DE2238226A1

DE2238226A1 - Neues verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen pentanonen

Info

Publication number: DE2238226A1
Application number: DE2238226A
Authority: DE
Inventors: Melvin Harris Rosen
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-08-12
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1973-02-22
Also published as: NL7210797A; IL40039A0; OA04254A; BE787488A; AU4543772A; FR2150760A1; US3845037A; JPS4826750A; DD99561A5

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

ClBA-GElGY

Case 4-7688/SU 579/1+2 Deutschland

NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN POLYCYCLISCHEN PEOTANONEN

Im Journal of Organic Chemistry 2L 1J56 (1966). wird von J.Ciabattoni efc al eine Oyoloadcütionsreaktion von Diphenyleyelopropenon mit Snaminen^ ζ ^B₀ mit !»Pyrrolidinocyclopenten oder -cyclohexen besoteiebeiia Man erhält dabei sowohl bicyclisehe als auch makrocyclische Ketone _s Z₀B₀

(14·) bzw«, (ll). Es ist

dass das im Verfahren üev vorliegenden Er« findung verwendete faicyclische Enamin, S₀B₀ das 2~Pyrroli~

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CIBA-GEIGY AG

2 218 2 2fi

dino-[2,2,l]hept-2-en mit Diphenylcyclopropenon ein neuartiges Additionsprodukt, welches weder die strukturellen noch die anderen Eigenschaften der oben genannten bekannten Verbindungen aufweist, ergibt. Dies lasst sich mit Formeln wie folgt zeigen:

Ph

= 0

0 +

(11)

Ph

Ph.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Additionsprodukten von DiaryIcyclopropen(thi)onen mit polycyclischen

Enaminen der allgemeinen Formel I

R,

.CH - (CHJ_1n - C_x

₂)_m

CH

- C

Am

4° "2

C -

(D,

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CIBA-GEIGY AG -J -

worin Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und Rp einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, R, für Wasserstoff oder Hiederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder einen l,2-(Cyclopentylen-, Cyelopentenylen- oder Phenylenrest) bedeutet, q für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihren 4,5-Dihydroderivaten und Salzen.

In der Formel I ist die tert.iäre Aminogruppe Am vorzugsweise Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino, N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di~n-butylaminoj oder in erster Linie Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, 2-Methy!pyrrolidino, Piperidino, 2- oder 4-Methyl-piperidino, 1,6- oder 2,5-Hexylenamino, 1,7- oder 2,6~Heptylenaminoj aber auch z.B. •Monooxa-, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenarnino, z.B. Morpholino, 5~^Methyl-morpholino oder ^hiomorpholino, Piperazino, 4-(Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl)-piperazine, 5~(Methyl, Aethyl oder n~Propyl)~3-aza-l,5~ oder -1,6-hexylenamino oder 4-Methyl-4~aza-l,7~ oder -2,6-heptylenamino. In diesen heterocyclischen Aminogruppen sind zwei Heteroatome voneinander durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt.

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Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens ¹J, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.

Die Reste R, und R₂ sind vorzugsweise monocyclische aromatische Reste oder monocyclische heterocyclische Reste aromatischen Charakters, welche im Ring ein Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisen. Diese Reste aber auch der 1,2-Phenylenrest Y sind unsubstituiert oder durch einen oder mehreren, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Niederalkylthio, wie Methyl- oder Aethylthio; Am-niederalkoxy, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat und vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, z.B. 2-Dimethylamino-äthoxy oder -propoxy, oder 3-Pyrrolidino- -propoxy; Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl; Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino.

Bevorzugte aromatische Reste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters R, und Rp oder 1,2-Phenylenreste Y sind Phenyl oder 1,2-Phenylen, (Niederalkyl) -phenyl oder -1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-phenyl

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oder -1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-phenyl oder -1,2-phenylen, (Am-niederalkoxy)-phenyl oder -1,2-phenylen, ■(Halogen)-phenyl oder -1,2-phenylen,(Trifluormethyl)-phenyl oder -1,2-phenylen, (Nitro) -phenyl oder 1,.2-phenylen, (Amino)-phenyl oder -1,2-phenylen, (Dl-niederalkylamino)-phenyl oder -1,2-phenylen; Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl.

Eine Alkylgruppe R., ist vorzugsweise Methyl, aber auch z.B. Aethyl, n-Propyl oder -Butyl.

Ein Niederalkylenrest Y, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, ist vorzugsweise 1,2-Aethylen, aber z.B. auch 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,>~Butylen, -Pentylen, -Hexylen oder -Heptylen oder 2,4-Hexylen oder -Heptylen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Nidation hemmende Effekte, schwache östrogene Wirkungen und Dezldua hemmende Effekte. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Ratten, Hamstern, Kaninchen oder Affen, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können, .enteral. oder parenteral, vorzugsweise oral, z.B. in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, in einem Dosisbereioh zwischen ungefähr 1 und 150 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen ungefähr 5 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 25 mg/kg/Tag, ver-

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abreicht werden. Die genannten Antifertilitätseffekte werden wie folgt festgestellt: Ausgewachsene weibliche Ratten in Oestrus werden 4 Stunden zu männlichen Ratten gestellt. Es werden diejenige weiblichen Tiere am Tag 0 als trächtig bezeichnet, welche im Vaginalabstrich Spermatozoen aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung werden an den Tagen 1 bis 9 einmal täglich durch eine Magensonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten lediglich den flüssigen Trägerstoff durch die Magensonde. Die Ratten werden am zehnten oder elften Tag getötet und ihr Uterus wird, unter Vergleich mit demjenigen der Kontrolltiere, nach lebenden und toten Foeten, resorbierten Poeten und Implantationsstellen untersucht. So werden z. B. bei der Verabreichung einer charakteristischen Verbindung der Erfindung, nämlich des 2,3-Diphenyl-7a-piperidino-5a,4,5,6,7,7a-hexahydro~ 4,7-methano-inden-l-ons in einer Dosis bis hinunter zu 5 mg/kg/Tag, wenige oder keine lebenden Foeten im Uterus der behandelten Tiere im Vergleich zu 11 Foeten durchschnittlich der Kontrolltiere, gefunden. Dieselben Wirkungen werden auch dann beobachtet, wenn man die genannte Verbindung.an Ratten nur am Tag 1,3,5 oder 6 bis 9 oder an Rhesps-Affen an den Tagen 15, 16 und 17, in einer Dosis von 25 mg/kg/Tag verabreicht. An diesen Affen wird die Trächtigkeit am 14. Tag durch Laparotoraie festgestellt. Tiere, welche grosse Gelbkörper oder einen hyperämisehen Uterus aufweisen, werden als positiv beurteilt. Bereits

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nach der Verabreichung der zweiten oder dritten Dosis lässt es sich eine Vaginalb lutu. ng feststellen, gefolgt durch die Beendigung der Schwangerschaft (wahrscheinlich durch Foetusresorption). Die peripheren oder zentralen östrogenen Effekte können nach klassischen Testmethoden, z.B. Vaginal öffnung und Uterotrophie von neugeborenen Ratten, Vaginalkornifikationstest von ovariektomisierten und mit Oestradiol behandelten Ratten, Hemmungen der Ovulation in Oestrus oder Metoestrus von Ratten oder Herabsetzung des Ovariengewichts in intakten Ratten, bestimmt werden. Die Hemmung der Deziduabildung wird durch Auslösung einer Pseudogravidität durch elektrische Reizung des Cervix in ausgewachsenen Ratten in Oestrus beurteilt. Vier Tage später wird das Uteruslumen mit einer, mit einem Widerhaken versehenen Nadel ausgekratzt und die Verbindungen der Erfindung oral, in den oben genannten Dosen, and den Tagen k bis 8 verabreicht» Am neunten Tag wird der Uterus der Versuchstiere ■gewogen und mit demjenigen der unbehandelten, traumatisierten pseudo schwangeren und nicht -traumatisierten pseudoschwangeren Kontroll-Ratten, verglichen. Die neuen Verbindungen können daher als oral verabreichbareAntifertilitätsmittel verwendet werden. Weiter können die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind in Hinsicht auf

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ihre oben genannten Wirkungen solche der allgemeinen Formel I, worin Am Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monooxa-r, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und R₂ unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl oder diese Reste substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkyI-amino bedeutet, R, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclopentenylen, unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt sind, ihre 4,5-. Dihydroderivate und Salze, insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Wertvoll sind in Hinsicht auf ihre oben genannten Wirkungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Am Di-nicderalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-

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oxa-, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht,.jeder der Reste R., und Rp Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio) -phenyl, (Am-ni eder alkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl, (Amino)-phenyl, (Di-niederalkylamino)-phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Nideralkyl)-pyridyl bedeutet, R, für Wasserstoff oder Methyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoff atome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, l,2~Cyclopentenylen, 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalköxy)-l,2~phenylen, (Niederalkylthio)-l,2-phenylen, (Am-Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-l,2-phenylen, (Amino)-1,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)-l,2-phenylen bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η 0 oder 1 ist, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, insbesondere ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel J₃ worin Am Niederalkylenamino, Morpholino, Thio« morpholino oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, 3eder der Reetq R₁ und R^ Phenyl, Tolyl, Anisylj Chlorphenyl oder Thienyl bedeutet, R,. für Wasserstoff oder Methyl steht, Y l,2~(Aethylen₅ Cyclopentylen,

^r

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30-9808/HOi ' /'V* .-'■

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Cyclopentenylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 steht und die Summe η + η 0 oder 1 ist, ihre 4,5-Dihydroderivate under ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, aber auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino oder 4-Niederalkyl-piperazino, bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste FL und PU Phenyl oder Tolyl bedeutet, R für Wasserstoff steht, Y 1,2-"(Aethylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 oder 2 steht, m Null bedeutet und η für 0 oder 1 steht, ihre 4,5-Dihydroderivate und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel II

(II),

worin Arn' Pyrrolidino, Piperidino, 1,6-Hexylenamino oder 4-Methylpiperazino bedeutet und r für 1 oder 2 steht und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen werden in überraschender Weise dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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- (CH₂)_ra - C -

₂)_ra

(HI)

- C - Am

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

C-R,

C-R.

worin alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene 4,5~Dehydro~ Verbindung hydriert, und/oder eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/ oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein. erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

Die Additionsreaktion des vorliegenden Verfahrensverlauf t in der Regel exothermisch, wobei man aber Wärme noch zusätzlich zuführen kann.

Erhaltene 4,5-Dehydro-Verbindungen oder Verfahrensprodukte, welche eine Nitrogruppe aufweisen, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder vorzugsweise Platinkatalysators, hydriert bzw» zu den Amino-Verbindungon reduziert werden»

Die oben genannten Reaktionen werden nach an

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BAD

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sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren ο der Sulfonsäuren z.B. Ameisen-, Essig-, Propion·-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-j Salicyl- oder Amino-salicylüäure, Embonsaure,

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Nikotinsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung sformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten in Form eines Salzes verwendet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden Vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach an sich bekannten Nethoden hergestellt werden.

So können z.B. die Diaryl-cyclopropenone gemäss J.Am.Chem.Soc, $2, 1^9 (1970), die entsprechenden Thione gemäss J.Org.Chem., ^S., 716 (1970) und die bicyclischen Enamine gemäss J.Org.Chem., jxL, IH- (I966) oder J.Org.Chem., 34. 2555 (1969) hergestellt v/erden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Spreizmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder

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ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Färb- " stoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder 'Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragiervorfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1^ bis etwa 75^* insbesondere von etwa Vfo bis etwa 50$ des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 8g 2-Pyrrolidino-bicyclo [2,2,l]hept-2-en in 40 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 8 g Diphenylcyclopropenon in 40 ml Benzol in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, gegeben und man lässt die Temperatur auf 6o steigen. Das Reaktionsgemisch wird nach 24 Stunden filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand v/ird mit Diäthyläther trituriert und aus einem Tetrahydrofuran- Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert ο Man erhält das 2,5- Diphenyl-7a~pyrrolidino-5a,4,-5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on der Formel

i^elches bei 194 - 196° schmilzt.

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CIBA-GEIGY AG Beispiel

Eine Lösung von 3,5 g 2-Piperidino-MeyeIo [2,2,1]hept-2~en in 10 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 3 S Diphenyleyclopropenon in 10 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather-Hexan trituriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphehyl-Ta-piperidino-Ja^^j 5*ö,7, 7a~hexahydro-²J-,7-methanoinden-1-on der Formel

welches bei 159-ΙβΟ schmilzt.

In analoger Meise werden auch das 2,3~Diphenyl-7a~hexamethylenamino~3a-_i4, 5,6,7 ,7a~hexahy dro-4_a7-methanoinden-1-on, P. 172 - 173,5° und das 2,3-Diphenyl~7amorpholino-3a,4,5,β,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on, P. 217 - 218° hergestellt.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 2,8 g 2-Pyrrolidino-bicyclo [2,2,1 ]hept-2--en in 15 ml Benzol wird zu einem Gemisch von 2 g Diphenylcyclopropenthion in 15 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 65° erhitzt, über Nach bei Zimmert emperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther-Aethanol trlturiert und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphenyl~7a-pyrrolidino~3a,4,5,6_i7i7a-hexahydro—^,Y-methano-inden-l-thion der Formel

-,o

welches bei 151 - 155 schmilzt.

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Beispiel 4

Ein Gemisch von 2 g 2,3-Diphenyl~7a-pyrrolidino· 5a,4,5i6i7i73--hexahydro-4,7~^rnethano-inden-l-on_J 9 ml Tetrahydrofuran, 75 ml Essigester und 0,5 S Platinoxyd wird bei 50 beis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigester-Aethanol umkristallisert. Man erhält das 2,5-Diphenyl-7a-

1-on der Formel.

welches bei 194 - 196° schmilzt«.

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CIBA-GEIGY AG Beispiel 5

Eine Lösung von 4,5 g 2-(4-Methyl-piperazino)-bicyclo-[2,2,l]hept-2-en in 50 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 3*9 g Diphenylcyclopropenon in 50 ^ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird an I50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird mit a) 1000 ml Hexan, b) 800 ml einer 15$igen Diathylatherlosung in Hexan,

c) 600 ml einer 50$igen Diathylatherlosung in Hexan und-

d) 800 ml Diäthyläther eluiert. Die Fraktionen c) und d) werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2,3~Diphenyl-7a-(4-methyl-piperazino)-3a-4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-niethano-inden-l~on der Formel

welches bei 110-112 schmilzt.

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Beispiel- 6

Ein Gemisch von 2,8 g 2-Pyrrolidino-bicyclo [2,2,l]hept-2-en, 2,5 S Dianisyl-cyclopropenon und 40 ml Benzol wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 65° zwei Stunden und bei Zimmertemperatur 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthylather-Hexan trituriert und aus einem Gemisch von Diäthyläther-Tetrahydrofuran umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Dianisyl~7a-pyrrolidino~5a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-l-on der Formel'

welches bei 147 - 149° schmilzt.

In analoger Weise werden auch das^2,5-Di-(4-chlor-phenyl)-7a-pyrrolidino-2a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-1-on, P. 209 - 210°, das 2,5~Di-(4-chlorphenyl)-7a-piperidino-5a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-niethanoinden-1-on, P. 166 - 168° und das 2,3-Di-(3-nitro-phenyl')~ 7a-pyrrolidino-5a,4,5,β,7,7a-hexahydrο-4,7-methano-inden-1-on, P. 185 - 184° (Zersetzung) hergestellt.

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Beispiel 7

Eine Lösung von 1,8 g 2-piperidino-bicyclo [2,2,l]hept-2-en in IO ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 5,9 g Di-(2-thienyl)-cyclopropenon in 10 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 40 gerührt und dann auf 50 S Diatomeenerde ehromatographiert. Die Säule wird mit 500 ml Hexan und 800 ml einer 25^igen Diäthylätherlösung in Hexan eluiert. Die letztere Fraktion wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Di-(2-thienyl)-7a-piperidino-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on der Formel

welches bei 170 - 171,5 schmilzt.

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CIBA-GEIGY AG

Beispiel 8

Eine Lösung von J g 5-Pyrrolidino-2,3,^,4,
7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden in 25 ml Benzol wird
tropfenweise zu einer.Lösung von 5*5 S 2,5""Diphenylcyclopropenon in 20 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 65 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Aethanol-Dläthyläther trituriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 2,5~Diphenyl-8a-pyrrolidino~ 5a,4,4a_i5_i6,7a,8,8a-oktahydro-4,8-methano~s-indazen-l--on
der Formel

welches bei l82 - I85 scimilzt.

In analoger ieise wird auch das 2,5-Diphenyl-8a-pyrrolidino-5a,4,4a_i7a,8,8a-hexahydro-4,8-methano-s-.

indazen-1-on, F. 205 - 207 , erhalten.

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ClBA-GElGY AG Beispiel 9

Eine Lösung von 5 ß 7-Pyr^>rolidino-6,9-dihydro-5,9-methano-5H-benzocyclohepten in 15 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,7 g Diphenylcyclopropenon in 15 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand an I60 g neutralem Aluminiumoxyd ehromatographiert. Die Säule wird mit 1000 ml Hexan und 500 ml Hexan-Diäthyläther (1:1) eluiert. Die letztere Fraktion wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2,2-Diphenyl-10a-pyrrolidino->a,9,10,10atetrahydro-4,9-methano-benz(f)azulen-l-on der Formel

welches bei I69-I7O schmilzt.

309808/U01

CIBA-GEIGY AG

Bei spiel 10

Eine Lösung von 1,45 g 3-Methyl-2~pyrrolidinobicyclo[2,2,1]hept-2-en in 10 ml Benzol wird tropfenweise zu, einer Lösung von 1,55 S Diphenyl-cyclopropenon in 15 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 95 Minuten bei 60 und über Nacht bei .-.-■-Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktiönsgemisch wird dann
filtriert und der Rückstand zweimal aus Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Diphenyl· 5a-methyl-7a-pyrrolidino-5a,4,5,6,7i7a--hexahydro-ⁱJ-,7-

methano-inden-1-on der Formel

OH,

welches bei 148 - 148 schmilzt.

309808/U01

CIBA-GEIGY AG

Beispiel 11

Ein Gemisch von 4 g 2-Piperidino-bicyclo[2,2,2 okt-2-en, 3*3 g Diphenylcyclopropenon und 55 ml Benzol wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und iiber Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther trituriert und aus einem Gemisch von Essigester-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 2,2~Diphenyl-7a-piperidino-2a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-äthano-inden-l-on der Formel

welches bei 175 - l80 schmilzt.

3 0') BOB/ UO 1

CIBA-GEIGY AG

Beispiel 12

Ein Gemisch von 4,5 g 3-Piperidino-bicyclo [3,2,l]okt-2-en, 45 ml Benzol und 3,7 g Diphenyl cycloproperion wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Hexan-Essigester trituriert und an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird mit 1000 ml Hexan eluiert, das Eluat eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphenyl-8a-piperidino-3a,4,5,7 > 8 _s 8a-hexahydro-k,7-methano-6H-azulen-1-on der Formel

vfelches bei 147 - 149° schmilzt.

3 0 0 « 0 8 / U Q 1

CIBA-GEIGY AG Beispiel

Ein Gemisch von 4 g 2-Pyrrolidino-bicyclo [3,2,l]okt-2--en, 45 ml Benzol und 4,15 6 Diphenylcyclopropenon wird 2 Stunden bei 65° erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemische wird eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther-Aethanol trituriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Diphenyl-8a-pyrrolidino-5a,4,5,7,8,8a-hexahydro-5,8-methano-6H-azulen-l-on der Formel

welches bei 174 - I76⁰ schmilzt.

309808/U01

CIBA-GEIGY AG Beispiel

Eine Lösung von j5 g 2~Dimethylamino-bicyelo [2,2,l]hept-2-en in 5 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von ^,5 g Dxphenylcyclopropenon in 20 ml Benzol, unter Rühren bei Zimmertemperatur, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Hexan trituriert und aus 95$igem wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 2,3-Diphenyl-7a-dimethylamino-5a_J4_>5i6,7j7a-hexahydro-4j7-inethano-inden-l-on der Formel

welches, bei 151 - 155 schmilzt

309808/1401

CIBA-GEIGY AG

Beispiel 15

Eine Lösung von 1,2 g 2-Dimethylamino-bicyclo [2,2,2]okt-2-en in IO ml Benzol wird zu einer Lösung von 1,7 g Diphenylcyclopropenon in 15 ml Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an kO g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert. Die Säule wird mit 500 ml Petroläther und 400 ml Diäthyläther-Petroläther (1:9) eluiert. Die letzere Fraktion wird eingedampft. Man erhält das 2,5-Diphenyl-7a"dimethylamino-5a,4,5»6,7*7a-hexahydro-4,7~äthano-inden-l-on der Formel

welches bei l40 - 142 schmilzt.

309808/1401

Beispiel 1β ·

Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile :

2 , 3-Dipheny'l-7a~piper idino- -5a,4,5,6,7,7a~hexahydro-4, 7 -

-methano-inden-1-on 500 g

Milchzucker I706 g

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol 6OOO 90 g

Talkpulver 90 g

Magnesiumstearat 24 g

Gereinigtes Wasser q.s,

Verfahren :

Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Masehenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylengly-* kol in I80 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer "weiteren Wassermenge granuliert.. Das Granulat wird

309808/UO 1

CIBA-GEIGY AG -JIt-

über Nach bei 55° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von J,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

309808/1401

- 55 -

Beispiel I7

Herstellung von 1000 Kapseln mit einem Gehalt von Je, 250 mg der aktiven Substanz: Bestandteile ;.

2,;5-Diphenyl-7a~piperidino- -?a,4,5,6,7 ,7a~hexahydro-4,7-

methano-inden-1-on	250. g
Maisstärke	112 g
Talkpulver	58 g
50#iges wässriges Aethanol	q.s
Verfahren .
Verfahren :

Der Wirkstoff wird mit 77 g Stärke vermischt, das Gemisch mit Aethanol befeuchtet, granuliert und getrocknet. Der Rest der Stärke und der Talk werden dann zugemischt und das Gemisch mit einem Sieb von 0,8 mm Maschenweite gesiebt. Harte Gelatine-Kapseln werden mit je 400 mg Gemischt gefüllt, '

309808/1401

Claims

PATENTANSPRUECHE

1· Neues Verfahren zur Herstellung von neuen

Additionsprodukten von Diarylcyclopropen(thi)onen mit polycyclisehen Enaminen der allgemeinen Formel I

-CH- (CH₂)_m

(CH₂)

₂)_q j (CH₂J_n-C

(I)

Am

worin Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und R₂ einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, R, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder einen 1,2· (Cyclopentylen-, Cyclopentenylen- oder Phenylenrest) bedeutet,, q für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihren 4,5-Dihydroderivaten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

30980Θ/1Α01

CIBA-GEIQY AG - 55 . -

Γ·ΤΤ IfTX Λ _"Γ* — TJ "

' ^CH - (CH₂)_n - C -Am

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

C-R₂
XC I! (IV)

worin alle Symbole die oben angegebenen Bedeutung haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene 4,5-Dehydrο-Verbindung hydriert, und/oder, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungßgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

■v

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Reaktion unter zusätzlichem Wärme- ■ zufuhr durchführt.

5» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 4,5-Dehydro-

309808/1401 original inspected

CIBA-QEIQY AG

Verbindungen mit katalytisch aktiviertem V/asserstoff hydriert .

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verfahrensprodukten, welche eine Nitrogruppe aufweisen, diese mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zur Aminogruppe reduziert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedinungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Diniederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monooxa-, Monothia- oder Monoaza- niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Jeder der Reste R- und R^ unsubstituiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl oder diese Reste substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederälkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trlfluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino be-

309808/U01

- 57 -

deutet, R_ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclopentenylen, umsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy,. Niederalkoxy, Niederalkylthio, Am-niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, bedeutet, qför 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.

7* Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino :oder Monooxa-, Monothia- oder Monoaza-niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und PL Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio)-phenyl, (Am-niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, ( Trifluormethyl)-phenyl,(Nitro)-phenyl, (Amino)-phenyl, (Di-niederalkylamino)-phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl bedeutet., R, für V/asser stoff oder Methyl steht, Y Niederalkylen, welches

309808/1401

ClBA-GElQY AQ -Jd-

durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, 1,2-Cyclopentenylen, 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, (Am-niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Halogen)-l,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-l,2-phenylen, (Amino)-l,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)-l,2-phenylen bedeutet, q für 1 oder - -2 steht und die Summe von m + η 0 oder 1 ist, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino, Morpholino, Thiomorpholino, oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste R₁ und R₂ Phenyl, Tolyl, Anisyl, Chlorphenyl oder Thienyl bedeutet?, R-. für Wasserstoff oder Methyl steht, Y l,2-(Aethylen, Cyclopentylen, Cyclopentenylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 steht und die Summe m + η 0 oder 1 ist, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der

3 0 9 8 0 8 / U 0 1

CIBA-GEIGY AG

im Anspruch !gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste FL und R~ Phenyl

JL CL.

oder Tolyl bedeutet, R- für Wasserstoff steht, Y 1,2^ (Aethylen oder Phenylen) bedeutet, q für 1 oder 2 steht , m Null bedeutet und η für Ö oder 1 steht, ihre 4,5-Dihydroderivate und Salze, herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen" Formel II

/ °6^H5

(II),

worin Am¹ Pyrrolidino, Piperidino, 1,6-Hexylenamino oder k"Methylpiperazino bedeutet und r für 1 oder 2 steht und ihre Salze, herstellt.

11. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2,. dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Diphenyl-7a-piperidino-5a,4,5#6#7#7a-hexahydro-4,7-inethano-inden-l-on und seine Salze herstellt.

309808/UQ1

CIBA-GEIGY AG

12. Das in den Beispielen 1 bis 15 beschriebene Verfahren.

15. Das in den Beispielen 14 und I5 beschriebene Verfahren.

14. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis I erhaltenen Verbindungen.

309808/ U01

CIBA-GEIGYAG - 4l -

15. Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH-(CH₀)

₂)_q

CH- (CHg)_n -C

An, I

worin Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R₁ und R_? einen aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, R_ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder einen 1,2-(Cyclopentylen-, Cyclopentenylen- oder Ehenylenrest) bedeutet, q für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis2 bedeutet, und ihre 4,5 Dihydroderivate.

l6. Verbindungen der im Anspruch I5 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Di-niedei*alk:yrämino, Niederalky ■ lenamino oder Monooxa-, Monothia- oder Monoaza- niederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R, und Rp unsubstltuiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl oder diese Reste substituiert durch höchstens 2 ßubstituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

3 09808/UO 1

CIBA-GEIGYAG - h2 -

Niederalkyl^ Hydroxy, Nieder alkoxy, Niederalkylthio, Amniederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylarnino bedeutet, R_ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Y Niederalkylen, welches durch seine 2 benachbarten Kohlenstoffatome gebunden ist, oder 1,2-Cyclopentylen, l,2~Cyclopentenylen, unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens 2-Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Amniederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino, bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihre 4,5-Dihydroderivate.

17· Verbindungen der im Anspruch 15 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monooxa-, Monothia- oder Monoazaniederalkylenamino bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, jeder der Reste R₁ und R₂ Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylthio)-phenyl, (Am-niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl ) -phenyl , (Nitro)-phenyl, (Amino)-phenyl, (Diniederalkylamino) -phenyl, Thienyl, (Niederalkyl)-thienyl, Pyridyl oder (Niederalkyl)-pyridyl bedeutet, R, für Wasser-

CIBA-GEIGY AG

stoff oder Methyl-steht, Y Niederalkylen, welohes durch seine 2 benachbarten Kohlenstoff atome gebunden ist, oder 1,2-Cycloperitylen, l,2~Cyclopentenylen, 1, 2-Phenyl en j» (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy) -1,2-phenylen, (Niederalkylthio )-1,2-phenylen, (Am-niederalkoxy) -1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen, (Trifluormethyl)-1,2-phenylen, (Nitro)-l,2-phenylen, (Amino)-l,2-phenylen oder (Di-niederalkylamino)~l,2-phenylen bedeutet, q für 1 oder 2 steht und die Summe von m + η 0 oder 1 ist, wobei in diesen Verbindungen 2 Heteroatome eines aliphatischen Teils voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ihre 4,5-Dihydrοderivate.

18. Verbindungen der im Anspruch 15 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Am Niederalkylenamino, Morpholino, Thiomorpholino oder 4-Niederalkyl-piperazino bedeutet, X für Sauerstoff steht, jeder der Reste R, und Rp Phenyl, Tolyl, Anisyl, Chlorphenyl oder Thienyl bedeutet, R_ für Wasserstoff oder Methyl steht, Y l,2-(Aethylen, Cyclopentylen, Cyclopentenylen oder Pnenylen) bedeutet, q für 1 oder 2 steht, und die Summe m + η 0 oder 1 ist, und ihre k,5-Dihydroderivate.

19» Verbindungen der allgemeinen Formel II

309808/U01

CIBA-GEIGY AG

worin Am¹ Pyrrolidino, Piperidino, 1,6-Hexylenamino oder 4-Methylpiperazino bedeutet und r für 1 oder 2 steht.

20. 2,3-Diphenyl-7a-pyrrolidino-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-1-on.

21. 2,3-Diphenyl~7a-piperidino-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden~l-ony

22. 2,3-Diphenyl-7a-hexamethylenamino-3a,4,5,6,7, 7a~hexahydro-4,7~niethano-inden-l-on.

23. 2,3-Diphenyl-7a-morpholino-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-1-on.

24. 2,3-Diphenyl-7a-pyrrolidino-3aj4,5,6,7,7ahexahydro-4,7-methano-inden-l-thion.

2,>Diphenyl-7a-pyrrolidino-2,3,3a,4,5,6,7,7a-

309808/ UOI

CIBA-GEiGYAQ

2β. 2,3-Diphenyl-7a-(4-methyl-piperazino)-3a,4,5.,.

6,7,7a-hexahydro -4,7-methano-inden-1-on.

27. 2,3-Dianisyl-7a~pyrrolidino-3a,4,5,6,7,7a-hexa-

hydrο-4,7-wethano-inden-1-on.

28«, 2,5-Di-(4-chlor-phenyl)-7a-pyrrolidino-3a,4,

5,6>7*7a-hexahydro-4,7-methano-inden-1-on.

29. ₄ 2,3-Di-(4-chlor-phenyl)-7a-piperidino-3a,4,

5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-1-on.

2,5-Di-(5-nitro-phenyl)-7a-pyrrolidino-5a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-methano-inden-l-on_e

31. 2,3-Di-(2-thienyl)-7a-piperidino-3a,4,5,6,7, 7a-hexahydro-4 , 7-methano-r inden-1-on.

32. 2,3-Diphenyl-8a-pyrrolidino~3a,4,4a,5,6>7a, 8,8a-oktahydro-4,8-methano-s-indazen-l-on,

33. 2,3-Diphenyl-8a-pyrrolidino-3a,4,4a,7a_J8,8ahexahydro-4,8-raethano-s-indazen-l~on.

■ ORIGINAL INSPECTED 30980R/1A01

ClBA-GEIGY AG

54. 2_i5-Diphenyl-10a-pyrrolidino-5a_}-9,10,10atetrahydro-4,9~rnethano-benz [f ]azulen-l-on.

55. 2,3-Diphenyl-3a-methyl-7a-pyrrolidino-5a,4,5,

56. 2,5-Diphenyl-7a-piperidino-5a_i4,5,6,7,7a-hexa-

hydro-4,7~äthano-inden-l-on.

57. a^

hexahydro—4-,7~niethano-6H-azulen-l-on.

58. 2,5-Diphenyl-8a-pyrrolidino~5a,4,5,7,8,8ahexahydro-5,8-methano-6H-azulen-l-on.

59. 2,5~Diphenyl-7a-dimethylamino-5a,4,5,6,7,7ahexahy dr ο -4,7-nie thano ~inden-l -on.

hO. 2,5-Diphenyl-7a*-dimethylamino-5a,4,5,6,7,7ahexahydro-4,7~äthano~inden-l-on.

hl. Die in den Ansprüchen 15 bis 40 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

42. Die in den Ansprüchen I5 bis 40 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze,

309808/U01

CIBA-GEIGY AG

■ Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen I5 bis und 4-2 genannten Verbindungen.

41. Die in den Beispielen 1 bis I5 beschriebenen neuen Verbindungen.

ORJGIMÄL INSPECTED 309808/UO 1