DE3222265A1 - 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE3222265A1
DE3222265A1 DE19823222265 DE3222265A DE3222265A1 DE 3222265 A1 DE3222265 A1 DE 3222265A1 DE 19823222265 DE19823222265 DE 19823222265 DE 3222265 A DE3222265 A DE 3222265A DE 3222265 A1 DE3222265 A1 DE 3222265A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbolactone
pregn
methylene
alpha
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823222265
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Bittler
Jorge Dr. 6530 Bingen Casals-Stenzel
Henry Dr. Laurent
Ekkehard Dr. 1000 Berlin Schillinger
Rudolf Prof. Dr. 1000 Berlin Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19823222265 priority Critical patent/DE3222265A1/de
Priority to EP83105425A priority patent/EP0096358B1/de
Priority to AT83105425T priority patent/ATE22298T1/de
Priority to DE8383105425T priority patent/DE3366233D1/de
Priority to US06/502,848 priority patent/US4464364A/en
Priority to ES523126A priority patent/ES8402845A1/es
Priority to JP58101874A priority patent/JPS595200A/ja
Publication of DE3222265A1 publication Critical patent/DE3222265A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

6ß.7ß-Methylen-17«-pregn-4-en-21.17r carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. ein Diuretikum vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäße Verbindung erweist sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et al., Tubuläre Wirkungen und
1.Ü renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 2^7 (1964) ^19? P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. PU Berlin 1966) dem bekannten Spironolacton in seiner Wirkung überraschenderweise überlegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 6ß. 7ß-Methylen-l7<*-pregn-4-en-21.17-carbolactonen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entsprechende 6ß.7ß-Methylen-3-4OXo-17tt-pregna-4-en-21.17-carbolactone reduziert.
Die Reduktion der mit der Δ -Doppelbindung in Konjugation stehenden 3-Ketogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise (A.J. van den Broek et al., Recueil, J. Royal Netherlands Chem.Soc. 9k_, 35 (1975)) nach Thioketalisierung z.B. mit Lithium in flüssigem Ammoniak, mit Rariey-Nickel in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Edelmetallkatalysators auf einem geeigneten Trägermaterial.
k Zur Durchführung des Verfahrens wird das Δ -')-Ketosteroid-carbolacton in Methanol mit Ethandithiol in Gegenwart von Kondensationsmitteln zum 3.3-Ethylendithioketal umgesetzt. Als Kondensations-Mittel sind geeignet Natriumsulfat / Zinkchlorid oder Bortrifluorid-Etherat.
Erfolgt die reduktive Spaltung des 3·3-Ethylendithioketals mit Lithium, wird das Ausgangsmaterial z.B. in Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von Lithium in Ammoniak gegeben.
Erfolgt die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium auf Kohle 2^5 oder Palladium auf Kalziumcarbonat wird bis zur Aufnahme von etwas mehr als 1 Moläquivalent Wasserstoff hydriert.
Die Reduktion mit Raney-Nickel in Methanol ist bevorzugt, da sie technisch einfach durchzuführen ist. Das Ausgangsmaterial, in Methanol/Tetrahydrofuran gelöst, wird bei Raumtemperatur mit dem Katalysator zusammengebracht, der anschließend wieder abfiltriert wird.
Das Keaktionsgemisch wird dann in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Galenik zur Herstellung von Arzneimitteln für die orale und parenterale Applikation verwendet, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 5-100 mg/Tag, wobei die Dosisform wie Tablette, Dragee, Kapsel u.ä» einen Wirkstoffgehalt von 5-50 mg hat.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
A. Eine Lösung von 2,5 g 6ß.7ßfl5ß.l6ß-Dimethγlen-3-oxo-17α-pl"egn-/^-en-2l.l7-carbolacton in 50 ml Methanol Wird unter Eiskühlung mit 2,5 ml Ethandithiol, 2,5 g Natriumsulfat und 1,25 g geschmolzenem Zinkchlorid versetzt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Natronlauge und Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert. Man erhält 1,65 3.3-Ethylendithio-6ß.7ß;15ß.l6ß-dimethylen-17oc-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 266,4 C (aus Diisopropylether).
B. 75O mg 3.3-Ethylendithio-6ß.7ßil5ß.l6ß-dimethylen-17<x-pregn-4-en-21.17-carbolacton, gelöst in 8 ml Tetrahydrofuran, werden zu einer auf -75 C gekühlten Lösung von 100 mg Lithium in Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden unter Kühlung gerührt, danach wird das Reaktionsgefäß im Wasserbad erwärmt und das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Aceton-Hexan-Gradienten an Kieselgel chromatographiert. Das gewonnene Produkt wird aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 320 mg 6ß.7ß;15ß.l6ß-Dimethylen-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt
188,7 °c.
Beispiel 2
Eine Lösung von 200 mg 3·3-Ethylendithio-6ß.7ßfl5ß.l6ßöimethylen-17«-pregn-2t-en-21.17-carbolacton in einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 1 g Raney-Nickel versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Die vereinigten Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Scnichtchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether werden 5^ mg 6ß.?ßf15ß«l6ß-Dimethylen-17«-pregn-ii-en-2l.l7-carbolacton vom Schmelzpunkt 186,5 C erhalten.
Beispiel 3
5,5 g 6ß.7ß;15ß«l6ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton werden in einem Gemisch aus 55 ml Tetrahydrofuran und 55 ml Propan-2-ol in Gegenwart von 550 mg Palladium-Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1,4-Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 710 mg 6ß.7ß;15ß.l6ß-Dimethylen-l7a-pregn- ^-en-2i.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 184,5 C-(aus Diisopropylether).
Beispiel 4
A. Eine Lösung von 1,0 g 6ß.7ß-Methylen-3-oxo-17apregn-^i-en-21'. 17-carbolacton in einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol wird mit 1 ml Ethandithiol und 0,4 ml Bortrifluorid-Etherat versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird beim Behandeln mit Diisopropylether kristallin.
Ausbeute: 1,15 g 3.3-Ethylendithio-6ß.7ß-methylen-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton vom Schmelzpunkt 237,6 0C.
B. 600 mg 3.3-Ethylendithio-6ß.7ß-methylen-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton werden in einem Gemisch aus k ml Methanol und k ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird mit 3 g Raney-Nickel versetzt und l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Man erhält 230 mg 6ß.7ß-Methylen-17a-pregn-4-en-21.17-carbolacton als Öl.
3 = -57 ° (±n Chloroform).

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    6ß.7ß-Methylen-17«-pregn-4-en-2l.l7-carbolactone der allgemeinen Formel I
    worin
    R und R1 einzeln Wasserstoff oder gemeinsam eine Methylengruppe darstellen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 6ß.7ß-Methylen-17«- pregn-4-en-2l.17-carbolactone der allgemeinen Formel I1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3~Keto-4-pregnen-carbolactone der allgemeinen Formel II
    (II),
    -Χ worm
    R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise reduziert.
    3· Arzneimittel mit Aldosteron-antagonistischer Wirkung auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
DE19823222265 1982-06-09 1982-06-09 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel Withdrawn DE3222265A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823222265 DE3222265A1 (de) 1982-06-09 1982-06-09 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP83105425A EP0096358B1 (de) 1982-06-09 1983-06-01 6-Beta,7-beta-methylen-17-alpha-pregn-4-ene-21-Carbolaktone, ihre Herstellung und Anwendung als Arzneimittel
AT83105425T ATE22298T1 (de) 1982-06-09 1983-06-01 6-beta,7-beta-methylen-17-alpha-pregn-4-ene-21carbolaktone, ihre herstellung und anwendung als arzneimittel.
DE8383105425T DE3366233D1 (en) 1982-06-09 1983-06-01 6-beta,7-beta-methylene-17-alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, their preparation and use as medicinal agents
US06/502,848 US4464364A (en) 1982-06-09 1983-06-09 6β,7β-Methylene-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, their preparation and use as medicinal agents
ES523126A ES8402845A1 (es) 1982-06-09 1983-06-09 "procedimiento para la preparacion de 6b,7b-metilen-17x-pregn-4-en-21,17-carbolactonas"
JP58101874A JPS595200A (ja) 1982-06-09 1983-06-09 ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823222265 DE3222265A1 (de) 1982-06-09 1982-06-09 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3222265A1 true DE3222265A1 (de) 1983-12-15

Family

ID=6166010

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823222265 Withdrawn DE3222265A1 (de) 1982-06-09 1982-06-09 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
DE8383105425T Expired DE3366233D1 (en) 1982-06-09 1983-06-01 6-beta,7-beta-methylene-17-alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, their preparation and use as medicinal agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8383105425T Expired DE3366233D1 (en) 1982-06-09 1983-06-01 6-beta,7-beta-methylene-17-alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, their preparation and use as medicinal agents

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4464364A (de)
EP (1) EP0096358B1 (de)
JP (1) JPS595200A (de)
AT (1) ATE22298T1 (de)
DE (2) DE3222265A1 (de)
ES (1) ES8402845A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3414508A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL166267C (nl) * 1968-03-22 1981-07-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, de onder toepassing daarvan verkregen gevormde voort- brengselen, alsmede werkwijze ter bereiding van 6,7-methyleen-20-spirox-4-en-3-onderivaten met aldoste- ron remmende werking.
DE2922500A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 beta .7 beta

Also Published As

Publication number Publication date
EP0096358B1 (de) 1986-09-17
EP0096358A1 (de) 1983-12-21
JPH0378400B2 (de) 1991-12-13
ES523126A0 (es) 1984-03-16
US4464364A (en) 1984-08-07
ATE22298T1 (de) 1986-10-15
DE3366233D1 (en) 1986-10-23
ES8402845A1 (es) 1984-03-16
JPS595200A (ja) 1984-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1831240B1 (de) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate
DE2652761A1 (de) Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung
DE3347126A1 (de) 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0019690A1 (de) 6 beta.7 beta; 15.16-Dimethylen-1.4-androstadien-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0150157B1 (de) 6,6-Ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Prâparate
EP0156284B1 (de) 17-Substituierte Estradiene
DE3506100A1 (de) 1(alpha).7(alpha)-dithiosubstituierte spirolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3222265A1 (de) 6ss.7ss-methylen-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
CH672920A5 (de)
DE3227598A1 (de) 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0108033B1 (de) Neue 7-alpha-Acylthio-1-alpha,2-alpha-Methylen-3-oxo-17-alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0134529B1 (de) 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH640247A5 (de) Steroid-spiro-oxazolidone und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3111951A1 (de) 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0255464B1 (de) 2,2;6,6-Diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21, 17-carbolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharm. Präparate
EP0131899B1 (de) 15,16-Methylen-17-alpha-pregna-4,6-dien-21-carbonsäuresalze, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE3213962A1 (de) 1(alpha).2(alpha);6(beta).7(beta).15(beta).16(beta)-trimethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolacton, dessen herstellung und verwendung als arzneimittel
AT366391B (de) Verfahren zur herstellung von neuen spirolactonen
AT271744B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene
DE3427090A1 (de) 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3234972A1 (de) 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2226067C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 16beta-Methyl-17alpha -hydroxy-1,4,9(11 )pregnatrien-3,20-dion(1)
DE102007063498A1 (de) 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE2437659A1 (de) 6alpha, 7alpha-dihydro-3&#39;h-cyclopropa eckige klammer auf 6,7 eckige klammer zu pregna-4,6-dien-3,15,20-trion und verwandte verbindungen
DE1543467A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 6,6-AEthylenpregnenen

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee