DE2238226A1 - Neues verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen pentanonen - Google Patents
Neues verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen pentanonenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ClBA-GElGY
Case 4-7688/SU 579/1+2
Deutschland
NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN POLYCYCLISCHEN PEOTANONEN
Im Journal of Organic Chemistry 2L 1J56 (1966).
wird von J.Ciabattoni efc al eine Oyoloadcütionsreaktion von
Diphenyleyelopropenon mit Snaminen^ ζ ^B0 mit !»Pyrrolidinocyclopenten
oder -cyclohexen besoteiebeiia Man erhält dabei
sowohl bicyclisehe als auch makrocyclische Ketone s Z0B0
(14·) bzw«, (ll). Es ist
dass das im Verfahren üev vorliegenden Er«
findung verwendete faicyclische Enamin, S0B0 das 2~Pyrroli~
303808/1401
2 218 2 2fi
dino-[2,2,l]hept-2-en mit Diphenylcyclopropenon ein neuartiges
Additionsprodukt, welches weder die strukturellen noch die anderen Eigenschaften der oben genannten bekannten
Verbindungen aufweist, ergibt. Dies lasst sich mit Formeln wie folgt zeigen:
Ph
= 0
0 +
(11)
Ph
Ph.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Additionsprodukten von DiaryIcyclopropen(thi)onen mit polycyclischen
Enaminen der allgemeinen Formel I
R,
.CH - (CHJ1n - Cx
2)m
CH
- C
Am
4° "2
C -
(D,
309303/1401
worin Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, X für Sauerstoff
oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und Rp einen aromatischen
Rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, R, für Wasserstoff oder Hiederalkyl
steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder einen l,2-(Cyclopentylen-,
Cyelopentenylen- oder Phenylenrest) bedeutet, q für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze
Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihren 4,5-Dihydroderivaten und
Salzen.
In der Formel I ist die tert.iäre Aminogruppe Am vorzugsweise Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino, N-Methyl-N-äthylamino,
Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino
oder Di~n-butylaminoj oder in erster Linie Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, 2-Methy!pyrrolidino,
Piperidino, 2- oder 4-Methyl-piperidino, 1,6- oder 2,5-Hexylenamino,
1,7- oder 2,6~Heptylenaminoj aber auch z.B.
•Monooxa-, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenarnino, z.B.
Morpholino, 5~Methyl-morpholino oder ^hiomorpholino, Piperazino,
4-(Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl)-piperazine,
5~(Methyl, Aethyl oder n~Propyl)~3-aza-l,5~ oder
-1,6-hexylenamino oder 4-Methyl-4~aza-l,7~ oder -2,6-heptylenamino.
In diesen heterocyclischen Aminogruppen sind zwei Heteroatome voneinander durch mindestens zwei Kohlenstoffatome
getrennt.
309808/U01
Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit den oben oder nachfolgend genannten organischen
Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 1J, vorzugsweise
4 Kohlenstoffatomen.
Die Reste R, und R2 sind vorzugsweise monocyclische
aromatische Reste oder monocyclische heterocyclische Reste aromatischen Charakters, welche im Ring ein
Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisen. Diese Reste aber auch der 1,2-Phenylenrest Y sind unsubstituiert oder durch
einen oder mehreren, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten
sind z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy
oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Niederalkylthio,
wie Methyl- oder Aethylthio; Am-niederalkoxy, worin Am die
oben angegebene Bedeutung hat und vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, z.B. 2-Dimethylamino-äthoxy
oder -propoxy, oder 3-Pyrrolidino-
-propoxy; Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl;
Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino.
Bevorzugte aromatische Reste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters R, und Rp oder 1,2-Phenylenreste
Y sind Phenyl oder 1,2-Phenylen, (Niederalkyl) -phenyl oder -1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-phenyl
309808/U01
CIBA-GEIGYAG - 5 -
oder -1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-phenyl oder -1,2-phenylen,
(Am-niederalkoxy)-phenyl oder -1,2-phenylen,
■(Halogen)-phenyl oder -1,2-phenylen,(Trifluormethyl)-phenyl
oder -1,2-phenylen, (Nitro) -phenyl oder 1,.2-phenylen,
(Amino)-phenyl oder -1,2-phenylen, (Dl-niederalkylamino)-phenyl
oder -1,2-phenylen; Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl,
Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl.
Eine Alkylgruppe R., ist vorzugsweise Methyl,
aber auch z.B. Aethyl, n-Propyl oder -Butyl.
Ein Niederalkylenrest Y, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, ist vorzugsweise
1,2-Aethylen, aber z.B. auch 1,2-Propylen, 1,2- oder
2,>~Butylen, -Pentylen, -Hexylen oder -Heptylen oder 2,4-Hexylen
oder -Heptylen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
Nidation hemmende Effekte, schwache östrogene Wirkungen und Dezldua hemmende Effekte. Diese können in
Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Ratten, Hamstern, Kaninchen oder Affen, nachgewiesen werden. Die
Verbindungen der Erfindung können, .enteral. oder parenteral,
vorzugsweise oral, z.B. in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, in einem Dosisbereioh zwischen ungefähr 1
und 150 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen ungefähr 5 und
50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 25 mg/kg/Tag, ver-
309808/1401
abreicht werden. Die genannten Antifertilitätseffekte werden wie folgt festgestellt: Ausgewachsene weibliche
Ratten in Oestrus werden 4 Stunden zu männlichen Ratten gestellt. Es werden diejenige weiblichen Tiere am Tag 0 als
trächtig bezeichnet, welche im Vaginalabstrich Spermatozoen aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung werden an den
Tagen 1 bis 9 einmal täglich durch eine Magensonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten lediglich den flüssigen
Trägerstoff durch die Magensonde. Die Ratten werden am
zehnten oder elften Tag getötet und ihr Uterus wird, unter Vergleich mit demjenigen der Kontrolltiere, nach lebenden
und toten Foeten, resorbierten Poeten und Implantationsstellen untersucht. So werden z. B. bei der Verabreichung
einer charakteristischen Verbindung der Erfindung, nämlich des 2,3-Diphenyl-7a-piperidino-5a,4,5,6,7,7a-hexahydro~
4,7-methano-inden-l-ons in einer Dosis bis hinunter zu
5 mg/kg/Tag, wenige oder keine lebenden Foeten im Uterus der behandelten Tiere im Vergleich zu 11 Foeten durchschnittlich
der Kontrolltiere, gefunden. Dieselben Wirkungen werden auch dann beobachtet, wenn man die genannte Verbindung.an
Ratten nur am Tag 1,3,5 oder 6 bis 9 oder an Rhesps-Affen an den Tagen 15, 16 und 17, in einer Dosis
von 25 mg/kg/Tag verabreicht. An diesen Affen wird die
Trächtigkeit am 14. Tag durch Laparotoraie festgestellt.
Tiere, welche grosse Gelbkörper oder einen hyperämisehen
Uterus aufweisen, werden als positiv beurteilt. Bereits
309808/1401
nach der Verabreichung der zweiten oder dritten Dosis lässt
es sich eine Vaginalb lutu. ng feststellen, gefolgt durch die
Beendigung der Schwangerschaft (wahrscheinlich durch Foetusresorption).
Die peripheren oder zentralen östrogenen Effekte
können nach klassischen Testmethoden, z.B. Vaginal öffnung und Uterotrophie von neugeborenen Ratten, Vaginalkornifikationstest
von ovariektomisierten und mit Oestradiol behandelten
Ratten, Hemmungen der Ovulation in Oestrus oder Metoestrus von Ratten oder Herabsetzung des Ovariengewichts
in intakten Ratten, bestimmt werden. Die Hemmung der Deziduabildung wird durch Auslösung einer Pseudogravidität
durch elektrische Reizung des Cervix in ausgewachsenen Ratten in Oestrus beurteilt. Vier Tage später wird das
Uteruslumen mit einer, mit einem Widerhaken versehenen Nadel ausgekratzt und die Verbindungen der Erfindung oral,
in den oben genannten Dosen, and den Tagen k bis 8 verabreicht»
Am neunten Tag wird der Uterus der Versuchstiere ■gewogen und mit demjenigen der unbehandelten, traumatisierten
pseudo schwangeren und nicht -traumatisierten pseudoschwangeren Kontroll-Ratten, verglichen. Die neuen Verbindungen
können daher als oral verabreichbareAntifertilitätsmittel verwendet werden. Weiter können die Verfahrensprodukte
als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen
eingesetzt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind in Hinsicht auf
3 09 8 0.-8/U 01
ihre oben genannten Wirkungen solche der allgemeinen Formel
I, worin Am Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder
Monooxa-r, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino bedeutet,
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und R2 unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl oder
diese Reste substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy,
Niederalkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy,
Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkyI-amino
bedeutet, R, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome
gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclopentenylen,
unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen
substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy,
Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, bedeutet, q für 1
oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome
eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt sind, ihre 4,5-. Dihydroderivate
und Salze, insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Wertvoll sind in Hinsicht auf ihre oben genannten Wirkungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin Am Di-nicderalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-
309808/U01
oxa-, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino bedeutet,
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,.jeder der Reste R.,
und Rp Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl,
(Niederalkylthio) -phenyl, (Am-ni eder alkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl,
(Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl, (Amino)-phenyl,
(Di-niederalkylamino)-phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl,
Pyridyl oder (Nideralkyl)-pyridyl bedeutet, R, für
Wasserstoff oder Methyl steht, Y Niederalkylen, welches durch
seine 2 benachbarten Kohlenstoff atome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, l,2~Cyclopentenylen, 1,2-Phenylen,
(Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalköxy)-l,2~phenylen,
(Niederalkylthio)-l,2-phenylen, (Am-Niederalkoxy)-1,2-phenylen,
(Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen,
(Nitro)-l,2-phenylen, (Amino)-1,2-phenylen oder
(Di-niederalkylamino)-l,2-phenylen bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η 0 oder 1 ist, wobei in
diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt
sind, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel J3 worin Am Niederalkylenamino, Morpholino, Thio«
morpholino oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für
Sauerstoff steht, 3eder der Reetq R1 und R^ Phenyl, Tolyl,
Anisylj Chlorphenyl oder Thienyl bedeutet, R,. für Wasserstoff
oder Methyl steht, Y l,2~(Aethylen5 Cyclopentylen,
^r
— *
30-9808/HOi ' /'V* .-'■
Cyclopentenylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 steht
und die Summe η + η 0 oder 1 ist, ihre 4,5-Dihydroderivate
under ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, aber auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Am
Niederalkylenamino oder 4-Niederalkyl-piperazino, bedeutet,
X für Sauerstoff steht, jeder der Reste FL und PU Phenyl oder Tolyl bedeutet, R für Wasserstoff steht, Y 1,2-"(Aethylen
oder Phenylen) bedeutet, q für 1 oder 2 steht, m Null bedeutet und η für 0 oder 1 steht, ihre 4,5-Dihydroderivate
und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel II
(II),
worin Arn' Pyrrolidino, Piperidino, 1,6-Hexylenamino oder
4-Methylpiperazino bedeutet und r für 1 oder 2 steht und
ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen werden in überraschender Weise dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der
allgemeinen Formel III
309808/U01
- (CH2)ra - C -
2)ra
(HI)
- C - Am
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
C-R,
C-R.
worin alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene 4,5~Dehydro~
Verbindung hydriert, und/oder eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/
oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein. erhaltenes
Salz in die freie Verbindung umwandelt.
Die Additionsreaktion des vorliegenden Verfahrensverlauf
t in der Regel exothermisch, wobei man aber Wärme noch zusätzlich zuführen kann.
Erhaltene 4,5-Dehydro-Verbindungen oder Verfahrensprodukte,
welche eine Nitrogruppe aufweisen, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit katalytisch
aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder vorzugsweise Platinkatalysators,
hydriert bzw» zu den Amino-Verbindungon reduziert werden»
Die oben genannten Reaktionen werden nach an
309808/U01
BAD
sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von
Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren
und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei
normalem oder erhöhtem Druck durgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der
Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit
Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie
Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere
Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie
starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren ο der Sulfonsäuren z.B. Ameisen-, Essig-, Propion·-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-j
Salicyl- oder Amino-salicylüäure, Embonsaure,
309808/ 1 401
CIBA-GEIGY AG - 1? - ■ 2 2 3 Ö 2 2 6
Nikotinsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,
Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin,
Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen
freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze
sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch
die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung sformen des Verfahrens, nach denen man von einer
auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte
durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder
bei denen die Reaktionskomponenten in Form eines Salzes verwendet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung
werden Vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche
zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
309808/1401
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können,
falls neu, nach an sich bekannten Nethoden hergestellt werden.
So können z.B. die Diaryl-cyclopropenone gemäss J.Am.Chem.Soc, $2, 1^9 (1970), die entsprechenden Thione
gemäss J.Org.Chem., ^S., 716 (1970) und die bicyclischen
Enamine gemäss J.Org.Chem., jxL, IH- (I966) oder J.Org.Chem.,
34. 2555 (1969) hergestellt v/erden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine
wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen,
pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B.
Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose
und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat,
und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat,
Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Spreizmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder
309808/H01
ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel
und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Färb- "
stoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate
sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen
oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-,
Stabilisier-, Netz- und/oder 'Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler,
Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen
Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden an sich bekannter
Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragiervorfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1^
bis etwa 75^* insbesondere von etwa Vfo bis etwa 50$ des
Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
309 8 0-8/140 1
Beispiel 1
Eine Lösung von 8g 2-Pyrrolidino-bicyclo
[2,2,l]hept-2-en in 40 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 8 g Diphenylcyclopropenon in 40 ml Benzol
in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, gegeben und
man lässt die Temperatur auf 6o steigen. Das Reaktionsgemisch wird nach 24 Stunden filtriert und das Piltrat eingedampft.
Der Rückstand v/ird mit Diäthyläther trituriert und aus einem Tetrahydrofuran- Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert
ο Man erhält das 2,5- Diphenyl-7a~pyrrolidino-5a,4,-5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on
der Formel
i^elches bei 194 - 196° schmilzt.
309808/U01
Eine Lösung von 3,5 g 2-Piperidino-MeyeIo
[2,2,1]hept-2~en in 10 ml Benzol wird tropfenweise zu einer
Lösung von 3 S Diphenyleyclopropenon in 10 ml Benzol unter
Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird ungefähr 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthylather-Hexan trituriert und
aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphehyl-Ta-piperidino-Ja^^j
5*ö,7, 7a~hexahydro-2J-,7-methanoinden-1-on
der Formel
welches bei 159-ΙβΟ schmilzt.
In analoger Meise werden auch das 2,3~Diphenyl-7a~hexamethylenamino~3a-i4,
5,6,7 ,7a~hexahy dro-4a7-methanoinden-1-on,
P. 172 - 173,5° und das 2,3-Diphenyl~7amorpholino-3a,4,5,β,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on,
P. 217 - 218° hergestellt.
309808/HO 1
Beispiel 5
Eine Lösung von 2,8 g 2-Pyrrolidino-bicyclo
[2,2,1 ]hept-2--en in 15 ml Benzol wird zu einem Gemisch von
2 g Diphenylcyclopropenthion in 15 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden auf 65° erhitzt, über Nach bei Zimmert emperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther-Aethanol
trlturiert und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphenyl~7a-pyrrolidino~3a,4,5,6i7i7a-hexahydro—^,Y-methano-inden-l-thion
der Formel
-,o
welches bei 151 - 155 schmilzt.
309808/1401
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2 g 2,3-Diphenyl~7a-pyrrolidino·
5a,4,5i6i7i73--hexahydro-4,7~rnethano-inden-l-onJ 9 ml Tetrahydrofuran,
75 ml Essigester und 0,5 S Platinoxyd wird bei
50 beis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das
Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigester-Aethanol umkristallisert. Man erhält das 2,5-Diphenyl-7a-
1-on der Formel.
welches bei 194 - 196° schmilzt«.
309808/1401
Eine Lösung von 4,5 g 2-(4-Methyl-piperazino)-bicyclo-[2,2,l]hept-2-en
in 50 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 3*9 g Diphenylcyclopropenon in 50 ml
Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird an I50 g neutralem Aluminiumoxyd
chromatographiert. Die Säule wird mit a) 1000 ml Hexan, b) 800 ml einer 15$igen Diathylatherlosung in Hexan,
c) 600 ml einer 50$igen Diathylatherlosung in Hexan und-
d) 800 ml Diäthyläther eluiert. Die Fraktionen c) und d) werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus
einem Gemisch von Diäthyläther-Hexan umkristallisiert.
Man erhält das 2,3~Diphenyl-7a-(4-methyl-piperazino)-3a-4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-niethano-inden-l~on
der Formel
welches bei 110-112 schmilzt.
309808/U01
- 21 -
Ein Gemisch von 2,8 g 2-Pyrrolidino-bicyclo
[2,2,l]hept-2-en, 2,5 S Dianisyl-cyclopropenon und 40 ml
Benzol wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 65° zwei
Stunden und bei Zimmertemperatur 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit einem
Gemisch von Diäthylather-Hexan trituriert und aus einem Gemisch
von Diäthyläther-Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Man erhält das 2,5-Dianisyl~7a-pyrrolidino~5a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-l-on
der Formel'
welches bei 147 - 149° schmilzt.
In analoger Weise werden auch das^2,5-Di-(4-chlor-phenyl)-7a-pyrrolidino-2a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-1-on,
P. 209 - 210°, das 2,5~Di-(4-chlorphenyl)-7a-piperidino-5a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-niethanoinden-1-on,
P. 166 - 168° und das 2,3-Di-(3-nitro-phenyl')~
7a-pyrrolidino-5a,4,5,β,7,7a-hexahydrο-4,7-methano-inden-1-on,
P. 185 - 184° (Zersetzung) hergestellt.
309 808/U01
- 22 -
Eine Lösung von 1,8 g 2-piperidino-bicyclo
[2,2,l]hept-2-en in IO ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 5,9 g Di-(2-thienyl)-cyclopropenon in 10 ml
Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 40 gerührt und
dann auf 50 S Diatomeenerde ehromatographiert. Die Säule
wird mit 500 ml Hexan und 800 ml einer 25^igen Diäthylätherlösung in Hexan eluiert. Die letztere Fraktion wird eingedampft
und der Rückstand aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Di-(2-thienyl)-7a-piperidino-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on
der Formel
welches bei 170 - 171,5 schmilzt.
309808/1401
Beispiel 8
Eine Lösung von J g 5-Pyrrolidino-2,3,^,4,
7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden in 25 ml Benzol wird
tropfenweise zu einer.Lösung von 5*5 S 2,5""Diphenylcyclopropenon in 20 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 65 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Aethanol-Dläthyläther trituriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 2,5~Diphenyl-8a-pyrrolidino~ 5a,4,4ai5i6,7a,8,8a-oktahydro-4,8-methano~s-indazen-l--on
der Formel
7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden in 25 ml Benzol wird
tropfenweise zu einer.Lösung von 5*5 S 2,5""Diphenylcyclopropenon in 20 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 65 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Aethanol-Dläthyläther trituriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 2,5~Diphenyl-8a-pyrrolidino~ 5a,4,4ai5i6,7a,8,8a-oktahydro-4,8-methano~s-indazen-l--on
der Formel
welches bei l82 - I85 scimilzt.
In analoger ieise wird auch das 2,5-Diphenyl-8a-pyrrolidino-5a,4,4ai7a,8,8a-hexahydro-4,8-methano-s-.
indazen-1-on, F. 205 - 207 , erhalten.
3098 08/1401
Eine Lösung von 5 ß 7-Pyr>rolidino-6,9-dihydro-5,9-methano-5H-benzocyclohepten
in 15 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,7 g Diphenylcyclopropenon in
15 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch eine
Stunde unter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der
Rückstand an I60 g neutralem Aluminiumoxyd ehromatographiert.
Die Säule wird mit 1000 ml Hexan und 500 ml Hexan-Diäthyläther
(1:1) eluiert. Die letztere Fraktion wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Hexan umkristallisiert.
Man erhält das 2,2-Diphenyl-10a-pyrrolidino->a,9,10,10atetrahydro-4,9-methano-benz(f)azulen-l-on
der Formel
welches bei I69-I7O schmilzt.
309808/U01
Bei spiel 10
Eine Lösung von 1,45 g 3-Methyl-2~pyrrolidinobicyclo[2,2,1]hept-2-en
in 10 ml Benzol wird tropfenweise zu, einer Lösung von 1,55 S Diphenyl-cyclopropenon in 15 ml
Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben.
Das Gemisch wird 95 Minuten bei 60 und über Nacht bei .-.-■-Zimmertemperatur
gerührt. Das Reaktiönsgemisch wird dann
filtriert und der Rückstand zweimal aus Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Diphenyl· 5a-methyl-7a-pyrrolidino-5a,4,5,6,7i7a--hexahydro-iJ-,7-
filtriert und der Rückstand zweimal aus Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Diphenyl· 5a-methyl-7a-pyrrolidino-5a,4,5,6,7i7a--hexahydro-iJ-,7-
methano-inden-1-on der Formel
OH,
welches bei 148 - 148 schmilzt.
309808/U01
Beispiel 11
Ein Gemisch von 4 g 2-Piperidino-bicyclo[2,2,2
okt-2-en, 3*3 g Diphenylcyclopropenon und 55 ml Benzol wird
24 Stunden unter Rückfluss gekocht und iiber Nacht bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther trituriert und aus
einem Gemisch von Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2,2~Diphenyl-7a-piperidino-2a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-äthano-inden-l-on
der Formel
welches bei 175 - l80 schmilzt.
3 0') BOB/ UO 1
Beispiel 12
Ein Gemisch von 4,5 g 3-Piperidino-bicyclo
[3,2,l]okt-2-en, 45 ml Benzol und 3,7 g Diphenyl cycloproperion
wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Hexan-Essigester
trituriert und an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird mit 1000 ml Hexan
eluiert, das Eluat eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther
umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphenyl-8a-piperidino-3a,4,5,7
> 8 s 8a-hexahydro-k,7-methano-6H-azulen-1-on
der Formel
vfelches bei 147 - 149° schmilzt.
3 0 0 « 0 8 / U Q 1
Ein Gemisch von 4 g 2-Pyrrolidino-bicyclo
[3,2,l]okt-2--en, 45 ml Benzol und 4,15 6 Diphenylcyclopropenon
wird 2 Stunden bei 65° erhitzt und über Nacht bei
Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemische wird eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther-Aethanol
trituriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Diphenyl-8a-pyrrolidino-5a,4,5,7,8,8a-hexahydro-5,8-methano-6H-azulen-l-on
der Formel
welches bei 174 - I760 schmilzt.
309808/U01
Eine Lösung von j5 g 2~Dimethylamino-bicyelo
[2,2,l]hept-2-en in 5 ml Benzol wird tropfenweise zu einer
Lösung von ^,5 g Dxphenylcyclopropenon in 20 ml Benzol,
unter Rühren bei Zimmertemperatur, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, bei
Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Hexan trituriert und aus 95$igem wässrigem Aethanol umkristallisiert.
Man erhält das 2,3-Diphenyl-7a-dimethylamino-5aJ4>5i6,7j7a-hexahydro-4j7-inethano-inden-l-on
der Formel
welches, bei 151 - 155 schmilzt
309808/1401
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,2 g 2-Dimethylamino-bicyclo
[2,2,2]okt-2-en in IO ml Benzol wird zu einer Lösung von 1,7 g Diphenylcyclopropenon in 15 ml Benzol unter Rühren
bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
5 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird an kO g Aluminiumoxyd
(Aktivität I) chromatographiert. Die Säule wird mit 500 ml Petroläther und 400 ml Diäthyläther-Petroläther (1:9)
eluiert. Die letzere Fraktion wird eingedampft. Man erhält das 2,5-Diphenyl-7a"dimethylamino-5a,4,5»6,7*7a-hexahydro-4,7~äthano-inden-l-on
der Formel
welches bei l40 - 142 schmilzt.
309808/1401
Beispiel 1β ·
Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile :
Bestandteile :
2 , 3-Dipheny'l-7a~piper idino-
-5a,4,5,6,7,7a~hexahydro-4, 7 -
-methano-inden-1-on 500 g
Milchzucker I706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6OOO 90 g
Talkpulver 90 g
Magnesiumstearat 24 g
Gereinigtes Wasser q.s,
Verfahren :
Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Masehenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit
Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere
Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und
die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylengly-*
kol in I80 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird
zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer "weiteren Wassermenge granuliert.. Das Granulat wird
309808/UO 1
über Nach bei 55° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm
Maschenweite getrieben und zu Tabletten von J,1 mm Durchmesser,
welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.
309808/1401
- 55 -
Beispiel I7
Herstellung von 1000 Kapseln mit einem Gehalt
von Je, 250 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile ;.
2,;5-Diphenyl-7a~piperidino-
-?a,4,5,6,7 ,7a~hexahydro-4,7-
| methano-inden-1-on | 250. g |
| Maisstärke | 112 g |
| Talkpulver | 58 g |
| 50#iges wässriges Aethanol | q.s |
| Verfahren . | |
| Verfahren : |
Der Wirkstoff wird mit 77 g Stärke vermischt, das Gemisch mit Aethanol befeuchtet, granuliert und getrocknet.
Der Rest der Stärke und der Talk werden dann zugemischt
und das Gemisch mit einem Sieb von 0,8 mm Maschenweite gesiebt. Harte Gelatine-Kapseln werden mit je 400 mg
Gemischt gefüllt, '
309808/1401
Claims (1)
- PATENTANSPRUECHE1· Neues Verfahren zur Herstellung von neuenAdditionsprodukten von Diarylcyclopropen(thi)onen mit polycyclisehen Enaminen der allgemeinen Formel I-CH- (CH2)m(CH2)2)q j (CH2Jn-C(I)Amworin Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und R2 einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, R, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder einen 1,2· (Cyclopentylen-, Cyclopentenylen- oder Phenylenrest) bedeutet,, q für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihren 4,5-Dihydroderivaten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III30980Θ/1Α01CIBA-GEIQY AG - 55 . -Γ·ΤΤ IfTX Λ _"Γ* — TJ "' ^CH - (CH2)n - C -Ammit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVC-R2
XC I! (IV)worin alle Symbole die oben angegebenen Bedeutung haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene 4,5-Dehydrο-Verbindung hydriert, und/oder, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungßgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.■v2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Reaktion unter zusätzlichem Wärme- ■ zufuhr durchführt.5» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 4,5-Dehydro-309808/1401 original inspectedCIBA-QEIQY AGVerbindungen mit katalytisch aktiviertem V/asserstoff hydriert .4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verfahrensprodukten, welche eine Nitrogruppe aufweisen, diese mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zur Aminogruppe reduziert.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedinungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Diniederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monooxa-, Monothia- oder Monoaza- niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Jeder der Reste R- und R^ unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl oder diese Reste substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederälkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trlfluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino be-309808/U01- 57 -deutet, R_ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclopentenylen, umsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy,. Niederalkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, bedeutet, qför 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.7* Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino :oder Monooxa-, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und PL Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio)-phenyl, (Am-niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, ( Trifluormethyl)-phenyl,(Nitro)-phenyl, (Amino)-phenyl, (Di-niederalkylamino)-phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl bedeutet., R, für V/asser stoff oder Methyl steht, Y Niederalkylen, welches309808/1401ClBA-GElQY AQ -Jd-durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclopentenylen, 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, (Am-niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Halogen)-l,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-l,2-phenylen, (Amino)-l,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)-l,2-phenylen bedeutet, q für 1 oder - -2 steht und die Summe von m + η 0 oder 1 ist, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino, Morpholino, Thiomorpholino, oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste R1 und R2 Phenyl, Tolyl, Anisyl, Chlorphenyl oder Thienyl bedeutet?, R-. für Wasserstoff oder Methyl steht, Y l,2-(Aethylen, Cyclopentylen, Cyclopentenylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 steht und die Summe m + η 0 oder 1 ist, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der3 0 9 8 0 8 / U 0 1CIBA-GEIGY AGim Anspruch !gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste FL und R~ PhenylJL CL.oder Tolyl bedeutet, R- für Wasserstoff steht, Y 1,2^ (Aethylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 oder 2 steht , m Null bedeutet und η für Ö oder 1 steht, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen" Formel II/ °6H5(II),worin Am1 Pyrrolidino, Piperidino, 1,6-Hexylenamino oder k"Methylpiperazino bedeutet und r für 1 oder 2 steht und ihre Salze, herstellt.11. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2,. dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Diphenyl-7a-piperidino-5a,4,5#6#7#7a-hexahydro-4,7-inethano-inden-l-on und seine Salze herstellt.309808/UQ1CIBA-GEIGY AG12. Das in den Beispielen 1 bis 15 beschriebene Verfahren.15. Das in den Beispielen 14 und I5 beschriebene Verfahren.14. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis I erhaltenen Verbindungen.309808/ U01CIBA-GEIGYAG - 4l -15. Verbindungen der allgemeinen Formel ICH-(CH0)2)qCH- (CHg)n -CAn, Iworin Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R1 und R? einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, R_ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder einen 1,2-(Cyclopentylen-, Cyclopentenylen- oder Ehenylenrest) bedeutet, q für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis2 bedeutet, und ihre 4,5 Dihydroderivate.l6. Verbindungen der im Anspruch I5 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Di-niedei*alk:yrämino, Niederalky ■ lenamino oder Monooxa-, Monothia- oder Monoaza- niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und Rp unsubstltuiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl oder diese Reste substituiert durch höchstens 2 ßubstituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus3 09808/UO 1CIBA-GEIGYAG - h2 -Niederalkyl^ Hydroxy, Nieder alkoxy, Niederalkylthio, Amniederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylarnino bedeutet, R_ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, l,2~Cyclopentenylen, unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2-Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Amniederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihre 4,5-Dihydroderivate.17· Verbindungen der im Anspruch 15 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monooxa-, Monothia- oder Monoazaniederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R1 und R2 Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio)-phenyl, (Am-niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl ) -phenyl , (Nitro)-phenyl, (Amino)-phenyl, (Diniederalkylamino) -phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl bedeutet, R, für Wasser-CIBA-GEIGY AGstoff oder Methyl-steht, Y Niederalkylen, welohes durch seine 2 benachbarten Kohlenstoff atome gebunden ist, oder 1,2-Cycloperitylen, l,2~Cyclopentenylen, 1, 2-Phenyl en j» (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy) -1,2-phenylen, (Niederalkylthio )-1,2-phenylen, (Am-niederalkoxy) -1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-l,2-phenylen, (Amino)-l,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)~l,2-phenylen bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η 0 oder 1 ist, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihre 4,5-Dihydrοderivate.18. Verbindungen der im Anspruch 15 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino, Morpholino, Thiomorpholino oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste R, und Rp Phenyl, Tolyl, Anisyl, Chlorphenyl oder Thienyl bedeutet, R_ für Wasserstoff oder Methyl steht, Y l,2-(Aethylen, Cyclopentylen, Cyclopentenylen oder Pnenylen) bedeutet, q für 1 oder 2 steht, und die Summe m + η 0 oder 1 ist, und ihre k,5-Dihydroderivate.19» Verbindungen der allgemeinen Formel II309808/U01CIBA-GEIGY AGworin Am1 Pyrrolidino, Piperidino, 1,6-Hexylenamino oder 4-Methylpiperazino bedeutet und r für 1 oder 2 steht.20. 2,3-Diphenyl-7a-pyrrolidino-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-1-on.21. 2,3-Diphenyl~7a-piperidino-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden~l-ony22. 2,3-Diphenyl-7a-hexamethylenamino-3a,4,5,6,7, 7a~hexahydro-4,7~niethano-inden-l-on.23. 2,3-Diphenyl-7a-morpholino-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-1-on.24. 2,3-Diphenyl-7a-pyrrolidino-3aj4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-l-thion.2,>Diphenyl-7a-pyrrolidino-2,3,3a,4,5,6,7,7a-309808/ UOICIBA-GEiGYAQ2β. 2,3-Diphenyl-7a-(4-methyl-piperazino)-3a,4,5.,.6,7,7a-hexahydro -4,7-methano-inden-1-on.27. 2,3-Dianisyl-7a~pyrrolidino-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hydrο-4,7-wethano-inden-1-on.28«, 2,5-Di-(4-chlor-phenyl)-7a-pyrrolidino-3a,4,5,6>7*7a-hexahydro-4,7-methano-inden-1-on.29. 4 2,3-Di-(4-chlor-phenyl)-7a-piperidino-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-1-on.2,5-Di-(5-nitro-phenyl)-7a-pyrrolidino-5a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-one31. 2,3-Di-(2-thienyl)-7a-piperidino-3a,4,5,6,7, 7a-hexahydro-4 , 7-methano-r inden-1-on.32. 2,3-Diphenyl-8a-pyrrolidino~3a,4,4a,5,6>7a, 8,8a-oktahydro-4,8-methano-s-indazen-l-on,33. 2,3-Diphenyl-8a-pyrrolidino-3a,4,4a,7aJ8,8ahexahydro-4,8-raethano-s-indazen-l~on.■ ORIGINAL INSPECTED 30980R/1A01ClBA-GEIGY AG54. 2i5-Diphenyl-10a-pyrrolidino-5a}-9,10,10atetrahydro-4,9~rnethano-benz [f ]azulen-l-on.55. 2,3-Diphenyl-3a-methyl-7a-pyrrolidino-5a,4,5,56. 2,5-Diphenyl-7a-piperidino-5ai4,5,6,7,7a-hexa-hydro-4,7~äthano-inden-l-on.57. a^hexahydro—4-,7~niethano-6H-azulen-l-on.58. 2,5-Diphenyl-8a-pyrrolidino~5a,4,5,7,8,8ahexahydro-5,8-methano-6H-azulen-l-on.59. 2,5~Diphenyl-7a-dimethylamino-5a,4,5,6,7,7ahexahy dr ο -4,7-nie thano ~inden-l -on.hO. 2,5-Diphenyl-7a*-dimethylamino-5a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7~äthano~inden-l-on.hl. Die in den Ansprüchen 15 bis 40 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.42. Die in den Ansprüchen I5 bis 40 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze,309808/U01CIBA-GEIGY AG■ Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen I5 bis und 4-2 genannten Verbindungen.41. Die in den Beispielen 1 bis I5 beschriebenen neuen Verbindungen.ORJGIMÄL INSPECTED 309808/UO 1
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