DE2541659A1 - Steroidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Steroidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2541659A1 DE19752541659 DE2541659A DE2541659A1 DE 2541659 A1 DE2541659 A1 DE 2541659A1 DE 19752541659 DE19752541659 DE 19752541659 DE 2541659 A DE2541659 A DE 2541659A DE 2541659 A1 DE2541659 A1 DE 2541659A1
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Description

Dr. F, Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr - Dr. Π. Koencgsberger ä. R. Hotebauer - Dipl.-lng. F. KUngselsen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
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8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
Cas 1655 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Steroidderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Steroidderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Steroidderivate der allgemeinen Formel I
in der
R^, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
609815/1181
/ C. \ 1 ι"" " 9
4_ s^- -r ! «w- ^- O
Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -SCO-Rn in der α-Konfiguration,
R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in den Ringen A und B angegebenen gestrichelten Linien ein oder zwei gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen in der 1(2)-Stellung, wenn R„ eine Methylgruppe darstellt, und in der 6(7)-Stellung, wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt, und
X und Y die Gruppe der Formel
X eine Hydroxygruppe und
Y eine Gruppe der Formel
in der M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder eine NH«-Gruppe steht,
bedeuten.
Wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt, bedeutet R2 vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine n-Propylgruppe.
Wenn die Gruppe R^ eine Methylgruppe darstellt, bedeutet die Gruppe R2 vorzugsweise eine Methylgruppe.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R- für die Methylgruppe steht.
Bei der Gruppe R-, handelt es sich vorzugsweise um eine Methylgruppe oder um eine Äthylgruppe.
OHIGSNAL INSPECTED
25^1659
Wenn M für ein Alkalimetallatom steht, handelt es sich vorzugsweise um ein Lithiumatom, ein Natriumatom oder ein Kaliumatom.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Y gemeinsam eine Gruppe der folgenden Formel bilden:
S
ν
"CH
Von diesen Verbindungen kann man insbesondere jene hervorheben, die eine einzige äthylenisch ungesättigte Bindung in der 4(5)-Stellung aufweisen und bei denen Z für ein Wasserstoff— atom steht; jene, die zwei äthylenisch ungesättigte Bindungen in den 1(2)- und 4(5)-Stellungen aufweisen und bei denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet; jene, die zwei äthylenisch ungesättigte Bindungen in den 4(5)-und 6(7)-Stellungen aufweisen und bei denen Z für ein Wasserstoffatom steht; und jene, die eine einzige äthylenisch ungesättigte Bindung in der 4(5)-Stellung auf v/eisen und bei denen Z eine Gruppe der Formel -SCOR3 darstellt, in der R~ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Hydroxygruppe und Y eine Gruppe der Formel
bedeuten, in der M ein Wasserstoffatom, ein Alkalitnetallatom oder eine NH^-Gruppe darstellt. Von diesen Verbindungen kann man insbesondere jene erwähnen, die eine einzige äthylenisch ungesättigte Bindung in der 4(5)-Stellung aufweisen und bei denen M und Z Wasserstoffatome bedeuten.
ORIGINAL INSPECTED
R09R1 B/1181
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man insbesondere die diastereoisomeren Sultine
der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure,
der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure,
der 17-Hydroxy-3-oxo-(17ct)-pregna-l,4--dien-21-sulf in säure,
der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure,
der 7-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure,
der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure,
die 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure und
das Kaliumsalz der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure
nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie stellen insbesondere Aldosteron-Antagonisten dar und erhöhen die Harnausscheidung des Natriums unter Beibehaltung des organischen Kaliums. Sie können daher insbesondere zur Bekämpfung des arteriellen Hochdrucks und zur Bekämpfung von Herzinsuffizienzen verwendet werden. Somit können die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel eingesetzt werden.
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg. Sie kann beispielsweise bei oraler Verabreichung beim Erwachsenen zwisehen 100 mg und 1 g täglich betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf buccalem, rektalem, transkutanem oder intravenösem Wege verabreicht. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
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Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie übliche pharmazeutische Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Der oder die Wirkstoffe können in üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendete Materialien, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedenartige Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel, eingearbeitet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Y gemeinsam die Gruppe der folgenden Formel
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbin dung der allgemeinen Formel II
in der
und
- und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Alk. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Butyllithium mit Methyl-tert.-butylsulfoxyd umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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Il
■in Form einer Mischung der Diastereoisomeren in Bezug auf das Schwefelatom erhält, man gewünschtenfalls die Diastereoisomeren trennt und entweder die Mischung der Diastereoisomeren oder jedes der Diastereoisomeren mit einem sauren Hydrolysemittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH2-CH2S-C(CII3)
3'3
erhält,und entweder die Mischung der Diastereoisomeren oder jedes der Diastereoisomeren
entweder mit einem Reagens, ausgewählt aus der N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Thionylchlorid umfassenden Gruppe, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IA
in Form eines Diastereoisomeren oder einer Mischung der Diastereoisomeren erhält, man gewünschtenfalls die Diastereoisomeren trennt und gewünschtenfalls jedes dieser Isomeren mit einem Orthoameisensäurealkylester der folgenden allgemeinen Formel V
9815/1181
• OAlk.
HC
■OAlk,
•OAlk
in der Alk£ eine Alkylgruppe rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, so daß man das eine oder das andere Diastereoisomere einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R.
VI
erhält, das man der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels unterzieht, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
erhält, die man gewünschtenfalls mit einer Thioalkancarbonsäure der allgemeinen VII
Il
R^-C-SH
VII
in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I„
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SCOR.
erhält;
oder mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
CH2-CH2-S-C(CH3) 2
erhält, die man mit einem Reagens, ausgewählt aus der N—Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Thionylchlorid umfassenden Gruppe, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I„
erhält, die man gewunschtenfalls mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I„
erhält
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Einer bevorzugten Ausfuhrungsform dieses Verfahrens zufolge steht die Gruppe Alk., für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n-Propylgruppe oder eine n-Butylgruppe.
Als Hydrolysemittel verwendet man vorzugsweise ein saures Mittel, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Hydrolyse kann in einem oder mehreren Lösungsmitteln bewirkt werden, beispielsweise in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in· einem Keton, wie Aceton, oder in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
Als Mittel zur Bildung des Sultins verwendet man vorzugsweise N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid.
Als Thioalkancarbonsäure der Formel R^COSH verwendet man vorzugsweise eine Säure, in der die Gruppe R^ für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n-Propylgruppe oder eine n-Butylgruppe steht.
Zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in die Verbindungen der allgemeinen Formel IR und der Verbindungen der allgemeinen Formel I_ in die Verbindungen der allgemeinen Formel IE verwendet man vorzugsweise Chloranil, man kann jedoch auch andere p-Benzochinonderivate verwenden, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon.
Als Orthoameisensäurealkylester verwendet man vorzugsweise Orthoameisensäuremethylester, Orthoameisensäureäthylester oder Orthoameisensäure-n-propylester, wobei man in Gegenwart eines niedrigmolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, arbeitet.
Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt vorzugsweise auf biochemischem Wege.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Hydroxygruppe und Y eine Gruppe der folgenden Formel
0
-CH2-CH2-S-OM
in der M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine NH.-Gruppe steht, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formeln I , I , Ic, IQ oder IE, die oben definiert sind, mit einem Alkalimetallhydröxyd oder Ammoniak umsetzt, so daß man eine Verbindung erhält, in der M ein Alkalimetallatom oder eine NH.-Gruppe darstellt, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Ansäuerungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung, erhalt, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, und schließlich die in dieser Weise erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einer Alkalimetallbase umsetzt, so daß man eine Verbindung erhält, in der M ein Alkalimetallatom darstellt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die als Zwischenprodukte zur Herstellung der oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VI und VIII, die ebenfalls oben definiert sind.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können mit Hilfe des in der BE-PS 810 644 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
S 0 9 B 1 B / 1 1 11
in der T^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und T^ eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der folgenden allgemeinen Formel
(CH3)3S+X~
in der X ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt, umsetzt, so daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
erhält, in der Tp und T-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Im folgenden experimentellen Teil v/erden Beispiele zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II angegeben.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung A
3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-androstadien
Man suspendiert 45,2 g Natriumhydrid in 1500 cm Dimethylsulfoxyd. Dann erhitzt man während 2 Stunden auf 600C und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend setzt man zu der erhaltenen schwarzen Lösung 1200 cm Tetrahydrofuran zu, kühlt auf -5°C ab und gibt 3 84 g Trimethylsulfoni-
3 umjodid in Form einer Suspension in 1350 cm Dimethylsulfoxyd zu. Dann tragt man in die erhaltene und auf -5 C abgekühlte Mischung 150 g 3-Äthoxy-3,5-androstadien-17-on [hergestellt ausgehend von 4-Androsten-3,17-dion gemäß dem Verfahren von A.■Serini und H. Koster, "Berichte", 21 (1938), 1766], gelost in 1200 cm Tetrahydrofuran, ein. Man läßt die Temperatur auf
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Raumtemperatur ansteigen und rührt während 17 Stunden. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 15 1 eisgekühltes Wasser und rührt während 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton und erhält 139,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-androstadien in Form von farblosen Kristallen. F = 1050C. [oc]p° = -161° (c = 1 %, Äthanol, das 1 % Pyridin enthält).
Analyse: C^oH 32 °2 H 9,8
Berechnet: C 80 ,44. 10,0
Gefunden: 80 ,5
Herstellung B
3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-östradien
Matt suspendiert 14,3 g Natriummethylat in 125 cm Dimethylsulfoxyd. Dann erhitzt man während 2 Stunden auf 60 C und bringt die Suspension dann auf 7 C. Man setzt 50 cm Tetrahydrofuran, 26 g Trimethylsulfoniumbromid und 25 g 3-Äthoxy-3,5-östradien-17-on [hergestellt nach dem Verfahren von C. Djerassi, "J.A.C.S.", 75_ (1953) 4117], gelöst in 150 cm3 Tetrahydrofuran, zu. Dann läßt man die Temperatur auf 20°C steigen und rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann gibt man 1 1 eisgekühltes Wasser zu und saugt den gebildeten Niederschlag ab, den man mit Wasser wäscht. Man kristallisiert ihn aus Äther um und erhält 22,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ßoxiranyl-3,5-östradien in Form von farblosen Kristallen. F = 160°C, [a]£° = -177° (c = 1 %, Pyridin).
Analyse: C21H3O°2
Berechnet: C 80,21 H 9,62 %
Gefunden: 79,9 9,7 %
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Beispiel 1
Sultine der ^-Hydroxy-S-oxo-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsaure (Isomere A und B)
Stufe A; ( + )- und (- )-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulf inyl-(17g)-preqn-4-en-3-on
Unter einem Stickstoffstrom trägt man 43,2 g tert.-Butylmethylsulfoxyd in 650 cm Tetrahydrofuran ein. Dann gibt man bei +50C 180 cm einer 2m-Butyllithiumlösung in Cyclohexan zu. Anschließend setzt man 29,6 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-östradien zu. Nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der in 380 cm Aceton gelöste Extrakt wird während 1/2 Stunde mit 38 cm Chlorwasserstoffsäure umgesetzt. Man wäscht und trocknet den erhaltenen Niederschlag. In dieser Weise erhält man 27,65 g eines Produktes, das bei 230 bis 235 C schmilzt und das man über Siliciumdioxyd chromatographiert, wozu man mit einer Methylenchlorid/Aceton-Mischung (7o/3O) eluiert. Man erhält in dieser Weise (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregn-4-en-3-on, das bei 255°C schmilzt, [cc]^0= -22,3° (1 % Chloroform), und ( + )-17-Hydroxy-2l-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregn-4-en-3-on, das bei 215°C schmilzt, [α]^° = +102,5° (1 % Chloroform).
Stufe B: Sultine der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomere A und B)
Man gibt 27,6 g des in der Stufe A hergestellten Produkts, das bei 230 bis 235°C schmilzt, zu 300 cm3 Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 10,5 g N-Chlorsuccinitnid behandelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Reinigung und der chromatographischen Trennung erhält man zwei diastereoisomere Sultine der l7-Hydroxy-3-oxo-( 17g)-pregn-4-en-21-sulfinsäure, wovon das eine (das Isomere A) bei 220 C schmilzt, [α]£ = -+26,7° (1 % Äthanol) und das andere (das Isomere B) bei 175 bis 176°C schmilzt, [α]^° = -6,9° (1 % Äthanol).
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Beispiel 2
Suitin der IT-Hydroxy-S-oxo-(17a)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man behandelt eine Lösung von 795 mg (+)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregn-4-en-3-on in 8 cm Tetrahydrofuran und 4 cm destilliertem Wasser mit 300 mg N-Chlorsuccinimid während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach dem Verdünnen mit Wasser und dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans kristallisiert das Suitin. Nach der Umkristallisation erhält man 87,5 % des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei 220 C schmilzt.
Beispiel 3
Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Man löst 360 mg (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-
3 3
pregn-4-en-3-on in 6 cm Tetrahydrofuran und 3 cm Wasser und behandelt die Lösung während l/2 Stunde bei Raumtemperatur mit 137 mg N-Chlorsuccinimid. Nach dem Verdünnen mit Wasser, dem Extrahieren und der Kristallisation aus wäßrigem Isopropanol erhält man 77 % des Isomeren B des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure, das bei 175 bis 176°C schmilzt.
Beispiel 4
Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(l7g)-pregna-1?4-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Stufe A: (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17g)-preqnal,4-dien-3-on
Unter Rühren trägt man eine Lösung, die 0,5 g (-)-17-Hydroxy-
21-tert.-butylsulfinyl-(17g)-pregn-4-en-3-on (F = 255°C) und
3 3 ■
15 cm Methanol enthält, in 500 cm destilliertes Wasser ein. Zu der in dieser Weise erhaltenen Suspension gibt man 5 g des acetonischen Pulvers von ArthrobacterSimplex (UC 1047) zu. Man rührt die Reaktionsmischung unter Belüftung während 18 Stunden bei 34 bis 35°C. Dann extrahiert man mit Chloro-
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form, dekantiert ab und trocknet. Man chromatographiert über Siliciumdioxyd, wozu man mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (80/20) eluiert. Nach dem Reinigen erhält man 355 mg (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17oc)-pregna-l,4-dien-3-on. F = 242°C, [a]^° = -60° (0,65 % Chloroform).
Stufe B: Suitin der l7-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqna-l,4-dien-21~sulfinsäure (Isomeres B)
Man trägt 1,8 g (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-( 17oc)-pregna-l,4-dien-3-on in eine Lösung ein, die 22 cm Tetrahy-
3
drofuran und 22 cm destilliertes Wasser enthält. Man kühlt die Lösung mit einem Eisbad und gibt 627 mg N-Chlorsuccinimid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, chromatographiert über Siliciumdioxyd wozu man als Elutionsmittel eine Benzol/Aceton-Mischung (6/4) verwendet] und isoliert 1,14 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(I7a)-pregna-l,4-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B). Das Material schmilzt bei 180°C und nach der Wiederverfestigung bei 200°C. [a]p° = -50,5° (1 % Chloroform).
Beispiel 5
Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqna-l,4-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Stufe A; (+)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17g)-preqna-1,4-dien-3-on
Unter Rühren trägt man in 2 1 destilliertes Wasser eine Lösung ein, die 2 g ( + )-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17ct)-pregn-4-en-3-on (F = 215°C) und 40 cm Methanol enthält. Anschließend setzt man 10 g acetonisches Pulver von Arthrobacter Simplex (UC 1047) zu. Unter Einleiten von Luft belaßt man die Suspension während 2 l/2 Stunden bei 34°C. Dann gibt man 60 cm Methanol zu und extrahiert nach Ablauf von 18 Stunden mit Chloroform. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und tro'cknet. Man erhält 2,2 g eines Harzes, das man über Siliciumdioxyd chromatographiert,* wozu man mit einer Benzol/Aceton-Mischung (6/4) eluiert. Man isoliert (+)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(l7g)-pregna-l,4-dien-3-on, das bei 170°C
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schmilzt. [u]^ = +64° (0,8 % Chloroform)
Stufe B: Suitin der ^-Hydroxy-S-oxo-(17jc)-preqna-l,4-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man löst 1,9 g (+)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-(17a)-pregna-l,4-dien-3-on in einer Mischung aus 23 cm Tetrahydrofuran und 23 cm destilliertem Wasser. Man versetzt die Lösung mit 668 mg N-Chlorsuccinimid und laßt während 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Dann destilliert man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den in dieser Weise erhaltenen Niederschlag, Man gewinnt nach der Reinigung 1,13 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregna-l,4-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei 175 bis .1760C schmilzt. [α]^° = -5° (1 % Chloroform).
Beispiel 6
Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Stufe A; Suitin der 3-Äthoxy-17-hydroxy-(17g)-preqna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Man gibt 3 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-pregna-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres B), das bei 175 bis 176°C schmilzt, zu einer Lösung, die 30 cm absolutes Äthanol und 3 cm Orthoameisensäureäthylester enthält. Man gibt 0,6 cm einer Lösung
3 ·· 3
zu, die 50 cm Äthanol und 0,1 cm Schwefelsäure enthält und" bringt die erhaltene Suspension während 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man neutralisiert dann mit Triäthylamin und verdünnt mit Wasser. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt, wäscht und trocknet. In dieser Weise isoliert man 3 g des Sultins der 3-Äthoxy-17-hydroxy-(l7a)-pregna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B), das bei 192 C schmilzt.
Stufe B; Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Man trägt 3 g des Sultins der 3-Äthoxy-(17-hydroxy-(17a)-
3 pregna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B) in 60 cm Aceton
609815/1181
ein, das 5 % Wasser enthält. Zu der erhaltenen Suspension gibt man 2,07 g Chloranil, rührt die erhaltene Suspension während 3 Stunden und 30 Minuten, gießt in Wasser und extrahiert mit Xthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser und trocknet sie. Nach dem Reinigen erhält man 2,2 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B), das bei 217 bis 218°C schmilzt. [a]p0= -89,7° (1 % Chloroform).
Beispiel 7
Suitin der 7a-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Man gibt 1,23 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-pxo-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure(Isomeres B) zu einer Lösung, die
3 3
9 cm und 0,9 cm Thioessigsäure enthält. Man bringt die Lösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann mit Eis. Man saugt den in dieser Weise erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn und erhält 1,024 g des Sultins der 7oc-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres B), das bei 268°C schmilzt. [α]^° =-83,2° (1 % Chloroform),
Beispiel 8
Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Stufe A: Suitin der 3-Äthoxy-17-hydroxy-(17a)-pregna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man gibt 3,3 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-( 17cc)-pregn-4-en~?l-sulfinsäure, das bei 220 C schmilzt (Isomeres A), zu
3 3
einer Lösung, die 16,5 cm absolutes Äthanol und 3,3 cm Ortho-
ameisensäureäthylester enthält, und gibt 0,6 cm einer 0,2-prozentigen Schvefelsäurelösung in Äthanol zu. Man bringt die Reaktionsmischung während 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gibt dann einige Tropfen Triäthylamin und Wasser zu. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn und erhält nach dem Reinigen 3,08 g des Sultins der 3-Äthoxy-17-hydroxy-( 17a )-pregr.s~3 , 5-dien-21-sulf insäure (Isomeres A), das bei 176°C schmilzt.
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Stufe B: Suitin der l7-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man trägt 2,84 g des Sultins der 3-Äthoxy-17-hydroxy-(17a)-pregna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A) in eine Lösung ein, die 18 cm Aceton, 1,4 cm Wasser und 1,95 g Chloranil enthält. Man rührt die Suspension bei Raumtemperatur während 3 l/2 Stunden und extrahiert und wäscht den erhaltenen Niederschlag. Nach der Reinigung gewinnt man 2,06 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17cc)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei 246°C schmilzt. [α]^° = -41° (1 % Chloroform).
Beispiel 9
Suitin der 7g-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-(17a)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man gibt 1,84 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A) zu einer Lösung, die 15 cm Methanol und 1,5 cm Thioessigsäure enthält. Man rührt die erhaltene Suspension während 1 Stunde und 30 Minuten und erhält 2,4 g eines Niederschlags, den man reinigt. Nach der Reinigung gewinnt man 1,71 g des Sultins der 7a-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4--en-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei 234°C schmilzt. [α]^° = -49° (0,8 % Chloroform).
Beispiel 10
Sultin der ^-Hydroxy-S-oxo-ig-nor-(17g)-pregn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Stufe A; (+)- und (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-19-nor (17cc)-preqn-4-en-3-on
Unter Rühren und unter Einleiten von Stickstoff trägt man 28,8 g Methyl-tert.-butylsulfoxyd in 300 cm wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Man kühlt die Lösung auf 0°C ab und gibt
3
im Verlaufe von 45 Minuten 120 cm einer 20%-igen Lösung von η-Butyllithium in Cyclohexan zu. Man versetzt anschließend mit' 18,75 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-androstadien und läßt während 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wässer und Chlorwasser-
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stoffsäure, extrahiert, wäscht und trocknet. Man erhält 31,6 g
3 3
eines Harzes, das man mit 100 cm Aceton und 20 cm ln-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach 20 Minuten verdünnt man mit Wasser und erhält 24,4 g eines Produktes, das man über SiIiciuttidioxyd chromatographiert, wozu man mit einer Methylenchlorid/ Aceton-Mischung (7/3) eluiert. In dieser Weise gewinnt man 7,5 g (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-19-nor-(17a)-pregn-4_en-3-on, das bei 239 bis 24O°C schmilzt, [a]^0 = -68° (1,4 % Chloroform), und 6,3 70 g ( + )-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-19-nor-(17oc)-pregn-4-en-3-on, das bei 196°C schmilzt, [<x]n = +63,5° (1,4 % Chloroform).
Stufe B: Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man trägt 4,06 g ( + )-17-Hydroxy-21-tert.-butylsulfinyl-19-nor-(17oc)-pregn-4-en-3-on, das bei 196°C schmilzt, in 25 cm Tetrahydrofuran ein. Man löst die erhaltene Suspension durch Zugabe
3
von 50 cm Wasser und versetzt dann mit 1,42 g N-Chlorsuccinimid. Nach einer Reaktionszeit von l/2 Stunde gibt man 50 cm Wasser zu, saugt ab, wäscht und trocknet. Nach dem Reinigen erhält man 3,01 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei 236 bis 238 C schmilzt. [oc]^0 = -23,5° (0,50 % Chloroform).
Beispiel 11
Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres B)
3 3
Zu einer Lösung, die 112,5 cm Tetrahydrofuran und 11,25 cm Wasser enthält, gibt man 945 mg (-)-17-Hydroxy-21-tert.-butyl-19-nor-(17g)-pregn-4-en-3-on, das bei 239 bis 24O°C schmilzt. Zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung gibt man 340 mg N-Chlorsuccinimid, rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde und engt im Vakuum ein. Nach dem Reinigen erhält man 775 mg des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17g)-pregn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres B), das bei 194°C schmilzt, [cc]!:0 = -45,5° (0,8 % Chloroform).
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Beispiel 12
Suitin der !V-Hydroxy-S-oxo-lS-nor-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B)
Man gibt 3,34 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäuee (Isomeres B) zu einer Lösung, die 16 cm absolutes Äthanol, 3,3 cm Orthoameisensaureathylester
und 0,6 cm einer 0,2%-igen Schwefelsäurelösung in Äthanol enthält. Man erhitzt während 5 Minuten zum Sieden am Rückfluß und gibt dann 1 cm Triäthylamin zu. Man kühlt ab und extrahiert. Man erhält 4,2 g eines Rückstands, den man mit 80 cm Aceton, 4 cm Wasser und 2,59 g Chloranil versetzt. Man rührt die erhaltene Suspension bei Raumtemperatur während 2 Stunden und erhält nach der Reinigung 2,35 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregna-4,6-dien~21-sulfinsäure (Isomeres B), das bei 268°C schmilzt. [α]^° = -150° (1 % Chloroform).
Beispiel 13
Suitin der ^-Hydroxy-S-oxo-ig-nor-(17g)rpregna~4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Stufe A: Suitin der 3-Äthoxy-17-hydroxy-19-nor-(17a)-preqna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man rührt eine Suspension von 1,82 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17ct)-pregn~4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei 236 bis 238 C schmilzt, in 18 cm absolutem Äthanol und 1,8 cm Orthoameisensaureathylester bei Raumtemperatur in Gegenwart von 9 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Material löst sich im Verlaufe von 15 Minuten, wonach der Enoläther auskristallisiert. Nach 3 Stunden neutralisiert man mit 0,5 cm Triäthylamin, verdünnt mit Wasser und saugt die Kristalle ab. Man erhält 1,42 g des Sultins der 3-Äthoxy-17-hydroxy-19-nor-(17a)-pregna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A), das bei etwa 170°C schmilzt.
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25A1659
Stufe B: Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-( 17oc )-preqna-476-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Man rührt eine Suspension von 1,42 g des Sultins der 3-Äthoxy-17-hydroxy-19-nor-(17a)-pregna-3,5-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A) und 1,02 g Chloranil in 28 cm Aceton und 1,4 cm Wasser während 4 l/2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Reinigen durch Chromatographie über Kieselgel und nach der UmkristalIisation aus Isopropanol gewinnt man das Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17u.)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres A)
Chloroform).
(Isomeres A), das bei 196°C schmilzt. [α]^° = -117,5° (0,7 %
Beispiel 14 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-preqn-4-en-21-sulfinsäure
Man trägt 2,45 g des Sultins der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure (Isomeres A oder Isomeres B) in 100 cm absolutes Äthanol ein. Zu der in dieser Weise erhaltenen Suspension gibt man 80 cm ln-Natriumhydroxydlösung. Nach dem Auflösen beläßt man noch während 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann die erhaltene Lösung zur Vertreibung des Äthanols ein. Man säuert die Lösung mit 20 cm In-Schwefelsäure an und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Nach der Umkristallisation aus Äthanol und Wasser erhält man 1,93 g 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäuremonohydrat. [ex] = +49° (0, ln-Natriumhydroxydlösung).
Beispiel 15
Kaliumsalz der 17-Hydroxy-3-oxo-(17g)-pregn-4-en-21-sulfinsäure Man löst 475 mg 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure in einer Lösung, die 5 cm Isopropanol und 1,05 cm 1,2n-methanolische Kaliumhydroxydlösung enthält. Man engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um, das 10 % Wasser enthält. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn an der Luft. Man erhält 330 mg des Kaliumsalzes der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure in Form von hydratisierten Kristallen, die etwa 12 % Wasser enthalten.
6 0 9 8 1 S / 1 1 8 1 original msPECTED
Beispiel 16 Tabletten
Man bereitet Tabletten, die 50 mg des Produkts von Beispiel 6 als Wirkstoff enthalten, gemäß der folgenden Formulierung:
Verbindung von Beispiel 6 ..... 50 mg
Trägermaterial bzw. Bindemittel (Talkum, Stärke, Magnesiumstearat) ad 1 Tablette
Pharmakoloqische Untersuchung der Anti-Aldosteron-Wirkung am Tier
Man entnimmt männlichen Ratten des Stammes Sprague Dawley mit einem Gewicht von 180 g die Nebennieren. Von diesem Augenblick an tränkt man die Ratten mit physiologischem Serum. Nach Ablauf von 31 Stunden werden die Tiere nüchtern gehalten. Dann tränkt man sie mit 5%-igem Glucosewasser. Nach Ablauf von 47 Stunden verabreicht man die Verbindungen der Beispiele 6, 9, 7 und 13 (Produkte A, B, C und D) auf oralem Wege in Form einer 0,25%-igen Suspension oder Lösung in Carboxymethylcellulose. Nach Ablauf von 48 Stunden, d.h. 1 Stunde nach der Verabreichung der Produkte, gibt man den Tieren einerseits auf intraperitonealem Wege eine Überdosis einer Salzwasserlösung, indem man pro 100 g des Körpergewichts 5 ml 9%-iges physiologisches Serum verabreicht, und andererseits 1 ug pro kg Aldosteron-monoacetat in Form einer 2,5%-igen Lösung, die auf subkutanem Wege gegeben wird. Die Tiere werden in Diurese-Käfige eingebracht und während 4 Stunden weder gefüttert noch getränkt. Nach Ablauf dieser Zeit bewirkt man durch Pressen auf die Blase eine Harnausscheidung. Man bringt das in dieser Weise gev/onnene Harnvolumen auf 50 ml und bestimmt dann Natrium und Kalium mit Hilfe eines Autoanalysators.
Die als Prozentsatz der Inhibierung der Wirkung von auf subkutanem Wege in einer Dosis von 1 pg/kg' verabreichtem Aldosteron-monoacetat, bezogen auf das Verhältnis der Konzentration von Natrium zur Konzentration von Kalium der von den Nebennieren befreiten Ratten, ausgedrückten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
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Dosis des oral verabreichten Produkts
Prozentsatz der Inhibierung
( Produkt Λ.
mgAg
30 %
( Produkt B.
mg/kg
ρ«, mm maw *· ··— μ* «β -
mg/kg
36 %
Produkt C, 24 % 24 %
( Produkt D, mg/kg
ORfG.'NAL INSPECTED
60981 B/1181

Claims (28)

  1. Patentansprüche 1. Steroidderivate der allgemeinen Formel I
    (D
    in der
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -S-CO-Ro in der α-Konfiguration,
    Ro eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    die in den Ringen A und B angegebenen gestrichelten Linien eine oder zwei gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen in der 1(2 )-Stellung, wenn R>, eine Methylgruppe darstellt, und in der 6(7)-Stellung, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, und Q
    X und Y gemeinsam die Gruppe der Formel <r S
    CH2 CH2
    oder
    X eine Hydroxygruppe und Y eine Gruppe der Formel
    -CH2-CH2-S-OM
    in der M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine NH--Gruppe steht,
    bedeuten.
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    25Λ1659
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rp eine Methylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X und Y gemeinsam die Gruppe der folgenden Formel
    CII0 CH9
    bedeuten.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    in der X die Hydroxygruppe und Y eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
    i?
    -CH2-CH2-S-OM
    bedeuten, in der M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine NH.-Gruppe steht.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, die eine einzige äthylenisch ungesättigte Bindung in der 4(5)-Stellung aufweist und in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet,
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, die zwei äthylenisch ungesättigte Bindungen in den 1(2)- und 4(5)-Stellungen aufweist, und in der Z für ein Wasserstoffatom steht.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, die zwei äthylenisch ungesättigte Bindungen in den 4(5)- und 6(7)-Stellungen aufweist und in der Z für ein Wasserstoffatom steht.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, die eine einzige äthylenisch ungesättigte Bindung in der 4(5)-Stellung aufweist und in der Z für eine SCOR-2-Gruppe steht,
    609815/1181
    wobei R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, die eine einzige äthylenisch ungesättigte Bindung in der 4(5)-Stellung aufweist und in der M und Z jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten.
  10. 10. Diastereoisomere Sultine der 17-Hydroxy-3-oxo-(17α)-pregn-4-en-21-sulfinsäure.
  11. 11. Diastereoisomere Sultine der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure.
  12. 12. Diastereoisomere Sultine der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregnal,4-dien-21-sulfinsaure.
  13. 13. Diastereoisomere Sultine der 17-Hydroxy-3-oxo-( 17cc)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure.
  14. 14. Diastereoisomere Sultine der 7oc-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-(17 <x)-pregn-4-en-21-sulf insäure.
  15. 15. Diastereoisomere Sultine der 17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-(17a)-pregna-4,6-dien-21-suIfinsäure.
  16. 16. 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure.
  17. 17. Kaliumsalz der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregn-4-en-21-sulfinsäure.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    80981 5/1181
    (H)
    in der R^. und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und AIk^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Butyllithium mit Methyltert.-butylsulfoxyd umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    OH
    Alle. O
    in Form einer Mischung der Diastereoisomeren hinsichtlich des Schwefelatoms erhält, die Diastereoisomeren gewünschtenfalls trennt und entweder die Mischung der Diastereoisomeren oder die einzelnen Diastereoisomeren mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    ^ CH2-CII2-S-C(CH3) 3 (IV)
    erhält und entweder die Mischung der Diastereoisomeren oder die einzelnen Diastereoisomeren
    609815/1181
    entweder mit einem Reagens, ausgewählt aus der N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Thionylchlorid umfassenden Gruppe, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
    in Form eines Diastereoisomeren oder einer Mischung der Diastereoisomeren erhält, die Diastereoisomeren gewünschtenfalls trennt und sie gewünschtenfalls einzeln der Einwirkung eines Orthoameisensäurealkylesters der allgemeinen Formel V
    ^OAIk2
    HC . UAiK2
    ^ OAIk^
    (V)
    in der Alkp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, so daß man das eine oder das andere Diastereoisomere der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    erhält, das man mit einem Dehydrierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    609815/1181
    umsetzt, die man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Thioalkancarbonsaure der allgemeinen Formel VII
    0
    It
    (VII)
    in der R-. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I^
    'V
    erhält;
    oder der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels unterwirft, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    Il
    -S-C (CH3) 3 (VIII)
    erhält, die man der Einwirkung eines Reagens, ausgewählt aus der N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und Thionylchlorid umfassenden Gruppe, unterwirft, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I_
    609815/1 181
    erhält, die man gewünschtenfalls mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IE ·
    R,
    erhält.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln I., Iß, Ip, ID oder I , wie sie in Anspruch 18 definiert sind, mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Ammoniak umsetzt, so daß man die gewünschte Verbindung erhält, in der M ein Alkalimetallatom oder eine NH^-Gruppe bedeutet, gewünschtenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung mit einem Ansäuerungsmittel behandelt, so daß man die gewünschte Verbindung erhält, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, und die in der Weise erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einer Alkalimetallbase umsetzt, so daß man die gewünschte Verbindung erhält, in der M ein Alkalimetallatöm darstellt.
  20. 20. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    80981 5/1181
    ti
    Ν CH2-CH2-SC (CH3) 3 (IH,
    in der
    R1 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und AIk^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  21. 21. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Il v CH9-CH-S-C
    in der
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  22. 22. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    (VI,
    60981 5/1181
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    Alkp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    bedeuten.
  23. 23. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    -CH2-CH2-S-C(CII3) 3 (VII1)
    in der
    R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  24. 24. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff und pharmazeutisch üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  25. 25. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung der Ansprüche 10 bis als Wirkstoff und pharmazeutisch üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  26. 26. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Suitin der 17-Hydroxy-3-oxo-(17a)-pregna-4,6-dien-21-sulfinsäure (Isomeres B) und·üblichen pharmazeutischen Bindemitteln, Hilfsstoffen und/oder Trägermaterialien bestehen.
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  27. 27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis
  28. 28. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in eine für die therapeutische Verwendung geeignete Form bringt.
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