DE2437659A1 - 6alpha, 7alpha-dihydro-3'h-cyclopropa eckige klammer auf 6,7 eckige klammer zu pregna-4,6-dien-3,15,20-trion und verwandte verbindungen - Google Patents

6alpha, 7alpha-dihydro-3'h-cyclopropa eckige klammer auf 6,7 eckige klammer zu pregna-4,6-dien-3,15,20-trion und verwandte verbindungen

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DE2437659A1 DE2437659A DE2437659A DE2437659A1 DE 2437659 A1 DE2437659 A1 DE 2437659A1 DE 2437659 A DE2437659 A DE 2437659A DE 2437659 A DE2437659 A DE 2437659A DE 2437659 A1 DE2437659 A1 DE 2437659A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEIl ALFRED HQEPPENER
DR, JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLF?
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRAHKFUUTAM MAiH-HOCMSf
Unsere Nr. 19 398
&.D. b'earle & Co. Skokie,. 111., V.St.A.-
26. JuI11974
6a, 7Ot-DIhJ'äro-3 'H-cyelopropa ρ, Tj pregna-4, 6-dien-3,15,20-trion und verwandte Verbindungen
Me vorliegende Erfindung betrifft das 6c*,7a-Dihydro--31H-cyelopropa |6,7J pregna-4, 6-dien.-3» 15, 20-trion und verwandte Verbindungen, sowie Verfahren zu deren Herstellung'. Insbesonderebetrifft die Erfindung die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel
(D
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worin die punktierte Linie die Anwesenheit einer fakultativen Δ -Doppelbindung anzeigt.
Die vorstehenden Verbindungen sind auf arund ihrer biologischen Eigenschaften wertvoll. Sie stellen beispielsweise Diuretika dar, die die Auswirkungen von Substanzen wie z.B. Lesoxyeorticosteronacetat auf Natrium- und Kaliurnauascheidung umkehren können«
Die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zur Umkehrung der Auswirkungen von Desoxycorticosteronacetat auf die Elektrolytabscheidung durch die Nieren zeigt sich an den Ergebnissen eines standardisierten Tests auf diese Eigenschaft, der an Batten durchgeführt wird und der von G. M. Kagawa "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometries", von D. R. Laurence und A. L. Bacharach, Bd. II, Kap. 34 beschrieben wurde. Der Versuch wird im Einzelnen wie folgt durchgeführt:
Bei einer Gruppe (i) aus 8 männlichen hatten (Charles Hiver) von joweils 150 bis 200 G-ramm Gewicht werden die Nebennieren entfernt, dann erhalten die Tiere über Nacht Würfelzucker und Leitungswasser ad libitum. Jedes Tier wird dann den folgenden, nacheinander durchzuführenden Behandlungen unterworfen: (a) 12 ug Desoxycorticosteronacetat (DOA), in 0,1 ml. kaisöl gelöst, werden subkutan injiziert; (b) 2,4 mg. der 'festverbindung, in 0,5 ml. Maisöl oder einem anderen, physiologisch inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, werden oral oder subkutan verabreicht; (c) 2,5 ml. einer ca. 0,9 >iger wässrigen Natriumchloridlösung werden subkutan injiziert. Natrium- und Kaliumgehalt des Urins werden in üblicher Weise an Urinproben ermittelt, die während 4 Stunden direkt nach der Behandlung aufgefangen werden. Vergleiche werden mit einer zv.-eiten und dritten Gruppe von Hatten durchgeführt, wobei jede Gruppe au3 8 männlichen Charles Hiver-Katten von 150 bis 200 Gramm Gewicht besteht. Die Vergleichsgruppen werden gleichzeitig und identisch wie Gruppe I behandelt mit der Abweichung, daß bei Gruppe II die Testverbindung durch 0,3'p mg. Spiionolacton ernatzt und dessen Lösung subkutan injiziert wird, während in Gruppe III weder Testverbindung noch Spironolacton verabreicht werden.
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_ V —
Das OCA erzeugt eine Natriumriickhaltung und Kaliumverlust und einen entsprechenden RücVganp" des mittleren log Wa X lO/K. Bpironolacton dient als In^ex des Wirksarnkeitstests, wobei von dieser Verb"5 nehm?: bekannt ist, daß die Dosis von 0,33 mg. eine !?0 °':±ge Umkehrung der Ausw:' rkuncren des DGA bewirkt (Hofmann et eic", Arch. int. Pharmacodyn* 16.5 , 476 (1967)» Von Kagawa^ Endocrinology, 74, 724 (1964) wird eine Standardabweichung von + 0,084 pro Reaktion von 4 Hatten angegeben, die aus einer großen Versuchsanzahl ermittelt wurde und. auf 60 Freiheitsgraden für die Messung des mittleren log Na X 1θ/Κ basiert. Hieraus läßt sich berechnen, dab der kleinste aussagekräftige Unterschied (P<0,05) im mittleren log Na X 1θ/Κ zwischen 2 Gruppen von jeweils 8 Ratten + 0,168 beträgt. Daraus folgt, daß, wenn der mittlere log Na X 1θ/Κ für Gruppe I gleich oder größer ist als bei Gruppe II und Letzterer seinerseits den Wert der Gruppe ITI um mindestens 0,168 log-JSinhelten überschreitet,, die Umkehrungen der Auswirkungen des DOA auf die Elektrolytausscheidimg der Niere signifikant sind. Bei diesen Tests erwies sich, daß die repräsentative. Verbindungen 6ot,7Qt-Dihydro-31H-■ cyclopropa I6,7j -pregna-4, 6-d.ien-3,-15, 20-trion und 6a,7a-Dihyd.ro-3'H-cyclopropa J6,7j -pregna-1, 4,6-trien-3,15 ,20-trion die Auswirkunger des DCA auf die Elektrolytabgabe der Nieren signif iküη t ujiike hreη.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutischen Trägern vereinigt und unter zahlreichen bekannten pharmazeutischen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem nif:r eine Verbindung der Formel
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BAD ORIGINAL
worin die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer A -Doppelbindung bezeichnet, mit einem geeigneten alkalischen Hydrolyaiermittel und anschließend mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt. Die alkalische Hydrolyse erfolgt zweckmäßig mit Natriumcarbonat in Methanol, obgleich auch andere Mittel wie Kaliumhydroxyd in Methanol verwendet werden können. Typincherweise verwendet man zur folgenden Oxydation Jones-Reagens (ein Gemisch aus Chromtrioxyd, Schwefelsäure und Wasser).
Das Ausgangsmaterial der Formel II wird zweckmäßig hergestellt, indem man 15a-Acetoxypregna~4,6-dien-3,20-dion nacheinander mit einem geeigneten Alkalimetall-Trialkoxyaluminat und einem geeigneten Dehydrierungsroittel in Berührung bringt. Eine bevorzugte Kombination von Reagenzien besteht aus Lithium-hydrotritert.-butoxyaluminat in Tetrahydrofuran und Dichlordieyanbenzochinon in Benzol. .Das resultierende i5oi-Acetoxy-20^-hydroxypregna-4>6-dien-3-on wird dann mit Dimethyloxosulfoniummethylid in Dimethylsulfoxid umgesetzt unter Bildung des 15a-Acetoxy-6ct, 7a-dihydro-20{»-hydroxy-3 'H-cyclopropa |6, 7] -pregna-4,6-dien-3-on£· Diese Verbindung wird <'ann mit einem geeigneten Oxydationsmittel, vorzugsweise Jones-Reagens behandelt, wobei man das 15a-Acetoxy-6ct,7o:-dihydro-3'H-cyclopropa 16,7| pregna-, 4,6-cfien~3,20-dion erhält." D^s 3-Keto-A -Steö^rid kann dann gegebenenfalls mit einem Dehydrierungsmittel behandelt werden, wobei man das entsprechende 3-Keto-A * -Stec^rid erhält. Ein bevorzugtes Reagens hierfür ist das 2,3-Dichlor-5>6-dicyan-1,4-benzochinon, welches zweckmäßig mit dem Δ —Ausgangsw-nterial in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Xylol oder Dioxan erhitzt wird. Ein weiteres, zum genannten Zweck geeignetes Reagens ist Selendioxyd, welches man im allgemeinen mit dem Δ -Ausgangsir.aterial in 4-Butanol erhitzt.
In den folgenden Beispielen werden 'St off mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nacht speziell auf Volumenteile Bezug genommen w:>rd. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ertspricht der Beziehung zwischen Gramm und MlIilitern.
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Herstellung der Ausgan.g3inateriali.en
Beispiel Λ
Ein Gemisch aus 138 Teilen. 15ot-Acetoxypregna-4,6~dien-3, 20-dion, 135 Teilen Lithium-hydrotri-tert.-butoxyaluminat und 1125 Teilen Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei etwa 5° C gehalten und dann in 20000 Teile Eiswasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit 5 ^iger Salzsäure schwach angesäuert, dann wird mit 36000 Teilnn Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen» über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet' und dann durch Destillation bei Normaldruck auf halbes Volumen eingeengt. Dem Rückstand wurden 30 Teile Dichlordicyanbenzochinon zugegeben; das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden a.m Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und nacheinander mit wässriger 3 $iger Natriumhydroxydlösung und. Hasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand bestand aus 15at-Acetoxy~20 | ~hydroxypregna-4,6-dien-3-on. .--...
Beispiel B ' . .
Ein-Gemisch aus" 6120 Teilen 15ct-Äcetoxy-2O ^ -hydroxypregna-4, S-dien-3-on und einer Lösung von 5 Teilen Diinethyloxosulf Oniummethylid in ca. 70000 Teilen Dimethylsulfoxyd wurde 28 Stunden bei Kaumtemperatur stehengelassen und dann mit 4OOOOO 'üeillen Wasser verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit 18 $iger Salzsäure angesäuert und das so erhaltene Geraisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknot und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung wurde an neutraler Tonerde chromatographiert unter Verwendung von Benzol und Gemischen aus Benzol und zunehmenden Mengen Äthylacetat .als Eluiorungslösimgsmittel. Aus einem Eluat von 5 °<> Äthylacetat in Benzol erhielt man beim Abdampfen des Lösungsmittels das
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-ο-
15<*-Aoetoxy-6a,7o6-dihydro-20i-3.lH-cyclopropa- [β,^ -pregno-4,6-
dien-3-on vom a\ 246-248° G als Rückstand.
Beispiel G ' :
Zu einer Lösung von 99 '!'eilen 15a-Acetoxy-6a,7ot-dihydro-20^rhyd.roxy-5'H-cyclopropa [β,η pregna-4,6~dien-3-on in 400 '!'eilen Aceton wurden 128 Teile Jones-Reagens (durch Lösen von 10.0.. !Peilen Chromtrioxyd in 200 'feilen Wasser und Zusatz von, 150 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 200 Teilen Waaser erhaltenes Gemisch) zugegeben. Das Reaktionsgeminch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 50000 Teilen Wasser verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ,durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand, wurde durch Verreiben mit Äther gewaschen und ans Äthylacetat kristallisiert, wobei man das 15oL-Aceto>',y-6oL,7a-dih2rdro-3' H-cyclopropa IA pregna-4,6-dien-3,20-dion vom P. 230-233° G erhielt.
Beispiel D
Ein Gemisch aus 50 Teilen 15a-Acetoxy-6a,7ot-dihydro-31iI-cyclopropa p,7| pregna-4,6-di-?ri-3, 20-dion, 37 Teilen Dichlordieyanbenzochinon und 5400 Teilen wasserfreien Benzols wurde in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch rasch abgekühlt und mit 3 Volumina Äther verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wurde nacheinander mit 2 f-oiger wässriger Natriumhydroxydlösun^ und V/aaser gewaschen, über wasserfreiem Iuagnesiumsulfat getrocknet und. durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei das 15a-Acetoxy-6ct,7ot-dihydro-3'H-cyclopropa Γβ,τ| -pregna-1,4,6-trien-3,2ü-dion vom &'. 231-233°C erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 2?7 Teilen
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./7— '.
propa |β, Tj pregna-4, 6-dien-3, 2ü-dion, 200 Teilen Natriumcarbonat, 4000 Teilen Wasser und 17600 Teilen Methylalkohol wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Dann wurde der Methylallkohol abdestilliert und der Rückstand wurde mit 20000 Teilen Wasser" verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Ivieühylencblorid-Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand ergab nach dem Kristallisieren aus einen Gemisch, aus Äthylacetat und Äther das 6a,7ot-Dihydro-i5a-hydrox,v-3lH-cyclopropa 6,7 pregna-4, 6-dien-3, 20-dion mit einem doppelten Schmelzpunkt bei 110-112°und bei 133-135° G.
Zu einer Lösung von 18 Teilen 6a,7a-Dihydro-15a.-hydroxy-3'H-cyclopropa J6,'7j pregna-4,6-dien-3,2ü-dion in 3200 Teilen Aceton, die bei ca. 5 G gehalten wurde, wurden etwa 30 Teile Jones-Reagens (Herstellung siehe Beispiel C) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine halbe Stunde bei etwa 5° C stehengelassen und dann mit 5 Volumina■Wasser verdünnt. Das Aceton wurde im Vakuum abdestilliert und unlösliche Peststoffe wurden aus dem Rückstand abfiltriert, mit 'wasser gewaschen, an der Luft geti-ocknet und aus Äthylacetat kristallisiert,-wobei man das 6a,7a-Dihydro-3tH-cyclopropa [6,7] pregna-4,6-dien-3j15»2O-trion vom F. 180-182° 0 erhielt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 2 Teilen 15ot-Ace.toxy-6a, 7Qfc-dihydro-3 'H-cyelopropa J6,7j pregna-1,4?6-trien-3,20-dion, 2 Teilen Natriumcarbonat,, 20 Teilen V/asser und 200 Teilen Methylalkohol wird bei Raumtemperatur 15 Stunden g-erührt. Dann wird der Methylalkohol im Vakuum abdestilliert und- der Rückstand mit 100 Teilen Wasser verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem J'.agnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Äthylacatat krj rtallisiert, v/obe^ man das 6a,7ot-Dihydro-1 5ct~hydroxy-3'H-cvclqpropa [6, 7J pregna-1, A , 6-trion-3, 20-dion vom P. 246-248° C
e r h al t. . ■ , ·
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ORIGINAL
Zu einer Lösung aus 20 Teilen 6α, 7«-Dihydro~1 5ei-hydroxy-3 1H-cyclopropa |6,7| pregna-1, 4, 6~trien--3, 2ü-dion. in 1600 Teilen Aceton werden bei 0-5° C unter Rühren' etwa 31 Teile Jones-Keagons (Herateilung siehe Beispiel C) zugegeben. Das Keaktionngeininch wird 1/2 Stunde bei 5-10° G und eine v/eitere halbe Stunde bei Haumteipperatur gerührt. Dann werden etwa 16 Teile Isopropylalkoho und danach 5 Volumina Wasser zugegeben. Das Aceton wird durch Vakuumdestillation aus dem resultierenden Gemisch entfernt, die im Huckstand vorhandenen unlöslichen Feststoffe werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einem Gemisch aus Methylenohlorid und Äthylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man das 6a,7a-Dihydro-3lH~cyclopropa |6,7] pregna-1,4,6-trien-3,15,20-trion vom F. 213-215° 0.
Beispiel^ 3
Nachstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, welche die erfindungsgemäi3en Verbindungen enthalten, beschrieben. Weitere pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung dieser Verbindungen sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen.
Tablette
Bestandteil Men.re/Tablette
Verbindung der Formel I 75 - 100 mg.
Lactose 50 mg.
Maisstärke 100 mg.
Polyvinylpyrrolidon 15 mg.
Magnesiumstearat 2 mg.
Der rfirkntoff, Maisstärke, Lactose und Polyvinylpyrrolidon werden vemischt und das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,37 mm lichter Maschenweite gesiebt. Dann wird das Gemisch mit 2-Pro-
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S7 ,
panol granuliert, auf Horden ausgebreitet und bei 55° C 16 Stunden, getrocknet« Das getrocknete Granulat wird gesiebt, d.ie Körner werden mit Magnesiumstearat gründlich vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt.
Kapsel
Bestandteil Menge/Kapael
Verbindung der Formel I 75 - 100 mg. Maisstärke 75 - 100 mg.
Lactose 100 mg. '
Der Wirkstoff wird mit Maisstärke -und Lactose, gründlich, vermischt, das Genisch wird durch ein Sieb mit 0,57 mm lichter T/iaschenweite passiert und erneut gemischt. Dann wird Talkum zugesetzt und das resultierende Gemisch wird von Hand oder maschinell in entsprechende harte Gelntinekapseln in einer Menge von 275 cig. pro Kapsel eingefüllt. ■ · .
Besonders geeignete Verbindungen zur Verwendung in Formulierungen der vorstehend beschriebenen Art sind das 6a,7α-Dihydrohet- hydroxy-3 'H-cyclopropa ρ>7|. pregna-4» 6-dien~3> 15»2O-trion und das 6a,7a-Dihydro-3'H-cyclopropa [6, TJ pregna-1, 4» 6-trien-3,15,20-trion. ·
Weitere zulässige pharmazeutische Träger zur Verwendung in Farmulierungen der vorstehend beschriebenen Art sind Zucker wie Sucrose, Mannit und Sorbit, Stärken wie Tapiokastärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcelluloee und luethylcellulose, Gelatine, Calciimphosphote wie Dicalciumphosphat und Tricalclumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate wie ζ,,Β. Iviagnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumv/olltsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und La it» öl,- nichtionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglykolpolymiere,^-Cyclodextrin und Fettalkohole und
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andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmj ttel und Gleitjiiittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
In Zubereitunpwder vorstehend beschriebenen Art sind die neuen Verbindungen der Formel I in einer Klenge vorgesehen, die den gewünschten Effekt hervorruft. Während 75-100 ßg. pro Dosiseinheit häufig zweckmäßig sind, kann man gegebenenfalls beträchtlich größere oder kleinere »virkstoffmengen einer Dogiseinheit einverleiben. Die tägliche Dosis der neuen Verbindungen hängt von ve-rschiedenen Faktoren ab, beispielsweise der jeweiligen Verbindung, der zu behandelden Krankheit und der individuellen !Reaktion des Patienten. Typische Dosen bei Verwendung als Diuretika liegen bei etwa 100-400 mg. pro Tag, bei oraler Verabreichung.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin die punktierte Linie die fakultative Anwesenheit einer Δ -Doppelbindung bezeichnet.
    2c 6a, 7a-Dihydro-3'H~cyclop.ro pa |6,7J pregna-4,6-d.ien-;5,15, 20-trion. -
    3e 6a,7a-Dihydro-3'H-cyclopropa I6,7 pregna-1,4,6-trien-3,15,20-trion.
    4« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    O ·
    Il 0-C-CH3
    worin die punktierte Linie die anwesenheit einer fakultativen Λ -Doppelbindung bezeichnet, nacheinander mit einem geeigneten alkalischen H,ydrorasiermittel und einem reeigneten Oxydationsmittel umsetzt.
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    5. Verfahren n^cfo Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ύ.βϋ mc-n eine Verbindung der allgemeinen Formel
    4O-C-CH,
    nacheinander mit Natriumcarbonat in Methanol und Jones-Reagens umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 6α,7α-Dihydro-3'H-cyelopropa 16, 7] pregna-4, 6~dien~3» 15, 20-trion, dadurch gekonnzeichnet, dai3 man , 15Ct-Ac et oxy-6 α, 7a-d.ihydro-3'H-cyclopropa [6,7J pregna 4,6-dien-3,20-dion nycheinonder mit einem geeigneten alkalischen Hydrolisiermittel und mit einem geeigneten Oxydationmittel in Berührung bringt.
    7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 6a,7a.-Dihydro~3'H~cyclopropa j$,7j pregna-1,4»6-trien-3,15,20-trion, dadurch gekennzeichnet, daß man 15a-Acetoxy-6a,7adihydro-3'H-cyclopropa '6,7] pregna-1,4,6-trien-3,20-dion nacheinander mit einem geeigneten alkalischen Hydrolisiermittel und einen geeigneten Oxydationsmittel in Berührung
    - bringt.
    8. Pharmazeutische Zubereitungen zur humanmedizinischen und ticrmedizinisch'en Verwendung, enthaltend einaoder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-3·
    9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 zur oralen Verabreichung .in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, .'Dragees, Pillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Sirups .oder Emulsionen.
    509 8 0 8/1028
    10. Zubereitung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ea^a-Mhydro-S'^yclopropa [6,^ pregna-4,6-
    11. Zubereitung nach imnprueh 8,"'gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6 a, 7 α-Di hydro-3 'H-eyclopropa |6,7| pregna-1,4,6-trien-3,15,20-trion.
    Für (Gοΰ. Searle & Go,
    Skokie, 111., Y.St.A.)
    (E.ec:htsB.n.walt)
DE2437659A 1973-08-06 1974-08-05 6alpha, 7alpha-dihydro-3'h-cyclopropa eckige klammer auf 6,7 eckige klammer zu pregna-4,6-dien-3,15,20-trion und verwandte verbindungen Withdrawn DE2437659A1 (de)

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