯；路易斯酸选自三氯化铝；
步骤(b)中还原反应包括路易斯酸和还原剂；其中路易斯酸用量为1.0-5.0当量；还原剂用量为1.0-4.0当量；所述路易斯酸选自三氯化铝或三氟化硼；所述还原剂选自三乙基硼烷或TMDS；
步骤(c)中碘代反应包括碘源和添加物；其中碘源选自I2；添加物包括Na2SO3，NaOH/NaOCl，Ac2O/H2SO4，NaNO2/H2SO4，Na2CO3·3H2O2/Ac2O/H2SO4或HNO3/H2SO4；所述碘代反应碘源用量为0.3-1.0当量；
步骤(a)进一步包括以下步骤：
Figure FDA0003614681980000021
(a1)化合物(2)经酰氯化反应得到化合物(3)；
(a2)化合物(3)与化合物(4)反应得到化合物(5)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)傅克反应中反应溶剂包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳，硝基甲烷或DMF。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)傅克反应中反应温度为10-40℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)傅克反应中乙酰卤用量为1.1-1.3当量。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中路易斯酸用量为1.5-4.0当量。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中路易斯酸用量为2.0-3.0当量。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中还原剂用量为1.5-3.0当量。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中还原剂用量为1.5-2.0当量。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(c)碘代反应碘源用量为0.4-0.6当量。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于步骤(c)碘代反应碘源用量为0.5当量。
11.根据权利要求1-10任一项所述的合成方法，其特征在于步骤(b)采用“一锅法”制备，化合物(5)加入乙酰卤和路易斯酸，所得化合物(6)未经分离，加入还原剂后制备得到化合物(7)；其中乙酰卤用量为1.1-1.3当量；所述乙酰卤选自乙酰氯；其中路易斯酸用量为1.5-4.0当量；所述路易斯酸选自三氯化铝；其中还原剂用量为1.5-2.0当量；所述还原剂选自TMDS。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述乙酰卤用量为1.1当量；所述路易斯酸用量为4.0当量；所述还原剂用量为2.0当量。
13.一种式(6)化合物：
Figure FDA0003614681980000041
14.一种式(7)化合物：
Figure FDA0003614681980000042
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