ITMI20120990A1 - Sintesi di un inibitore delle proteasi virali - Google Patents
Sintesi di un inibitore delle proteasi virali Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20120990A1 ITMI20120990A1 IT000990A ITMI20120990A ITMI20120990A1 IT MI20120990 A1 ITMI20120990 A1 IT MI20120990A1 IT 000990 A IT000990 A IT 000990A IT MI20120990 A ITMI20120990 A IT MI20120990A IT MI20120990 A1 ITMI20120990 A1 IT MI20120990A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- oxidizing agent
- process according
- solvent
- formula
- supported
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 claims description 16
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 claims description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Chemical class [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical class OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical group [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-pyrazinylcarbonyl Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LGZDNJBUAAXEMN-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethyl-1-oxidopiperidin-1-ium Chemical compound CC1CCC[N+](C)([O-])C1(C)C LGZDNJBUAAXEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XMXNVYPJWBTAHN-UHFFFAOYSA-N potassium chromate Chemical class [K+].[K+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O XMXNVYPJWBTAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Description
Descrizione
“SINTESI DI UN INIBITORE DELLE PROTEASI VIRALIâ€
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di un inibitore delle proteasi virali e di intermedi utili alla sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
(1S, 3aR, 6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-cicloesil-2-[(2-pirazinilcarbonil) ammino]acetil]ammino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1-[(ciclopropilammino) (osso)acetil]butil]-3,3a,4,5,6,6a-esaidro-1H-ciclopenta[c]pirrolo-3-carbossi ammide di formula (I), noto anche come Telaprevir, à ̈ un potente inibitore di proteasi virali ed à ̈ impiegato nel trattamento delle infezioni da epatite C.
(R)
N O
H (S) O
N(S)N H (S) H
N N N
(S) (S) N
H
O O O O
(I)
La preparazione di Telaprevir à ̈ riportata in US 7820671 e prevede l’assemblaggio di 6 differenti unità strutturali, con la creazione di 5 legami di tipo ammidico (Schema 1)
O N OH
H (S) (R)
2N
OH H (S)
OH (S)2NOH<H>2<N>
N OH
<H>2<N>(S) N
H(S)O
OOH
O
O
A<B C D E>F
Schema 1
ad ottenere un composto di formula (II)
(R)
N O
H (S) OH
N(S)N H (S) H
N N (S) (S) N N
H
O O O O
(II)
e la successiva ossidazione dell’ossidrile alcolico presente nell’unità strutturale di formula E.
I composti di formula A ed F sono rispettivamente l’acido pirazincarbossilico e la ciclopropilammina.
I composti di formula B, C, D ed E sono invece quattro amminoacidi tutti a configurazione (S).
I composti di formula B e C sono rispettivamente la (S)-cicloesilglicina e la (S)-tertleucina, amminoacidi reperibili in commercio mentre i composti di formula D ed E sono due amminoacidi di sintesi con struttura più complessa.
La preparazione dei composti di formula D ed E Ã ̈ riportata in US 7,820,671.
Lo stesso brevetto descrive l’ossidazione del composto di formula (II) a telaprevir per mezzo del reattivo di Dess- Martin Periodinano (DMP).
WO 2010/126881 descrive invece l’ossidazione del composto di formula (II) con il sistema TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidina N-ossile)/NaClO.
Questi due sistemi ossidanti, DMP o TEMPO/NaClO, garantiscono infatti che la funzionalità chetoammidica così generata non provochi la parziale epimerizzazione del centro stereogenico in posizione α, attraverso l'intermedio enolico di formula (III), con formazione del diastereoisomero di Telaprevir di formula (IV), Schema 2, come noto da J. Med. Chem., 2009, 52, 7993.
(R)
N O
H (S) O
N (S) N H (S) H
N N (S) (S) N N (I) H
O O O O
(R)
N O
H (S) OH
N (S) N H H
N N (S) (S) N N
H (III)
O O O O
(R)
N O
H (S) O
N (S) N H (R) H
N N (S) (S) N N
H (IV)
O O O O
Schema 2
Il diastereoisomero di Telaprevir (IV) infatti ha una capacità come inibitore delle proteasi virali circa trenta volte minore di quella del Telaprevir.
Inoltre, dal profilo analitico, il composto di formula (IV) rappresenta la maggiore impurezza presente nel Telaprevir.
Il problema associato all’uso del TEMPO (tetrametilpiperidina N-ossido) à ̈ che questo composto può rimanere, sebbene in piccole quantità , nel prodotto finito. Il TEMPO à ̈ infatti un composto genotossico e quindi la sua presenza à ̈ altamente indesiderata nel farmaco. D’altra parte, mentre il reattivo di Dess Martin Periodinano à ̈ un reagente più sicuro del TEMPO, questo à ̈ però un composto ad elevato peso molecolare ed estremamente costoso che ne pregiudica il suo impiego su scala industriale.
Inoltre le autorità regolatorie richiedono che i produttori di ingredienti farmaceuticamente attivi (API) isolino, identifichino e caratterizzino le impurezze presenti nei loro prodotti. Pertanto viene richiesto ai produttori di API di controllare il livello delle impurezze nell’API alla fine del processo di sintesi e di garantire che il livello delle impurezze presenti sia il più basso possibile e preferibilmente assenti, se genotossiche.
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo più vantaggioso per preparare Telaprevir a partire dall’intermedio di formula (II). Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare essere più facilmente scalabile industrialmente, prevedere quindi l’impiego di un sistema di ossidazione più economico, sicuro per la salute e di semplice manipolazione. Tale metodo dovrebbe inoltre prevedere condizioni blande di reazione ed allo stesso tempo fornire il composto in alta resa.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Telaprevir comprendente l’ossidazione di un composto di formula (II) in un solvente, in presenza di un agente ossidante supportato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I) o un suo sale,
(R)
N O
H (S) O
N(S)N H (S) H
N N (S) (S) N N
H
O O O O
(I)
comprendente l’ossidazione di un composto di formula (II) o un suo sale,
(R)
N O
H (S) OH
N(S)N H (S) H
N N (S) (S) N N
H
O O O O
(II) dove detta ossidazione à ̈ condotta in un solvente in presenza di un agente ossidante supportato.
È stato infatti trovato che l’uso di un agente ossidante supportato, quindi legato covalentemente ad un supporto inerte ed insolubile nell’ambiente di reazione, evita la formazione del diastereoisomero di Telaprevir di formula (IV). Inoltre tale ossidante non rimane come impurezza nel prodotto finito.
Un sale di un composto di formula (I) o (II) Ã ̈ tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile.
Un agente ossidante supportato, in accordo all’invenzione, à ̈ ad esempio un noto agente ossidante, organico o inorganico, in grado di ossidare gli alcoli, legato covalentemente ad un supporto inerte ed insolubile nell’ambiente di reazione.
Esempi di agenti ossidanti inorganici comprendono cromati, dicromati, permanganati, bromati o iodati di sodio o di potassio, in particolare come sali di potassio.
Tipici agenti ossidanti organici sono ad esempio TEMPO e i reattivi a base di iodio ipervalente come l’acido 2-iodossibenzoico (IBX), bis(acetossi)iodobenzene (BAIB) o il reattivo di Dess-Martin Periodinano.
E’ preferito un agente ossidante organico, più preferibilmente TEMPO. Il supporto insolubile nell’ambiente di reazione a cui l’agente ossidante à ̈ legato covalentemente può essere un supporto polimerico inorganico, ad esempio la silice, o organico, ad esempio un polimero a base polistirenica, tipicamente polistirene cross-linked con 1% di divinilbenzene; oppure di PEG (polietilenglicole).
L’agente ossidante supportato può essere impiegato in quantità catalitica o stechiometrica, preferibilmente in quantità catalitica.
Quando l’agente ossidante à ̈ impiegato in quantità catalitica, questo à ̈ preferibilmente impiegato in presenza di un co-ossidante. Un co-ossidante à ̈ un agente ossidante che di per sé non à ̈ in grado di ossidare gli alcoli ma à ̈ in grado di ri-ossidare la forma ridotta dell’agente ossidante supportato. Esempi di co-ossidanti sono l’ipoclorito o l’ipobromito di un metallo alcalino, preferibilmente di sodio; oppure un agente ossidante contenente perossimonosolfato quale oxone<®>.
La reazione di ossidazione à ̈ preferibilmente condotta in presenza di una quantità catalitica di un agente ossidante supportato, preferibilmente TEMPO, e di un co-ossidante, preferibilmente ipoclorito di sodio.
La reazione di ossidazione può essere effettuata in un solvente, in condizioni omogenee o eterogenee.
Un solvente può essere ad esempio scelto nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, acetonitrile o dimetilsolfossido; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano, cloroformio o clorobenzene; un solvente apolare aprotico, ad esempio esano o toluene; un etere, preferibilmente metil tertbutiletere, tetraidrofurano, diossano; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un chetone, ad esempio acetone o metil isobutilchetone; un solvente polare protico, ad esempio acido acetico o acqua e sue soluzioni acide, neutre o blandamente basiche, in maniera che il pH non sia superiore a 10; ed una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi.
Più preferibilmente la reazione di ossidazione di un composto di formula (II) à ̈ condotta in presenza di TEMPO supportato su gel di silice e di sodio ipoclorito, in presenza di diclorometano.
La reazione di ossidazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa -10°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa -10°C e 40°C, più preferibilmente tra 0°C e 25°C.
A fine reazione l’agente ossidante supportato impiegato può essere recuperato mediante filtrazione della miscela di reazione e può essere riciclato in una successiva reazione di ossidazione senza ulteriore purificazione o attivazione.
Il prodotto di formula (I), così ottenuto, dopo separazione per filtrazione dell’agente ossidante supportato, può essere recuperato dalla miscela di fine reazione, effettuando i comuni lavaggi acquosi e mediante cristallizzazione.
Il Telaprevir così preparato à ̈ ottenuto con una purezza uguale o superiore al 99,5%, tipicamente uguale o maggiore del 99,9%.
Il seguente esempio illustra l’invenzione:
Esempio: Preparazione di Telaprevir (I)
Ad una soluzione di (1S, 3aR, 6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-cicloesil-2-[(2-pirazinilcarbonil)ammino]acetil]ammino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1-[(ciclopropilammino)(idrossi)acetil]butil]-3,3a,4,5,6,6a-esaidro-1H-ciclopenta [c]pirrolo-3-carbossiammide (II) (250 mg; 0,367 mmoli; 1,0 eq) in diclorometano (1,25 mL) à ̈ aggiunto il TEMPO supportato su gel di silice (55 mg). La miscela viene raffreddata a 0°C e si aggiungono quindi acqua (1,0 mL), NaHCO3(46,25 mg; 0,55 mmoli; 1,5 eq) e NaBr (20 mg, 0,183 mmoli, 0,5 eq). La miscela à ̈ agitata vigorosamente e trattata con una soluzione di NaClO (12,4% p/p; 0,202 mL; 0,404 mmoli; 1,1 eq) aggiunta per lento gocciolamento, in modo da mantenere la temperatura al di sotto di 5°C. Al termine dell’aggiunta, la miscela di reazione à ̈ mantenuta in agitazione a 0°C per ulteriori 30 minuti, quindi trattata con ulteriori aliquote di NaClO (12,4 % p/p; 0,02 mL; 0,04 mmoli, 0.1 eq) fino a completa conversione del prodotto di partenza. A reazione completa i solidi vengono filtrati, lavati con diclorometano e seccati sotto flusso di aria ottenendo così il TEMPO supportato su gel di silice di partenza in maniera quantitativa (0,55 mg). Il filtrato à ̈ diluito con acqua e le fasi vengono separate. La fase organica à ̈ trattata con una soluzione di Na2SO3al 10% p/p e le fasi vengono separate. La fase organica à ̈ seccata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta a dare il composto di formula (I) che dopo cristallizzazione da diclorometano/etile acetato fornisce Telaprevir di formula (I) con una resa del 90%, una purezza chimica superiore al 99% ed un contenuto di Telaprevir diastereoisomero di formula (IV) inferiore allo 0,15% come valutato mediante HPLC.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I) o un suo sale, (R) N O H (S) O N(S)N H (S) H N N (S) (S) N N H O O O O (I) comprendente la reazione di ossidazione di un composto di formula (II) o un suo sale, (R) N O H (S) OH N(S)N H (S) H N N (S) (S) N N H O O O O (II) dove detta ossidazione à ̈ condotta in un solvente in presenza di un agente ossidante supportato.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente ossidante supportato à ̈ un agente ossidante organico o inorganico in grado di ossidare gli alcoli, legato covalentemente ad un supporto inerte ed insolubile nell’ambiente di reazione.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove l’agente ossidante inorganico à ̈ scelto fra cromati, dicromati, permanganati, bromati, o iodati di sodio o di potassio, preferibilmente di potassio.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove l’agente ossidante organico à ̈ scelto nel gruppo comprendente TEMPO ed un reattivo a base di iodio ipervalente, preferibilmente acido 2-iodossibenzoico (IBX), bis(acetossi)iodobenzene (BAIB) e il reattivo di Dess-Martin Periodinano; più preferibilmente TEMPO.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove l’agente ossidante à ̈ legato covalentemente ad un supporto polimerico inorganico, preferibilmente la silice.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove l’agente ossidante à ̈ legato covalentemente ad un supporto polimerico organico tipicamente PEG (polietilenglicole) oppure un polimero a base polistirenica, preferibilmente polistirene cross-linked con 1% di divinilbenzene.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente ossidante supportato à ̈ impiegato in quantità catalitica o stechiometrica, preferibilmente in quantità catalitica.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, dove l’agente ossidante à ̈ impiegato in quantità catalitica, e preferibilmente in presenza di un coossidante scelto preferibilmente tra ipoclorito o ipobromito di un metallo alcalino, in particolare ipoclorito o ipobromito di sodio.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 7, dove la reazione di ossidazione à ̈ condotta in presenza di una quantità catalitica di un agente ossidante supportato, preferibilmente TEMPO, e di un co-ossidante, preferibilmente ipoclorito di sodio, in un solvente in condizioni omogenee o eterogenee.
- 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il solvente à ̈ scelto nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico; un solvente clorurato; un solvente apolare aprotico; un etere; un estere; un chetone; un solvente polare protico; ed una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi. Milano, 7 giugno 2012
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000990A ITMI20120990A1 (it) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Sintesi di un inibitore delle proteasi virali |
| PCT/EP2013/061681 WO2013182636A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-06 | Synthesis of a viral protease inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000990A ITMI20120990A1 (it) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Sintesi di un inibitore delle proteasi virali |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20120990A1 true ITMI20120990A1 (it) | 2013-12-08 |
Family
ID=46397446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT000990A ITMI20120990A1 (it) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Sintesi di un inibitore delle proteasi virali |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20120990A1 (it) |
| WO (1) | WO2013182636A1 (it) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022459A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8399615B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
-
2012
- 2012-06-07 IT IT000990A patent/ITMI20120990A1/it unknown
-
2013
- 2013-06-06 WO PCT/EP2013/061681 patent/WO2013182636A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007022459A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013182636A1 (en) | 2013-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
| CN101087791B (zh) | 生产l-生物蝶呤的方法 | |
| ITMI971371A1 (it) | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici | |
| JP2010241839A (ja) | １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの調製及び精製方法 | |
| JP2009542672A5 (it) | ||
| JP2021050228A (ja) | ２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法 | |
| CN103864813B (zh) | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 | |
| ITMI20121788A1 (it) | Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato | |
| WO2019193608A1 (en) | Improved process for the preparation of iron (iii) carboxymaltose | |
| ITMI20091149A1 (it) | Procedimento per la preparazione di sitagliptin | |
| ITMI20120990A1 (it) | Sintesi di un inibitore delle proteasi virali | |
| JPH034078B2 (it) | ||
| KR102216702B1 (ko) | 디오스민의 제조방법 | |
| JP6111381B2 (ja) | ジアミノフェノチアジニウム化合物の精製方法 | |
| JP2009541315A (ja) | 安定化された２−ヨードキシ安息香酸（ｓｉｂｘ）によるモキシデクチンの製造に有用な安全性の向上しかつ改善された酸化方法 | |
| EP2330107A2 (en) | Improved production method for adefovir dipivoxil | |
| ITMI20120311A1 (it) | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato | |
| US20030139608A1 (en) | Process for preparing and purifying 1,7' -dimethyl-2' -propyl-2,5'-bi-1H-benzimidazole | |
| ITMI20111383A1 (it) | Processo per la preparazione di drospirenone | |
| KR20000029709A (ko) | 3-하이드록시메틸세팔로스포린의용매추출법 | |
| JP6126102B2 (ja) | 純粋なＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩４水和物およびその製造方法 | |
| CN103476763B (zh) | 以两步骤制备3,5-二氧代己酸酯 | |
| RU2015137C1 (ru) | Способ получения 3-нитросалицилового альдегида | |
| ES2607778T3 (es) | Proceso para la preparación de drospirenona | |
| JPH06345684A (ja) | ３，５−ジメチル安息香酸の精製法 |