JPH0378400B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、6β,7β−メチレン−17α−プレグネ
−4−エン−21,17−カルボラクトン、その製造
法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有
する薬剤に関する。 本発明による化合物は、重要な薬理学的性質を
有する。この化合物は、なかんずくアルドステロ
ン拮抗体系の利尿剤である。即ち該化合物は、ナ
トリウム及びカリウムの排泄に対するデスオキシ
コルチコステロンの作用を転換する。本発明によ
る化合物は、ホルマン(Hollman)の試験〔ホ
ルマン(G.Hollman)その他、テユビユレー
ル・ヴイルクンゲン・ウント・レナーレ・エリミ
ネイシヨン・フオン・スピロラクトネン
(Tubula¨re Wirkungen und renale Elimination
von Spirolactonen)、Naunyn−Schmiedebergs
Arch.Exp.Path.Pharmak.、247巻(1964年)、
419頁;マルクス(P.Marx)、レナーレ・ヴイル
クンゲン・デス・デイーアルドステロンズ・ウン
ト・ザイネス・アンタゴニステン・スピロノラク
トン(Renale Wirkungen des d−Aldosterons
und seines Antagonisten Spironolacton)、
Diss.Med.Fak.Fu Berlin、1966年)で、公知ス
ピロノラクトンにその作用が驚異的方法でまさる
ことが立証される。 本発明による6β,7β−メチレン−17α−プレグ
ネ−4−エン−21,17−カルボラクトンの製造法
は、公知方法で相応する6β,7β−メチレン−3
−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−
カルボラクトンを還元することを特徴とする。 △4−二重結合と結合する3−ケトン基の還元
は公知方法[ヴアン・デン・ブレーク(A.J.van
den Broek)その他、レクエイル(Recueil)、J.
Royal Netherlands Chem.Soc.94巻、35頁
(1975年)〕でチオケタール化後に、例えばリチウ
ムで液体アンモニア中で、ラニーニツケルでプロ
トン溶剤、例えばメタノール中で又は水素で適当
な担体に担持させた貴金属触媒の存在で行なう。 本方法を実施するためには、メタノールにとか
した△4−3−ケトステロイド−カルボラクトン
を、エタンジチオールと縮合剤の存在で反応させ
て3,3−エチレンジチオケタールにする。縮合
剤としては、硫酸ナトリウム/塩化亜鉛又は三弗
化硼素エーテレートが適当である。 3,3−エチレンジチオケタールのリチウムで
の還元による分解を行なう場合には、原料を、例
えばテトラヒドロフランに溶かし、リチウムをア
ンモニアに溶かした溶液に添加する。 還元を、水素で貴金属触媒、例えばカーボンに
担持したパラジウム又は炭酸カルシウムに担持し
たパラジウムの存在で行なう場合には、1当量以
上の水素が吸収されるまで水素添加する。 メタノール中のラニーニツケルでの還元が好ま
しい。それというのもこれは工業的に簡単に実施
することができるからである。メタノール/テト
ラヒドロフランに溶解した原料は、室温で触媒と
一緒にし、続いてこれを再び濾別する。 反応混合物は、更に常法、例えば沈殿、抽出、
再結晶及び/又はクロマトグラフイーによつて後
処理する。 本発明による化合物は、ガーレンの公知方法に
よつて経口的及び非経口的使用の薬剤を製造する
ために使用し、その際経口的使用がすぐれてい
る。 本発明による化合物の用量は人体では5〜100
mg/日であり、その際用量形、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセルその他は作用物質含量5〜50mgを有
する。 スピロノラクトンで治療する場合屡々所望しな
い内分秘の副作用が生じ、これはスピロノラクト
ンの抗−アンドロゲン及び黄体ホルモン活性によ
つて惹起する。このようにして、男性患者をスピ
ロノラクトンで長い間持続して治療する場合に
は、女性型乳房(Smith,W.G.,The Lancet、
1962年、886頁;Mann,N.M.,JAMA、1963
年、778頁;Clark.E.,JAMA、1965年、157頁;
Greenblatt,D.J.,JAMA、1973年、82頁)及び
インポテンツ(Greenblatt,D.J.,JAMA、1973
年、82頁)の発生が認められ、これはこの作用物
質の抗アンドロゲン副作用に帰因する
(Steelman,S.L.その他、Steroids、1963年、449
頁;Schane.H.P.,J.of Clini−cal
Endocrinology and Metabolism、1978年、691
頁)。 これに反して、女性の場合スピロノラクトンで
の治療下に生じる副作用、例えば無月経及び周期
の不規則性は、スピロノラクトンの黄体ホルモン
副作用にかゝつている。両副作用は、動物実験並
びに試験管内でアンドロゲン−又は黄体ホルモン
−受容体での受容体結合試験によつて確認するこ
とができる。 アンドロゲン−受容体結合試験は、次のように
して行なう; ねずみの前立線のホモゲネートのシトゾル
(Cytosol)中に含まれているアンドロゲン−受容
体(蛋白)は、ジヒドロテストステロン(DHT)
を大きい親和力であるが、低容量で結合する。こ
の受容体が試験すべき化合物の存在で3H-DHTを負
荷する場合には、3H-DHTが受容体からいかに強く
排除されるかは、試験すべき化合物の濃度及び結
合親和力により決まる。非結合DHTから受容体
結合DHTを分離した後に、結合を%で測定し、
この値を、試験物質のモル濃度の対数に対して記
録する。次いで参照物質を受容体から完全に排除
するために必要な試験物質の濃度を測定する。結
合力の尺度としての競争係数(KF)は、試験物
質の濃度対参照物質の濃度の割合として定義され
ているので、大きいKF値はわずかな結合力、低
いが大きい親和力を示す。 抗アンドロゲン作用は、それ自体アンドロゲン
作用を有しないが、スピロノラクトンである一定
の程度で認められるようにその大きい結合親和力
によつて身体に固有のアンドロゲンを受容体から
全部又は1部分排除する化合物で立証される。そ
れ故、アンドロゲン−及び黄体ホルモン−受容体
試験では大きい競争係数が所望されている。 黄体ホルモン−受容体結合試験は、同じ方法で
ねずみの子宮のホモゲネートからのシトゾル
(cytosol)を使用して行なう。 次表には、スピロノラクトンと本発明による化
合物の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17α−プ
レグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン
()の抗アルドステロン作用の比較値(スピロ
ノラクトン=1)、及びアンドロゲン受容体試験
(KA)及び黄体ホルモン受容体試験(KG)の競争
係数が総括記載されている。
−4−エン−21,17−カルボラクトン、その製造
法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有
する薬剤に関する。 本発明による化合物は、重要な薬理学的性質を
有する。この化合物は、なかんずくアルドステロ
ン拮抗体系の利尿剤である。即ち該化合物は、ナ
トリウム及びカリウムの排泄に対するデスオキシ
コルチコステロンの作用を転換する。本発明によ
る化合物は、ホルマン(Hollman)の試験〔ホ
ルマン(G.Hollman)その他、テユビユレー
ル・ヴイルクンゲン・ウント・レナーレ・エリミ
ネイシヨン・フオン・スピロラクトネン
(Tubula¨re Wirkungen und renale Elimination
von Spirolactonen)、Naunyn−Schmiedebergs
Arch.Exp.Path.Pharmak.、247巻(1964年)、
419頁;マルクス(P.Marx)、レナーレ・ヴイル
クンゲン・デス・デイーアルドステロンズ・ウン
ト・ザイネス・アンタゴニステン・スピロノラク
トン(Renale Wirkungen des d−Aldosterons
und seines Antagonisten Spironolacton)、
Diss.Med.Fak.Fu Berlin、1966年)で、公知ス
ピロノラクトンにその作用が驚異的方法でまさる
ことが立証される。 本発明による6β,7β−メチレン−17α−プレグ
ネ−4−エン−21,17−カルボラクトンの製造法
は、公知方法で相応する6β,7β−メチレン−3
−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−
カルボラクトンを還元することを特徴とする。 △4−二重結合と結合する3−ケトン基の還元
は公知方法[ヴアン・デン・ブレーク(A.J.van
den Broek)その他、レクエイル(Recueil)、J.
Royal Netherlands Chem.Soc.94巻、35頁
(1975年)〕でチオケタール化後に、例えばリチウ
ムで液体アンモニア中で、ラニーニツケルでプロ
トン溶剤、例えばメタノール中で又は水素で適当
な担体に担持させた貴金属触媒の存在で行なう。 本方法を実施するためには、メタノールにとか
した△4−3−ケトステロイド−カルボラクトン
を、エタンジチオールと縮合剤の存在で反応させ
て3,3−エチレンジチオケタールにする。縮合
剤としては、硫酸ナトリウム/塩化亜鉛又は三弗
化硼素エーテレートが適当である。 3,3−エチレンジチオケタールのリチウムで
の還元による分解を行なう場合には、原料を、例
えばテトラヒドロフランに溶かし、リチウムをア
ンモニアに溶かした溶液に添加する。 還元を、水素で貴金属触媒、例えばカーボンに
担持したパラジウム又は炭酸カルシウムに担持し
たパラジウムの存在で行なう場合には、1当量以
上の水素が吸収されるまで水素添加する。 メタノール中のラニーニツケルでの還元が好ま
しい。それというのもこれは工業的に簡単に実施
することができるからである。メタノール/テト
ラヒドロフランに溶解した原料は、室温で触媒と
一緒にし、続いてこれを再び濾別する。 反応混合物は、更に常法、例えば沈殿、抽出、
再結晶及び/又はクロマトグラフイーによつて後
処理する。 本発明による化合物は、ガーレンの公知方法に
よつて経口的及び非経口的使用の薬剤を製造する
ために使用し、その際経口的使用がすぐれてい
る。 本発明による化合物の用量は人体では5〜100
mg/日であり、その際用量形、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセルその他は作用物質含量5〜50mgを有
する。 スピロノラクトンで治療する場合屡々所望しな
い内分秘の副作用が生じ、これはスピロノラクト
ンの抗−アンドロゲン及び黄体ホルモン活性によ
つて惹起する。このようにして、男性患者をスピ
ロノラクトンで長い間持続して治療する場合に
は、女性型乳房(Smith,W.G.,The Lancet、
1962年、886頁;Mann,N.M.,JAMA、1963
年、778頁;Clark.E.,JAMA、1965年、157頁;
Greenblatt,D.J.,JAMA、1973年、82頁)及び
インポテンツ(Greenblatt,D.J.,JAMA、1973
年、82頁)の発生が認められ、これはこの作用物
質の抗アンドロゲン副作用に帰因する
(Steelman,S.L.その他、Steroids、1963年、449
頁;Schane.H.P.,J.of Clini−cal
Endocrinology and Metabolism、1978年、691
頁)。 これに反して、女性の場合スピロノラクトンで
の治療下に生じる副作用、例えば無月経及び周期
の不規則性は、スピロノラクトンの黄体ホルモン
副作用にかゝつている。両副作用は、動物実験並
びに試験管内でアンドロゲン−又は黄体ホルモン
−受容体での受容体結合試験によつて確認するこ
とができる。 アンドロゲン−受容体結合試験は、次のように
して行なう; ねずみの前立線のホモゲネートのシトゾル
(Cytosol)中に含まれているアンドロゲン−受容
体(蛋白)は、ジヒドロテストステロン(DHT)
を大きい親和力であるが、低容量で結合する。こ
の受容体が試験すべき化合物の存在で3H-DHTを負
荷する場合には、3H-DHTが受容体からいかに強く
排除されるかは、試験すべき化合物の濃度及び結
合親和力により決まる。非結合DHTから受容体
結合DHTを分離した後に、結合を%で測定し、
この値を、試験物質のモル濃度の対数に対して記
録する。次いで参照物質を受容体から完全に排除
するために必要な試験物質の濃度を測定する。結
合力の尺度としての競争係数(KF)は、試験物
質の濃度対参照物質の濃度の割合として定義され
ているので、大きいKF値はわずかな結合力、低
いが大きい親和力を示す。 抗アンドロゲン作用は、それ自体アンドロゲン
作用を有しないが、スピロノラクトンである一定
の程度で認められるようにその大きい結合親和力
によつて身体に固有のアンドロゲンを受容体から
全部又は1部分排除する化合物で立証される。そ
れ故、アンドロゲン−及び黄体ホルモン−受容体
試験では大きい競争係数が所望されている。 黄体ホルモン−受容体結合試験は、同じ方法で
ねずみの子宮のホモゲネートからのシトゾル
(cytosol)を使用して行なう。 次表には、スピロノラクトンと本発明による化
合物の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17α−プ
レグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン
()の抗アルドステロン作用の比較値(スピロ
ノラクトン=1)、及びアンドロゲン受容体試験
(KA)及び黄体ホルモン受容体試験(KG)の競争
係数が総括記載されている。
【表】
表は、本発明による化合物は著しく強い抗アル
ドステロン活性を有するが、内分秘の副作用がそ
れと同じように強くはならないことを示す;この
副作用はスピロノラクトンにおける程度か又はむ
しろそれ以下である。 次に実施例につき本発明を詳細する。 例 1 (A) 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキ
ソ−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カル
ボラクトン2.5gをメタノール50mlにとかした
溶液に、氷で冷却しながらエタンジチオール
2.5ml、硫酸ナトリウム2.5g及び融解塩化亜鉛
1.25gを加え、1時間撹拌する。反応容液をジ
エチルエーテルで希釈し、苛性ソーダ溶液及び
水で中性になるまで洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮
する。粗製生成物を、珪酸ゲルでアセトン−ヘ
キサン勾配でクロマトグラフイーを行なう。融
点266.4℃(ジイソプロピルエーテルから)の
3,3−エチレンジチオ−6β,7β;15β,16β.
ジメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21,
17−カルボラクトン1.65gが得られる。 (B) テトラヒドロフラン8mlに溶解した3,3−
エチレンジチオ−6β,7β;15β,16β−ジメチ
レン−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カ
ルボラクトン750mgを、リチウム100mgをアンモ
ニアにとかし−75℃に冷却した溶液に添加す
る。混合物を冷却しながら1.5時間撹拌し、次
いで反応容器を水浴中で加熱し、アンモニアを
蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶か
し、溶液を希硫酸及び水で中性になるまで洗浄
し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、珪酸ゲル
でアセトン−ヘキサン勾配でクロマトグラフイ
ーを行なう。得られた生成物をジイソプロピル
エーテルから結晶させる。融点188.7℃の6β,
7β;15β,16β−ジメチレン−17α−プレグネ−
4−エン−21,17−カルボラクトン320mgが得
られる。 例 2 3,3−エチレンジチオ−6β,7β:15β,16β
−ジメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21,
17−カルボラクトン200mgを、メタノール3mlと
テトラヒドロフラン1mlとからなる混合物にとか
した溶液にラニーニツケル1gを加え、室温で1
時間撹拌する。続いてラニーニツケルを濾別し、
ジクロルメタンで洗浄する。合した溶液を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、珪酸ゲル
の調整層クロマトグラフイーによつて精製する。
ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に、融点
186.5℃の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17α
−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン
54mgが得られる。 例 3 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ
−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラ
クトン5.5gを、テトラヒドロフラン55mlとプロ
パノ−2−オール55mlとからなる混合物中でパラ
ジウム/カーボン融媒550mgの存在で水素1.4当量
が吸収されるまで水素添加する。触媒の濾別後
に、濾液を蒸発濃縮し、得られた残渣を珪酸ゲル
でクロマトグラフイーを行なう。 収量:融点184.5℃(ジイソプロピルエーテル
から)の6β+7β;15β,16β−ジメチレン−17αの
プレグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン
710mg。 例 4 (A) 6β,7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレ
グネ−4−エン−21,17−カルボラクトン1.0
gを、テトラヒドロフラン5mlとメタノール5
mlとからなる混合物にとかした溶液に、エタン
ジチオール1ml及び三弗化硼素エーテレート
0.4mlを加え、室温で1.5時間撹拌する。反応溶
液をジクロルメタンで希釈し、希苛性ソーダ溶
液及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残
渣を、ジイソプロピルエーテルで処理すると結
晶する。 収量:融点237.6℃の3,3−エチレンジチ
オール−6β,7β−メチレン−17α−プレグネ−
4−エン−21,17−カルボラクトン1.15g。 (B) 3,3−エチレンジチオ−6β,7β−メチレ
ン−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カル
ボラクトン600mgを、メタノール4mlとテトラ
ヒドロフラン4mlとからなる混合物に溶かし、
溶液にラニーニツケル3gを加え、室温で18時
間撹拌する。例2のようにして後処理し、クロ
マトグラフイーを行なう。6β,7β−メチレン
−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボ
ラクトン230mgが油として得られる。 〔α〕23 D=−57゜(クロロホルム中)
ドステロン活性を有するが、内分秘の副作用がそ
れと同じように強くはならないことを示す;この
副作用はスピロノラクトンにおける程度か又はむ
しろそれ以下である。 次に実施例につき本発明を詳細する。 例 1 (A) 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキ
ソ−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カル
ボラクトン2.5gをメタノール50mlにとかした
溶液に、氷で冷却しながらエタンジチオール
2.5ml、硫酸ナトリウム2.5g及び融解塩化亜鉛
1.25gを加え、1時間撹拌する。反応容液をジ
エチルエーテルで希釈し、苛性ソーダ溶液及び
水で中性になるまで洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮
する。粗製生成物を、珪酸ゲルでアセトン−ヘ
キサン勾配でクロマトグラフイーを行なう。融
点266.4℃(ジイソプロピルエーテルから)の
3,3−エチレンジチオ−6β,7β;15β,16β.
ジメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21,
17−カルボラクトン1.65gが得られる。 (B) テトラヒドロフラン8mlに溶解した3,3−
エチレンジチオ−6β,7β;15β,16β−ジメチ
レン−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カ
ルボラクトン750mgを、リチウム100mgをアンモ
ニアにとかし−75℃に冷却した溶液に添加す
る。混合物を冷却しながら1.5時間撹拌し、次
いで反応容器を水浴中で加熱し、アンモニアを
蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶か
し、溶液を希硫酸及び水で中性になるまで洗浄
し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、珪酸ゲル
でアセトン−ヘキサン勾配でクロマトグラフイ
ーを行なう。得られた生成物をジイソプロピル
エーテルから結晶させる。融点188.7℃の6β,
7β;15β,16β−ジメチレン−17α−プレグネ−
4−エン−21,17−カルボラクトン320mgが得
られる。 例 2 3,3−エチレンジチオ−6β,7β:15β,16β
−ジメチレン−17α−プレグネ−4−エン−21,
17−カルボラクトン200mgを、メタノール3mlと
テトラヒドロフラン1mlとからなる混合物にとか
した溶液にラニーニツケル1gを加え、室温で1
時間撹拌する。続いてラニーニツケルを濾別し、
ジクロルメタンで洗浄する。合した溶液を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、珪酸ゲル
の調整層クロマトグラフイーによつて精製する。
ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に、融点
186.5℃の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17α
−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン
54mgが得られる。 例 3 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ
−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラ
クトン5.5gを、テトラヒドロフラン55mlとプロ
パノ−2−オール55mlとからなる混合物中でパラ
ジウム/カーボン融媒550mgの存在で水素1.4当量
が吸収されるまで水素添加する。触媒の濾別後
に、濾液を蒸発濃縮し、得られた残渣を珪酸ゲル
でクロマトグラフイーを行なう。 収量:融点184.5℃(ジイソプロピルエーテル
から)の6β+7β;15β,16β−ジメチレン−17αの
プレグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン
710mg。 例 4 (A) 6β,7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレ
グネ−4−エン−21,17−カルボラクトン1.0
gを、テトラヒドロフラン5mlとメタノール5
mlとからなる混合物にとかした溶液に、エタン
ジチオール1ml及び三弗化硼素エーテレート
0.4mlを加え、室温で1.5時間撹拌する。反応溶
液をジクロルメタンで希釈し、希苛性ソーダ溶
液及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残
渣を、ジイソプロピルエーテルで処理すると結
晶する。 収量:融点237.6℃の3,3−エチレンジチ
オール−6β,7β−メチレン−17α−プレグネ−
4−エン−21,17−カルボラクトン1.15g。 (B) 3,3−エチレンジチオ−6β,7β−メチレ
ン−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カル
ボラクトン600mgを、メタノール4mlとテトラ
ヒドロフラン4mlとからなる混合物に溶かし、
溶液にラニーニツケル3gを加え、室温で18時
間撹拌する。例2のようにして後処理し、クロ
マトグラフイーを行なう。6β,7β−メチレン
−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボ
ラクトン230mgが油として得られる。 〔α〕23 D=−57゜(クロロホルム中)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式(): [式中R及びR′は個々に水素又は一緒になつ
てメチレン基を表わす]の6β,7β−メチレン−
17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラク
トン。 2 一般式(): [式中R及びR′は個々に水素又は一緒になつ
てメチレン基を表わす]の6β,7β−メチレン−
17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラク
トンを製造する方法において、一般式(): [式中R及びR′は前記のものを表わす]の相
応する3−ケト−4−プレグネン−カルボラクト
ンを公知方法で還元することを特徴とする6β,
7β−メチレン−17α−プレグネ−4−エン−21,
17−カルボラクトンの製造法。 3 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−17α−プレ
グネ−4−エン−21,17−カルボラクトンを含有
するアルドステロン拮抗作用を有する薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3222265.3 | 1982-06-09 | ||
DE19823222265 DE3222265A1 (de) | 1982-06-09 | 1982-06-09 | 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS595200A JPS595200A (ja) | 1984-01-12 |
JPH0378400B2 true JPH0378400B2 (ja) | 1991-12-13 |
Family
ID=6166010
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58101874A Granted JPS595200A (ja) | 1982-06-09 | 1983-06-09 | 6β,7β−メチレン−17α−プレグネ−4−エン−21,17−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4464364A (ja) |
EP (1) | EP0096358B1 (ja) |
JP (1) | JPS595200A (ja) |
AT (1) | ATE22298T1 (ja) |
DE (2) | DE3222265A1 (ja) |
ES (1) | ES8402845A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL166267C (nl) * | 1968-03-22 | 1981-07-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, de onder toepassing daarvan verkregen gevormde voort- brengselen, alsmede werkwijze ter bereiding van 6,7-methyleen-20-spirox-4-en-3-onderivaten met aldoste- ron remmende werking. |
DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
-
1982
- 1982-06-09 DE DE19823222265 patent/DE3222265A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-01 AT AT83105425T patent/ATE22298T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 EP EP83105425A patent/EP0096358B1/en not_active Expired
- 1983-06-01 DE DE8383105425T patent/DE3366233D1/de not_active Expired
- 1983-06-09 US US06/502,848 patent/US4464364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-09 ES ES523126A patent/ES8402845A1/es not_active Expired
- 1983-06-09 JP JP58101874A patent/JPS595200A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0096358B1 (en) | 1986-09-17 |
EP0096358A1 (en) | 1983-12-21 |
ES523126A0 (es) | 1984-03-16 |
US4464364A (en) | 1984-08-07 |
DE3222265A1 (de) | 1983-12-15 |
ATE22298T1 (de) | 1986-10-15 |
DE3366233D1 (en) | 1986-10-23 |
ES8402845A1 (es) | 1984-03-16 |
JPS595200A (ja) | 1984-01-12 |
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