FI82060C - Foerfarande foer framstaellning av 20-keto-16,17-dehydro-steroider, nya 20-isocyano-20-sulfonyl-16,17-dehydro steroider och foerfarande foer framstaellning av dessa. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 20-keto-16,17-dehydro-steroider, nya 20-isocyano-20-sulfonyl-16,17-dehydro steroider och foerfarande foer framstaellning av dessa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82060C FI82060C FI841681A FI841681A FI82060C FI 82060 C FI82060 C FI 82060C FI 841681 A FI841681 A FI 841681A FI 841681 A FI841681 A FI 841681A FI 82060 C FI82060 C FI 82060C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- groups
- isocyano
- atoms
- group
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 isocyanosulfonylmethylene Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical compound O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N (8s,9s,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4CC[C@H]31)OC)CC2=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N 0.000 description 3
- VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 16,17-didehydroprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRYGZNYPZVRTEK-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)N1CCCC1N(C)C Chemical compound CCN(CC)N1CCCC1N(C)C JRYGZNYPZVRTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTGGNRUTKUOQH-XHBADEGBSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-1-isocyanoethyl]-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)S(=O)(=O)CC(C1=CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=CCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[N+]#[C-] IBTGGNRUTKUOQH-XHBADEGBSA-N 0.000 description 1
- ZKTHSMLOIYCELO-URDOOLMRSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-[2-bromo-1-isocyano-2-(3-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylethyl]-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C)S(=O)(=O)C(C(C1=CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=CCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[N+]#[C-])Br ZKTHSMLOIYCELO-URDOOLMRSA-N 0.000 description 1
- LGVGOHSTGUTRDK-SHYPXNFWSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-13-(2-tert-butylsulfonyl-2-isocyanoethenyl)-10-methyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound [N+](#[C-])C(S(=O)(=O)C(C)(C)C)=C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC=C3C=CCC[C@]3(C)[C@H]1CC2 LGVGOHSTGUTRDK-SHYPXNFWSA-N 0.000 description 1
- OYMYBEGJXCKQPH-NKILSJRUSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylmethoxyacetyl)-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 OYMYBEGJXCKQPH-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- OIJCKMBEIQWKPX-SPAGYVKCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 OIJCKMBEIQWKPX-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 1
- SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-decylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N 0.000 description 1
- JCWWOIZUNGLYAS-JSOPWYFPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-isocyano-1-methylsulfonylethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(C)(=O)=O)[C@]21C JCWWOIZUNGLYAS-JSOPWYFPSA-N 0.000 description 1
- OZXXVTGHKZQRRL-YQVJFJFHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-tert-butylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C(C)(C)C)[C@]21C OZXXVTGHKZQRRL-YQVJFJFHSA-N 0.000 description 1
- VYHDLTCXBJKTLR-RNEDXHKXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-bromoacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CBr)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VYHDLTCXBJKTLR-RNEDXHKXSA-N 0.000 description 1
- KYIDDQYPRHRTBG-RNEDXHKXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-chloroacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KYIDDQYPRHRTBG-RNEDXHKXSA-N 0.000 description 1
- NXYHNGJQPGDBLN-SPAGYVKCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(2-methoxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)COC)[C@@]1(C)CC2 NXYHNGJQPGDBLN-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 1
- XXJVMPYEVVYAQA-XZCBWCRCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(isocyanomethylsulfonylmethylidene)-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=CS(=O)(=O)C[N+]#[C-])[C@]21C XXJVMPYEVVYAQA-XZCBWCRCSA-N 0.000 description 1
- UITMYRHHCGTBNN-DNLDSLADSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylmethoxyethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)([N+]#[C-])COCC1=CC=CC=C1 UITMYRHHCGTBNN-DNLDSLADSA-N 0.000 description 1
- GSWHUJIEBWYQNS-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GSWHUJIEBWYQNS-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- JNCVOLAZUCFFAP-ASRJHVEVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylpropyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)OC)C)C([N+]#[C-])(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JNCVOLAZUCFFAP-ASRJHVEVSA-N 0.000 description 1
- IRAWUDRLWCGTAF-ASRJHVEVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-2-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)OC)C)C([N+]#[C-])(COC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IRAWUDRLWCGTAF-ASRJHVEVSA-N 0.000 description 1
- GMUFNGOMLTWIDY-DDDCQWJZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[2-chloro-1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)C=C1C(CCl)([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GMUFNGOMLTWIDY-DDDCQWJZSA-N 0.000 description 1
- LDFVADADUCIKIF-HWJGEBQJSA-N (8s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)C2=CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LDFVADADUCIKIF-HWJGEBQJSA-N 0.000 description 1
- TZEZJENWQRMZIX-BVPXEZJJSA-N (8s,10s,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)C(C(=O)C)=CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 TZEZJENWQRMZIX-BVPXEZJJSA-N 0.000 description 1
- RTRYYXFENHSXPL-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(2-phenylmethoxyacetyl)-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(C=CC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 RTRYYXFENHSXPL-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- XIJAYJNHOMJNRF-IZCCMRAKSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C)([N+]#[C-])C1=CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H]1[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]12 XIJAYJNHOMJNRF-IZCCMRAKSA-N 0.000 description 1
- YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])=C1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 CYHIWWJMJIAQOW-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 1
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HKHXTAKQOXTVRV-NKILSJRUSA-N [N+](#[C-])C(=C1[C@]2(C)[C@@H](CC1)[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)C2=CC=C(C=C2)C Chemical compound [N+](#[C-])C(=C1[C@]2(C)[C@@H](CC1)[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)C2=CC=C(C=C2)C HKHXTAKQOXTVRV-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
82060
Menetelmä 20-keto-16,17-dehydro-steroidin valmistamiseksi, uudet 20-isosyano-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidit ja menetelmä näiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uutta menetelmää 20-ketosteroidien valmistamiseksi 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroideista, jossa lisätään samanaikaisesti tyydyttymätön sidos hiiliatomien c16 3a c17 väliHe· Keksintö koskee myös uusia välituoteyh-disteitä, joita muodostuu tässä menetelmässä, ja niiden valmistamista .
Keksintö koskee tarkemmin sanoen uutta menetelmää, jonka mukaan 17-(isosyanosulfonyylimetyleeni)-steroidi, jonka kaava I on
C
K
N
?* 5¾¾ (I) m saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen QR4 kanssa, jossa Q on nukleofiilillä helposti korvautuva ryhmä tai atomi, ja R4 tarkoittaa samaa kuin jäljempänä määritellään, ja muodostunut 20-isosyano-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidi, jonka kaava II on *r c fc. v-** (il)
CA
2 82060 hydrolysoidaan muodostaen 20-keto-l6,17-dehydro-steroidin, jonka kaava III on h ^L0 (iii> CA äj joissa kaavoissa tarkoittaa vetyatomia tai (1-4C)-alkyyliryhmää, tai puuttuu kun atomien C1Q ja C-^, C5 tai Cg välillä on kaksoissidos, R2 tarkoittaa vetyatomia tai (1-4C)-alkyyliryhmää, R-j tarkoittaa (1-10C)-alkyyli-, di (1-8C)-alkyyliamino-, fe-nyyli- tai naftyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoi-tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alempialkyyli-, alempialkoksi-, nitro- tai syanoryhmällä, R4 tarkoittaa (1-6C)-alkyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tai alempialkoksi- tai fenyyli-alempialkoksi-ryhmää, (3-8C)-syk-loalkyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alem-pialkyyli-, alempialkoksi-, nitro- tai syanoryhmällä, renkaat A, B, C ja D sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen, jotka mieluimmin ovat välillä ja c2, C3 ja C4, C4 ja Cg, Cg ja Cg, Cg ja C7, Cg ja C^q, Cg ja C^ ja/tai C·^ ja C12, renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammalla substituentilla, esimerkiksi hydroksiryh-mällä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, C13_, C12 tai C14, tai aminoryhmillä, mieluimmin alkyyliaminoryhmillä atomissa c3 tai dialkyyliaminoryhmillä atomissa C3, jolloin alkyyliryh-mät ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin alkyyliryhmä edullisesti sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmillä ato-
II
3 82060 missä C3, jolloin typpiatomi yhdessä alkyyliryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka mieluimmin sisältää enintään 8 rengasatomia, joka rengas voi mahdollisesti sisältää happiatomin, oksoryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, C·^ tai C12, tai ha-logeeniatomeilla, mieluimmin 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori-tai -bromiatomeilla, tai alkyyliryhmillä, mieluimmin alempialkyyliryhmillä, mieluimmin atomeissa , C2, Cg, C7 tai C^g, tai alkoksiryhmillä, mieluimmin alempialkoksiryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, tai C12, tai alempialkoksialkoksi-ryhmillä, mieluimmin 3- tai 11-me-toksimetoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyylioksi-ryhmillä, ja jolloin renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti disubs-tiutoidut epoksiryhmillä liitettyinä atomeihin Cj^ ja C2 tai Cg ja Cj^ tai metyleeniryhmillä liitettyinä atomeihin C-j^ ja C2 tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleeni-oksitioryhmällä, jotka alkyleeniryhmät mieluimmin sisältävät 2 tai 3 hiiliatomia.
Keksintö koskee myös uusia välituoteyhdisteitä, eli 20-iso-syano-20-sulfonyyli-delta1^-steroideja, joiden kaava on
Hm.
ÄXcJi/ (II)
CxLsJ
jossa vaihtelevat substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä menetelmää näiden valmistamiseksi.
4 82060 17-(isoayano-sulfonyylimetyleeni)-steroidien valmistus esitetään samanaikaisesti jätetyssä patenttihakemuksessa n:o 841679, jonka sisältö on katsottava sisältyväksi tähän hakemukseen .
Viime vuosina on kiinnitetty paljon huomiota farmakologisesti aktiivisten steroidien synteesin uusiin, halpoihin raaka-aineisiin. Siksi tutkittiin perusteellisesti runsaasti saatavilla olevien soijapavusta peräisin olevien sterolien si-tosteroli ja kampesteroli hajotusta mikrobiologisin keinoin 17-okso-steroideiksi. Tuloksena saadut 17-okso-steroidit ovat nykyään helposti saatavilla alhaiseen hintaan, minkä vuoksi nämä yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisten steroidien synteesin ihanteellisia lähtöaineita.
Koska lähes kaikissa farmakologisesti aktiivisissa steroideissa on 17-sivuketju, tarvitaan selvästi kemiallinen synteesi, jolla lisätään steroideihin 17-sivuketjuja lähtöaineena 17-oksosteroidit.
Menetelmiä hiiliketjun C17-atomissa sekä C16(C17)-kaksois-sidoksen sisältävien steroidien valmistamiseksi tunnetaan US-patenteista 2,705,719 ja 2,884,418. Menetelmässä käytetään kuitenkin lähtöaineita, joissa on jo valmiiksi hiili-ketju 7-atomissa.
Yllä mainitussa, samanaikaisesti jätetyssä patenttihakemuksessa esitetään menetelmä 17-(isosyanosulfonyylimetyleeni)-ryhmän lisäämiseksi 17-oksosteroidiin. Tämä keksintö puolestaan käsittää menetelmän, jolla siten valmistetut yhdisteet muutetaan steroideiksi, jotka sisältävät 20-ketoryhmän sisältävän 17-sivuketjun, ja samanaikaisesti saadaan aikaan kaksoissidos hiiliatomien C16 ja C17 välille. Näitä 20-keto-delta16-steroideja voidaan käyttää farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden, erityisesti progesterqnisteroidien, valmistukseen tunnetuin menetelmin.
ti 5 82060
Keksinö koskee myös menetelmää 20-isosyano-20-sulfonyyli-delta16-steroidien valmistamiseksi, jolle on ominaista 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroidi, jonka kaava I on
C
H
k. fc TdS
Ca b j saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen QR4 kanssa, 20-isosya-no-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidin valmistamiseksi, jonka kaava II on ^jTcTpS (in jossa Q, R4 ja steroidiydin tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yllä mainitut 20-isosyano-20-sulfonyyli-delta 16-steroidit ovat yllä mainittujen 20-keto-delta16-steroidien valmistuksen välituotteita. Nämä ensin mainitut yhdisteet voidaan hydrolysoida 20-keto-delta16-steroideiksi. Keksintö koskee sen tähden myös menetelmää 20-keto-delta16-steroidien valmistamiseksi, jolle on ominaista 20-isosyano-20-sulfonyyli-delta16-steroidien hydrolyysi.
r3 on alkyyliryhmänä suora tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
6 82060 R2 on dialkyyliaminoryhmänä sellainen, jossa alkyyliryhmät ovat samoja tai erilaisia ja sisältävät 1-8 hiiliato mia, mielellään 1-4 hiiliatomia, tai sellainen dialkyyliami-noryhmä, jossa alkyyliryhmät yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat heterosyklisen renkaan, joka voi valinnaisesti sisältää happiatomin ja joka sisältää korkeintaan 8 renkaan muodostavaa atomia. Suositeltuja dialkyyliaminoryhmiä ovat dimetyyliamino, dietyyliamino, pyrrolidiini ja morfoliini.
R3 on fenyyli- ja naftyyliryhmänä mahdollisesti substituoitu esim. yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkyyliryh-mällä tai alkoksiryhmällä, mielellään fenyyli-, p-metoksi-fenyyli- tai p-metyylifenyyliryhmä.
Kun renkaat A, B, C ja D sisältävät yhden tai useamman kak-soissidoksen, ovat nämä kaksoissidokset mielellään hiiliatomien CL ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja C6, C6 ja C7, Cg ja C1 g, Cg ja Cj! ja/ tai C·^ ja C12 välillä. Kaksoissidos on mieluimmin hiiliatomien C4ja C5 ja/tai Cg ja C^ välillä.
Kun yhdisteessä on kaksi tai useampia kaksoissidoksia, ovat erityisesti seuraavat systeemit suositeltuja: C3-C4 ja C5-C6, C4-C^ ja C6-C7, C^-C2 ja C4-Cg, C^-C2, C3-C4 ja C^-C^q ja Ci-C2, C4-C5 ja c6-c7. Kaksoissidos on mielellään myös hiiliatomien Cg ja C11 välillä.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut hydroksiryhmällä, ovat sopivia hydroksiryhmiä 3-, 9-, 11-, 12- tai 14-hydroksiryhmät, mielellään 3- tai 9-hydroksiryhmä.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoitu aminoryhmällä, ovat sopivia aminoryhmiä 3-alkyyliaminoryhmät, jotka sisältävät mielellään 1-4 hiiliatomia, 3-dialkyyliaminoryhmät, joissa alkyyliryhmät ovat saman- tai erilaisia ja joissa kukin alkyyliryhmä sisältää mielellään 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmällä atomissa C3, joissa typpiatomi yhdessä alkyy- li 7 82060 liryhmän kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka sisältää mielellään 1-8, renkaan muodostavaa atomia ja joka voi valinnaisesti sisältää happiatomin. Erityisen suositeltuja ovat dimetyyliaminodietyyliamino, pyrrolidiini ja mor-foliini.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoitu happiatomilla, on tämä happiatomi mielellään hiiliatomissa C3, C1:L tai C12.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut halogeeniatomil-la, ovat sopivia halogeeniatomeja 6-, 9- tai 11-fluori, -kloori- tai -bromiatomi, mielellään 6- tai 9-fluori- tai -klooriatomi.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkyyliryhmällä, ovat sopivia alkyyliryhmiä 1-, 2-, 6-, 7- tai 16-metyyli-ryhmät, mielellään 1-, 6- tai 16-metyyli.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksiryhmällä, ovat sopivia alkoksiryhymiä 3-, 9-, 11- tai 12-alkoksiryh-mät, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, mielellään 3-, 9- tai 11-metoksi- tai -etoksiryhmät.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksialkoksi-ryhmällä, ovat sopivia ryhmiä 3- tai 11-metoksimetoksi-, metoksietoksi- tai tetrahydropyranyloksiryhmät.
Kun renkaat A, B, C ja D ovat disubstituoidut, ovat sopivia substituenttiryhmät epoksiryhmät, jotka ovat liittyneet hii-liatomeihin ja C2 tai C9 ja C^, tai metyleeniryhmät, joka on liittynyt hiiliatomeihin ja C2, tai 3,3-alkyleeni-dioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleenioksitioryhmä. Alkyleeniryhmä sisältää mielellään 2-3 hiiliatomia.
Keksintö koskee erityisemmin edellä mainittuja menetelmiä edellä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 8 82060 yhdisteissä R^ ja R2 ovat metyylejä, ja ovat substituoidut halogeenilla, erityisesti fluorilla, tai hydroksilla hiiliatomissa C9 ja hydroksi- tai ketoryhmällä hiiliatomissa C1;L, tai jotka sisältävät funktionaalisia ryhmiä kaksoissidoksena tai epoksiryhmänä hiiliatomien Cg ja C1;L välillä, jotka voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin yllä mainituiksi ryhmiksi, ja jotka sisältävät ketoryhmän hiiliatomissa C3 ja kaksois-sidokset hiiliatomien ja C2 ja/tai C4 ja C5 välillä tai jotka sisältävät funktionaalisia ryhmiä, jotka voidaan muuttaa yllä mainituiksi ketoryhmäksi ja kaksoissidoksiksi. Kaikkia yhdisteitä, joita tiedetään voitavan käyttää alky-loivina reagensseina, voidaan käyttää keksinnön menetelmässä.
Sopivia alkyloivia reagensseja QR4, joita voidaan käyttää keksinnön menetelmissä, ovat sellaiset alkyloivat reagens-sit, joissa R4 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on tai ei ole substituoitu yhdellä tai useammalla halo-geeniatomilla, alempialkoksi- tai fenyylialempialkoksiryhmä, 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, joka on tai ei ole substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alempialkyyli-, alempialkoksi-, nitro- tai syanoryhmällä. R4 on mielellään metyyli, halometyyli, erityisesti kloori-, bromi- ja jodimetyyli, metoksi tai bentsyylioksi. Ryhmä Q voi olla mikä tahansa ryhmä, joka korvautuu helposti nukleofii-lilla. Sopivia ryhmiä ovat bromi, kloori, jodi, sulfaatti, kvaternäärinen ammonium ja sulfonaatti.
Alkyloiva reagenssi on mielellään metyloiva reagenssi, erityisesti metyylihalogenidi, kuten metyylijodidi. Muita suositeltuja alkyloivia reagensseja ovat substituoidut metyyli-halogenidit, joissa substituentti on halidi, kuten bromi, kloori ja jodi, tai alkoksiryhmä, kuten metoksi tai bentsyylioksi.
17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroidien reaktio alky-loivan reagenssin kanssa suoritetaan emäksisissä olosuhteissa .
Il 9 82060
Reaktio suoritetaan tavallisesti vahvan alkalisen reagenssin kanssa orgaanisessa liuottimessa mielellään inerttikaasuat-mosfäärissä. Esimerkkejä sopivista aikalisistä reagensseista ovat alkalimetallialkoholaatit, kuten esimerkiksi alkalime-talli-t-butylaatit ja alkalimetallietanolaatit, alkalimetal-lihydridit, alkalimetalliamiinit, alkalimetallialkyylit ja alkalimetalliaryylit, joissa alkalimetalli on yleensä litium, natrium tai kalium. Mielellään käytetään kalium-t-butoksidia.
Reaktio suoritetaan mielellään alhaisemmassa lämpötilassa esim. välillä -20° ja -80°C, mielellään välillä -30° ja -60° riippuen myös käytetystä liuottimesta.
Reaktio suoritetaan lisäksi mielellään polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, 1,2-dimetoksietaanissa, heksametyyli-fosforitriamidissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa tai niiden seoksissa. Tetrahydrofuraania suositellaan.
• Inerttikaasuatmosfääri on mielellään typpi- tai argonatmos- ·. fääri.
Reaktio voidaan suorittaa myös inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon lisätään emäs. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, bent-seeni, tolueeni, klooribentseeni, dioksaani, bis-(2-metoksi-etyyli)-eetteri, 1,2-dimetyylietaani, tetrahydrofuraani tai niiden seokset. Koska ensimmäinen vaihe ja toinen vaihe voidaan suorittaa "one-pot-reaktiona", käytetään mielellään liuotinta, jossa voidaan suorittaa myös hydrolyysi. Sopivia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat metallihydroksidit ja kvaternääriset ammonium- ja fosfoniumhydroksidit, mielellään / alkalihydroksidit, esim. kaliumhydroksidi ja kvaternääriset ammoniumhydroksidit, esim. trietyylibentsyyliammoniumhydrok-sidi. Voidaan käyttää myös alkalialkoholaatteja, esim.
-.1 kalium-t-butoksidia.
ίο 82060
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0° ja 100°, mielellään välillä 0° ja 30°C. Joskus voi olla välttämätöntä lisätä reaktioseokseen katalyyttiä kvaternäärisen ammonium-tai fosfoniumsuolan muodossa, esimerkiksi trimetyylibentsyy-liammoniumhalogenidia, trietyylibentsyyliammoniumhalogenidi-a, tetrabutyyliammoniumhalogenidia ja alkyylitriaryylifos-foniumhalogenidia. Voidaan käyttää myös kruunueettereitä, kuten 15-kruunu-5:tä tai 18-kruunu-6:ta.
Reaktio voidaan myös suorittaa käyttäen faasinsiirto-olosuh-teita, eli orgaanisen kerroksen ja vesikerroksen muodostamaa kaksifaasisysteemiä, johon on lisätty faasinsiirtokatalyyt-ti.
Katso yleiskatsaus faasinsiirtoreaktioista E.V.Dhemlov ja S.S.Dehmlov: Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1980.
Sopivia orgaanisia liuottimia organista kerrosta varten ovat metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, bentseeni, tolueeni, klooribentseeni ja diklooribentseeni. Yleensä voidaan käyttää kaikkia sellaisia orgaanisia liuottimia, jotka ovat liukenemattomia veteen ja joihin kyseessä olevat yhdisteet ovat liukenevia.
Sopivia vesikerroksia ovat alkalimetallihydroksidien vesi-liuokset, esimerkiksi 5-50% litiumhydroksidi-, natriumhyd-roksidi- tai kaliumhydroksidiliuos. Sopivia faasinsiirtoka-talyyttejä ovat kvaternääriset ammonium- ja fosfoniumsuolat ja kruunnueetterit, esimerkiksi bentsyylitrialkyyliammonium-halogenidi, tetra-alkyyliammoniumhalogenidit, alkyylitri-aryylifosfoniumhalogenidit, 15-krunu-5 ja 18-kruunu-6.
20-isosyano-20-sulfonyyli-delta16-steroidien hydrolyysi 20-keto-delta^-steroideiksi voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa käyttäen hapanta vesiliuosta. Sopivia orgaani-
II
il 82060 siä liuottimia ovat esimerkiksi dietyylieetteri, metanoli ja tetrahydrofuraani. Sopivia happoja ovat laimeat, vahvan hapon, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon liuokset. Voidaan käyttää myös etikkahappoa ja muurahaishappoa.
On huomattava, että toisinaan ei hydrolysoidu ainoastaan 20-isosyano-20-sulfonyyliryhmä, vaan myös muut steroidirunkoon liittyneet ryhmät. Nämä ryhmät voivat toimia suojaavina ryhminä edeltävissä reaktioissa.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkeissä THF ja DME ovat tetrahydrofuraani, vastaavasti dime-toksietaani. Yhdisteiden ominaiskiertokyky mitattiin käyttäen natriumin D-viivaa valonlähteenä.
Esimerkki la 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyylipregna- 3,5,16-trieenin valmistaminen.
3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin (954 mg, 2 moolia) bentseeniliuokseen (40 ml bentseeniä) lisättiin metyylijodidi (0,3 ml, 4,8 mmoolia), bentsyylitrietyyliammoniumkloridi (40 mg) ja NaOH:n 50% vesiliuos (20 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti yksi tunti 80eC:ssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä ja kuivattiin.
12 82060
Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin tuloksena otsikon yhdiste (910 mg,93%), s.p. 170-195°C. IR (Nujol) 2180 (N=C), 1665, 1640, 1625, 1610 (C=C + Ar), 1345, 1170 (S02) cm-1. 1H NMR (CDC13): delta 0,7-2,8 (m), 1,0 5 (s), 2,0 (2 x s), 2,49 (s), 3,60 (s, 3H), 5,0-5,4 (m, 2H), 6,20 (m,1H), 7,32, 7,50, 7,82, 7,89 (ABq,4H).
Esimerkki 1b
Pregna-4, 16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen
Esimerkissä 1a valmistettu yhdiste (246 mg, 0,5 mmoolia) 10 liuotettiin dietyylieetteriin (50 ml). Lisättiin 15% HCI:n vesiliuosta (20 ml), jonka jälkeen seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä ja kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja kuivattiin (Na^O^). Liuottimen haihdutuksen 15 jälkeen saatiin tuloksena otsikon yhdiste (130 mg,70%).
Sulamispiste (kromatografoinnin ja sublimoinnin jälkeen) oli 180°C. (alfa)20 + 168° (c 1,0, CHC13) (Kirjallisuus A. Wettstein, Helv. Chim. Act. 27, 1803 (1944); s.p.
186-188°C, (alfa) 21 + 154°(EtOH).
20 Esimerkki 2 3-metoksi-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-onin valmistaminen.
3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-estra-1,3,5(1 0)-trieeni (231 mg, 0,5 mmoolia liuotettiin 25 DME:in (3 ml). Liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -40°C:en. Lisättiin kalium-t-butoksidi (100 mg, 0,8 mmoolia) ja sen jälkeen 10 minuutin kuluttua metyylijodidi (142 mg, 0,6 mmoolia).Lämpötila nostettiin hitaasti +10°C:en (kaksi tuntia). Reaktioseokseen lisättiin dietyyli-30 eetterin (30 ml) ja konsentroitu kloorivetyhapon vesiliuos
II
n 82060 (2 ml), ja sen jälkeen seosta sekoitettiin voimakkaasti.
Orgaaninen kerros suodatettiin alumiinioksidin (akt.II-III) läpi, liuotin haihdutettiin, jonka jälkeen tuloksena saatiin otsikon yhdiste (150 mg, 97%, s.p.180°C).
5 Etyyliasetaatista suoritetun kiteytyksen jälkeen saatiin o 22 otsikon yhdiste, jonka sulamispiste oli 187°C. (alfa) + 122°.
Esimerkki 3 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-10 bentsoksi-1 9-norpregna-1 ,3,5 (1 0) , 1 6-tetraeenin valmistaminen.
3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-estra-1,3,5(10)-trieeni (230 mg, 0,5 mmoolia) liuotettiin DME:in (3 ml). Liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -40°C:en. Lisättiin kalium-t-butoksidi (100 mg) ja sen 15 jälkeen 10 minuutin kuluttua klorometyylibentsyylieetteri (100 mg, 0,64 mmoolia). Lämpötila nostettiin hitaasti (2,5 tunnin aikana)+10°C:en. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn NaHCO^-liuokseen ja uutettiin sen jälkeen metyleenikloridillä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja 20 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin alumiinioksidin (akt. II-III)läpi. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste metanolista kiteytettynä 105 mg, 36%), s.p. 153°C (dec.).
IR (Nujol): 2190 (N=C), 1620, 1605, 1585 (Ar + C=C), 25 1330, 1155 (SO^cnf1. 1H NMR (CDCI-j) delta 0,75 (s, 3H) , 1,1-3,1 (m), 2,38 (s), 3,7 (s, 3H), 3,99 (s, 0,7H), 4,02 (s, 1,3H), 4,53 (s, 2H), 6,25-6,75 (m, 3H) , 6,9-7,4 (m, 8H) , 7,64, 7,79 (J ABq, 2H). Analyyttisesti laskettu C36H39N04S:lle (581'78) calc. C 74,32; H 6,76; N 2,41; 30 S 5,51;Määritetty C 73,8; H 6,8; N 2,3; S 5,4.
Sama reaktio suoritettiin myös Esimerkissä 1a esitetyllä tavalla, mutta poikkeuksena huoneen lämpötilassa.Metanolista 14 82060 suoritetun kitetyksen jälkeen saanto oli 50%
Otsikon yhdiste voidaan hydrolysoida Esimerkissä 1b esitetyllä tavalla 3-metoksi-21-bentsoksipregna-1,3,5 (10), 16-tetraen-20-oniksi.
5 Esimerkki 4 3-metoksi-20-isosyano-20-t-butyylisulfonyylipregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste saatiin alhaisella saannolla Esimerkissä 1a esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-10 (isosyano-t-butyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni.
Esimerkki 5 3-metoksi-20-isosyano-20-metyylisulfonyylipregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste saatiin Esimerkissä 1a esitetyllä menetel-15 mällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyanometyylisulfo- nyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni (200 mg). Saanto oli 210 mg. IR (Nujol) 2180 (N=C), 1660, 1640 (C=C), 1330, 1160 (S02) . 1H NMR (CDC13) delta 0,7-2,7 (m), 1,0 (s), 1,10 (s), 1,97 (s), 2,00 (s), 3,02 (s, 3H), 3,55 (s,3H), 20 5,0-5,4 (m, 2H), 6,1-6,3 (m), 6,4-6,6 (m). Otsikon yhdisteen hydrolyysillä saatiin pregna-4,16-dieeni- 3,20-dioni (35%).
Esimerkki 6 3-metoksi-20-isosyano -20-n-dekyylisulfonyylipregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 1a esitetyllä ti is 82060 menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-20-n-dekyyli-sulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni (527 mg).
IR (puhdas) 2160 (N=C), 1655, 1630 C=C) 1H NMR (CDC13) delta 0,6-3,5 (m), 1,0 (s), 1,11 (s), 1,3 (s, br), 1,98 (s, br), 3,56 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 6,05-6,25 (m), 6.3- 6,5 (m). Otsikon yhdisteen hydrolyysillä saatiin pregna-416-dieeni-3,20-dioni (45%).
Esimerkki 7 3-metoksi-20-isosyano-p-metoksifenyylisulfonyylipregna- 3,5,16-trieenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 1a esitetyllä tavalla lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-20-p-metoksi-fenyyli-sulfonyylimetyleeni)androsta-3,5-dieeni, mutta bentseenin sijasta käytettiin tolueenia. Saanto oli 92%.
S.p. 180°C (dec.) IR (Nujol) 2160 (N=C), 1660, 1635,1600, 1585 (C=C), 1335, 1 150 (S02). 1H NMR (CDC13) delta U.74-2,77 (m),0,94 (s), 1,92 (s), 3,55 (s, 3H) , 3,88 8s, 3H) , 5.04- 5,35 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,95, 7,09, 7,78, 7,93 (ABq, 4H). Otsikon yhdisteen hydrolyysillä saatiin pregna-4, 16-dieeni-3,20-dioni (57%).
Esimerkki 8a 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-bentsoksi-pregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 1a esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyyli-fenyylisulfonyylimetyleeni) -androsta-3,5-dieeni (954 mg, 2 mmoolia) ja klorometyylibentsyylieetteri (470 mg, 3 mmoolia). Saatu tuote puhdistettiin suodattamalla alumiini-: öksidln (akt. II-III) läpi. Metanolista -20°C:ssä suoritetun kitetyksen jälkeen saatiin tuloksena otsikon yhdiste ie 82060 645 mg (54%), s.p. 90-115°C(dec.). IR (Nujol) 2150 (N=C) 1650, 1625, 1590 (C=C) , 1325, 1 140 (SC>2), 1090 (C-O-C) . NMR (CDC13) delta 0,67-2,77 (m),0,76 (s), 0,98 (s), 2,37 (s), 3,53 (s, 3H), 3,77, 3,94, 4,02, 4,19 (q, 2H), 5 5,54 (s, 2H), 5,03-5,30 (m, 2H), 6,29.6,47 (m, 1H) 6,98-7,47 (m, 7H), 7,76, 7,83 (iAB, 2H).
Esimerkki 8b 21-bentsoksi-pregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen
Esimerkissä 8a valmistettu yhdiste (448 mg) hydrolysoitiin 10 metyleenikloridissa (15 ml) ja dietyylieetterissä (45 ml) 0°C:ssa puoli tuntia. Saanto oli 210 mg ainetta, joka sisälsi 75% otsikon yhdistettä. IR (Nujol) 1670 (C=0), 1620, 1590 (C=C) , 1110 (C-O-C). 1H NMR (CDC13> delta 0,70-2,90 (m), 0,97 (s), 1,22 (s), 4,33 (s, 2H), 4,57 15 (s, 2H) , 5,70 (s, 1H) , 6,62-6,82 (m, 1H), 7,19 (s, 5H) .
Esimerkki 9a 20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-pregna-1,4,16-trien-3-onin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 1a esitetyllä 20 menetelmällä lähtöaineena 17-(isosyano-p-metyylifenyyli-sulfonyylimetyleeni)-androsta-1,4-dien-3-oni (462 mg, 1 mmooli). Saanto 450 mg (95%), s.p. 160-175°C (dec.).
IR (Nujol) 2140 (N=C),, 1660 (C=0), 1620, 1595 (C=C), 1325,1150 (S02). 1H NMR CDC13) delta 0,70-3,27 (m), 25 0.92 (s), 1,01 (s), 1,23 (s), 1,91 (s), 2,42 (s), 6,05, 6,08, 6,26, 6,29 (2xd, 2H), 6,92, 7,09 (d, 1H), 7,28, 7,40, 7,73, 7,86 (AB, 4H).
Il 17 82060
Esimerkki 9b
Pregna-1,4,16-trien-3,20-dionin valmistaminen
Esimerkissä 9a valmistettu yhdiste (450 mg) hydrolysoitiin metyleenikloridissa (15 ml) ja dietyylieetterissä (30 ml) 5 20°C:ssa kaksi minuuttia. Saatu tuote puhdistettiin suodattamalla alumiinioksidin läpi. Saanto oli 235 mg (75%). Metanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen saatiin otsikon yhdiste, s.p. 200-204^0 (dec.), (alfa)22 + 134 (CHC13, c 1,00). IR (Nujöl) 1680 (C=0), 1630, 1610, 1590 10 (C=C), 1H NMR (CDC13) delta 0,53-2,86 (m), 0,98 (s), 1,29 (s), 2,27 (s), 6,04, 6,07, 6,24, 6,27 (2xd, 2H), 6,55-6,77 (m, 1H), 6,95-7,11 (d, 1H).
Esimerkki 10a 3-metoksi-20 isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylipregna-15 3,5,9(11), 16-tetraeenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 8a esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5,9(11)— trieeni (476 mg, 1 mmooli). Saanto oli 460 mg (94%).
20 IR (Nujoi) 2140 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C=C), 1320,1150 cm"1 (S02). 1H NMR (CDC13) delta 0,60-2,88 (m), 0,73 (s), 0,96 (s) 1,17 (s), 1,98 (s), 2,48 (s), 3,58 (s, 3H), 5,07-5,63 (m, 3H), 6,09-6,39 (m, 1H), 7,27, 7,41, 7,76, 7,90 (AB, 4H).
25 Esimerkki 10b
Pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dionin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 10a valmistetun yhdisteen (245 mg, 0,5 mmoolia)hydrolyysillä metyleeni- 18 82060 kloridin (10 ml) ja dietyylieetterin (40 ml) seoksessa.
Reaktioseosta sekoitetttiin kloorivetyhapon kanssa (20 ml) 0°C:ssa 1,5 tuntia. Saanto oli 125 mg ainetta, joka sisälsi 75% otsikon yhdistettä, s.p. 190-195°C kahden 20 metanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen, (alfa) + 5 225 (CHC13, c 1,00). IR (Nujol) 1665 (OO) , 1620, 1595 (C=C). 1H NMR (CDC13) delta 0,75-3,12 (m), 0,90 (s), 1,39 (s), 2,31 (s), 5,42-5,68 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,63- 6,87 (m, 1 H) .
Esimerkki 11a 10 20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-bentsoksi-pregna-1,4,16-tien-3-onin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 8a esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 17-(isosyano-p-metyylifenyyli-metyleeni)-androsta-1,4-dien-3-oni (462 mg, 1 mmooli).
15 Saanto oli 625 mg otsikon yhdisteen ja klorometyylibentsyyli-eetterin seosta (1:1) .^H NMR (CDC13) delta 0 ,57-3,00 (m), 0,80 (s), 1,01 (s), 1,19 (s), 2,38 (s), 3,69-4,26 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,92-6,51 (m, 3H), 6,80-7,51 (m, 8H), 7,70- 7,84 (AB, 2H).
20 Esimerkki 11b 21-bentsoksi-pregna-1,4,16-trien-3,20-dionin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 9b esitetyllä tavalla lähtöaineena Esimerkin 11a reaktioseos. Metanolista 25 suoritetun kiteytyksen jälkeen (-20°C:ssa) saatiin tuloksena 195 mg (47% otsikon yhdistettä, s.p. 193— 198°C (dec.). IR (Nujol) 1660 (00),1625, 1605, 1585 (OC), 1110 (C-0-C) . 1H NMR (CDC13) delta 0,62-2,93 (m), 1,00 (s), 1,27 (s), 4,35 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,05, 30 6,09, 6,27, 6,31 (2xd, 2H), 6,62-6,79 (m, 1H). 6,95, 7,12 (d, 1 H), 7,28 (s, 5H) .
Il
Esimerkki 1 2a 19 82060 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-kloropregna- 3,5,9(11), 16-tetraeenin valmistaminen.
3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-5 androsta-3,5,9(11)-trieeni (476 mg, 1,00 mmoolia) ja trietyylibentsyyliammoniumkloridi (20 mg) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml). Kahden tunnin sekoituksen jälkeen 25°C:ssa natriumhydroksidiliuoksen kanssa (5 ml/ 50%)orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin Na2SO^:lla 10 ja sen jälkeen suodatettiin alumiinioksidin (akt.II-III) läpi. Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin tuloksena otsikon yhdiste (368 mg, 70%). IR )Nujol) 1150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C) , 1340,1 155 (SC>2). NMR (CDC13), delta 0,44-2,90 (m), 0,57 (s), 0,98 (s), 1,13 (s), 3,56 15 (s, 3H), 3,79-4,35 (s + m, 2H), 5,05-5,62 (m, 3H), 6,08- 6,60 (m, 1 H), 7,29, 7,44, 7,77, 7,92 (AB, 4H).
Esimerkki 12b 21-kloro-pregna-4,9(11),16-trien-3,20-dionin valmista minen.
20 Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 10b esitetyllä menetelmällä lähtöaineena Esimerkin 12a reaktioseos.
Saanto oli 145 mg seosta, jossa oli 65% otsikon yhdistettä. IR (Nujoi) 1670 (C=0), 1620, 1595 (C=C),. 1H NMR (CDC13) delta 0,62-3,09 (m), 0,90 (s), 1,36 (s), 4,38 (s, 2H), 25 5,22-5,88 (m, 2H), 6,74-6,92 (m, 1H).
Esimerkki 13a 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-metyyli-pregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
20 8 2 0 6 0
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 8a esitetyllä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyyli-fenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni (954 mg, 2 mmoolia) ja etyylijodidi (4,9 mmoolia). Saanto oli 5 900 mg (89%), s.p. 135-150°C. IR (Nujol) 2170 (N=C), 1660, 1635, 1605 (C=C) , 1340, 1160 (S02>, 1HNMR (CDC13) delta 0,45-2,74 (m), 0,60 (s), 0,97 (s), 2,46 (s). 3,47 (S, 3H), 4,88-5,27 (m, 2H), 5,82-6,01, 6,20-6,39 (2xm, 1H), 7,08, 7,24, 7,58, 7,74 (AB, 4H).
10 Esimerkki 13b 21-metyyli-pregna-4,16-dien-3,20-dionin valmistaminen
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 13a valmistetun yhdisteen (253 mh, 0,5 mmoolia) hydrolyysillä. Esimerkissä 15 10b esitetyn menetelmän mukaisesti. Saanto oli 140 mg seosta, jossa oli 75% tuotettan. IR (Nujol) 1665 (C=0), 1615, 1590 (C=C) . 1H NMR (CDCI-j), delta 0,50-3,05 (m), 1,00 (s), 1,12 (t), 5,66 (s, 1H), 6,50- 6,74 (m, 1H).
Esimerkki 14a 20 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21- kloro-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraeenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 12 esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-estra-1,3,5(10)-trieeni 25 (461 mg, 1 mmooli). Saanto: 510 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C), 1H NMR (CDC13) delta 0,6-3,2 (m), 0,65 (s), 1,01 (s), 1,51 (s), 2,48 (s), 3,77 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 6,05-6,25 (m, 0,5H), 6,45-6,85 (m, 0,5H), 7,0-7,6 (m), 7,81, 7,94 (iAB, 2H).
Il 21 82060
Esimerkki 14b 3-metoksi-21-kloro-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraen- 20- onin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkin 14a reaktioseoksen 5 (510 mg) hydrolyysilllä metyleenikloridin (7,5 ml) ja dietyylieetterin (20 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin kloorivetyhapon kanssa (10 ml, 36%) 20°C:ssa 10 minuuttia. Kromatografoinnin (dietyylieetteri, alumiinioksidi, akt. II-III) jälkeen saatiin 100 mg 10 otsikon yhdistettä (29%), s.p. 134-141°C (dietyyli- eetteristä). IR (Nujol) 1680 (C=0), 1H NMR (CDC13) delta 0,75-3,25 (m), 0,92 (s), 3,72 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,5-6,9 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 1H). Tarkka massa 344,154 (laskettu 344,153).
15 Esimerkki 15a 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-kloro-pregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkin 12a mukaisesti lähtöaineena 3-metoksi-17-isosyano-p-metyylifenyylisulfo-20 nyyli-metyleeni)-androsta-3,5-dieeni (477 mg, 1 mmooli).
Saanto: 470 mg. IR (Nujol) 2160 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C=C), 1340-1155 (S02). 1H NMR (CDC13) delta 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 1,02 (s), 2,45 (s), 3,52 (s, 3H), 3,75-4,35 (m, 2H), 5,0-5,35 (m, 2H), 6,0-6,25 (m, 0,4H), 25 6,3-6,6 (m, 0,6H), 7,29, 7,42, 7,74, 7,88 (AB, 4H).
Esimerkki 15b 21- kloro-pregna-4,16-dien-3,20-dionin valmistaminen Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 15a valmistetun 22 82060 yhdisteen hydrolyysillä metyleenikloridin (5 ml) ja dietyylieetterin (25 ml) seoksessa. Tätä seosta sekoitettiin voimakkaasti kloorivetyhapon kanssa (2 ml, 38%) 5 minuuttia. Eristyksen ja kromatografoinnin (metyleeni-5 kloridi, alumiinioksidi, akt.II-III) jälkeen saatiin otsikon yhdistet (55 mg, 15%). IR (Nujol) 1675 (C=0).
1H NMR (CDC13), delta 0,7-2,7 (m), 0,89 (s), 1,21 (s), 4,34 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,65-6,90 (m, 1H). Tarkka massa: 346, 169 (laskettu 346, 170).
10 Esimerkki 16 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21 -bromo-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraeenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 12a esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyyli-15 fenyylisulfonyylimetyleeni)-estra-1,3,5(19)-trieeni (461 mg, 1 mmooli) dibromometaanin liuoksessa (5 ml). Saanto: 475 mg, IR (Nujol) 2160 (N=C), 1340, 1160 (S02).1H NMR (CDC13) delta 0,6-3,2 (m), 0,69 (s), 0,97 (s), 1,07 (s), 2,46 (s), 3,7-4,2 (m, 5H), 3,73 (s), 3,90 (s), 6,05-6,25 20 (m, ,2H), 6,4-6,9 (m, 2,2H), 7,08 (s, 1H), 7,28, 7,42, 7,79, 7,93 (AB, 4H).
Esimerkki 17a 3-metoksi-20-isosyano-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-bromo-pregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
25 Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 12a esitetyllä menetelmällä lähtöaineena 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyyli-fenyylisulfonyylimetyleeni) -androsta-3 , 5-dieeni (477 mg, 1 mmooli). Raakatuotteeseen lisättiin metanoli (20 ml), ja seosta sekoitettiin ultraäänen avulla. Kiinteä aine 30 imettiin pois ja kuivattiin (tuote A, 247 mg). Emäliuos
II
23 82060 haihdutettiin, jolloin saatiin toinen tuote (b, 190 mg). NMR:n mukaan nämä tuotteet olivat otsikon yhdisteen kaksi stereoisomeeriä. IR (Nujol) 2150 (N=C), 1655, 1630, 1600 (C=C), 1335, 1150 (S02). 1H NMR (CDC13) tuote A, 5 delta 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 2,44 (s), 3,51 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 5,0-5,35 (m, 2H), 6,3-6,6 (m, 1H), 7,27, 7,41, 7,73, 7,78 (ABq, 4H), H NMR (CDC13), tuote B, delta 0,5-2,7 (m), 0,97 (s), 1,04 (s), 2,43 (s), 3,4-4,5 (m, 5H), 3,52 (s), 3,68 (s), 3,80 (s), 10 3,98 (s,) 4,13 (s), 4,40 (s), 5,0-5,35 (m, 2H), 9-6,2 (m, 1 H) , 7,29 , 7,43, 7,73, 7,88 (ABq, 4H) .
Esimerkki 17b 21-bromo-pregna-4,16-dien-3,20-dionin valmistaminen
Otsikon yhdiste saatiin Esimerkissä 17a valmistetun 15 tuotteen hydrolyysillä. Hydrolyysi suoritettiin bromivetyhappoa käyttäen (6 ml, 48%) 0°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin NaHCO^tlla ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivauksen ja vakuumihaihdutuksen jälkeen saatiin tuloksena öljy. Tämä kromatografoitiin 20 alumiinioksidia ja metyleenikloridia käyttäen, jolloin tuloksena saatiin 90 mg otsikon yhdistettä (23%), s.p. 141-143°C (dietyylieetteristä). IR (Nujol) 1660 (C=0). 1H NMR (CDC13) delta 0,7-2,7 (m), 0,98 (s), 1,21 (s), 4,10 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,65-6,90 (m, 1H).
25 Esimerkki 18a 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-metoksi-pregna-3,5,16-trieenin valmistaminen.
24 82060
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 8a esitetyllä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyyli-fenyyli-sulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni (477 mg, mmooli) ja klorometyylieetteri (0,2 ml). Saanto: 385 mg.
5 IR (Nujoi) 2160 (N=C). 1H NMR (CDC13) delta 0,5-3,0 (m), 0,79 (s), 1,00 )s) , 1,04 (s), 2,45 (s), 3,39 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,05-5,40 (m, 2H), 6,05-6,30 (m, 0,3H), 6,35-6,60 (m, 0,7H), 7,30, 7,45, 7,80, 7,95 (AB, 4H).
10 Esimerkki 18b 21-metoksi-pregna-4,16-dien-3,20-dionin valmistaminen.
Esimerkin 18a reaktioseoksen orgaaninen faasi hydrolysoitiin kloorivetyhapolla (7,5 ml, 25%) suoritettiin alumiini-oksidia (akt. II-III) ja metyleenikloridia käyttäen 15 jolloin tuloksena saatiin otsikon yhdiste (130 mg, 38%).
IR (Nujol) 1685 (sh), 1665 (OO) , 1615 (C=C) . 1H NMR (CDC13) delta 0,6-2,8 (m), 0,97 (s), 1,21 (s), 3,40 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,65-6,85 (m, 1H). Tarkka massa 342,218 (laskettu 342,219).
20 Esimerkki 19a 3-metoksi-20-isosyano-20-p-metyylifenyylisulfonyyli-21-metoksi-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraeenin valmistaminen.
Otsikon yhdiste valmistettiin Esimerkissä 8a esitetyllä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyyli-25 fenyyli-sulfonyylimetyleeni)estra-1,3,5(10)-trieeni (461 mg, 1 mmooli) ja klorometyylieetteri. Saanto oli 355 mg ruskeaa öljyä. 1H NMR (CDCI-j) delta 0,6-3,1 (m), 0,73 (s), 0,97 (s), 2,42 (s), 3,35, 3,38 (2xs, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H), 6,0-6,9 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 2H), 7,80, 7,93 30 (iAB, 2H).
Esimerkki 19b 25 82060 3,21-dimetoksi-19-nor-pregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-onin valmistaminen.
Esimerkin 19a reaktiotuote liuotettiin dietyylieetteriin 5 (40 ml) ja metyleenikloridiin (5 ml), ja liuosta sekoitettiin voimakkaasti kloorivetyhapon (5 ml, 38%) kanssa. Eristyksen ja alumiinoksidia (akt. II-III) ja diklorometaania käyttäen suoritetun kromatografoinnin jälkeen saatiin tuloksena otsikon yhdiste (50 mg, 15%), s.p. 95-100°C (dietyyli-10 eetteristä). IR (Nujol) 1675 (C=0). 1H NMR (CDCL3) delta 0,8-3,2 (m), 0,95 (s), 3,42 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,5-6,9 (m, 3H), 7,13 (s, 1H). Tarkka massa 340, 204 (laskettu 340, 204).
Claims (12)
1. Menetelmä 20-keto-16,17-dehydro-steroidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 17-(isosyanosulfonyylimety-leeni)-steroidi, jonka kaava I on C M N /VL^ f aTaJ saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen QR4 kanssa, jossa Q on nukleofiilillä helposti korvautuva ryhmä tai atomi, ja tarkoittaa samaa kuin jäljempänä määritellään, ja muodostunut 20-isosyano-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidi, jonka kaava II on & C. /N 'SaKj (id hydrolysoidaan muodostaen 20-keto-l6,17-dehydro-steroidin, jonka kaava III on h 11111 II 27 82060 joissa kaavoissa I*! tarkoittaa vetyatomia tai (l-4C)-alkyyliryhmää, tai puuttuu kun atomien C^q ja , C5 tai Cg välillä on kaksoissidos, R2 tarkoittaa vetyatomia tai (l-4C)-alkyyliryhmää, R2 tarkoittaa (l-lOC)-alkyyli-, di (1-8C)-alkyyliamino-, fe-nyyli- tai naftyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoi-tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alempialkyyli-, alempialkoksi-, nitro- tai syanoryhmällä, R4 tarkoittaa (l-6C)-alkyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tai alempialkoksi- tai fenyyli-alempialkoksi-ryhmää, (3-8C)-syk-loalkyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alempialkyyli-, alempialkoksi-, nitro- tai syanoryhmällä, renkaat A, B, C ja D sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen, jotka mieluimmin ovat välillä Cj_ ja C2, C3 ja C4, C4 ja Cg, Cg ja Cg, Cg ja C7, Cg ja C^q, Cg ja C^^ ja/tai C^ ja C12, renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammalla substituentilla, esimerkiksi hydroksiryh-mällä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, C·^, C12 tai C14, tai aminoryhmillä, mieluimmin alkyyliaminoryhmillä atomissa C3 ! tai dialkyyliaminoryhmillä atomissa C3, jolloin alkyyliryh- mät ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin alkyyliryhmä edullisesti sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmillä ato-: missä C3, jolloin typpiatomi yhdessä alkyyliryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka mieluimmin sisältää enintään 8 rengasatomia, joka rengas voi mahdollisesti sisältää happiatomin, oksoryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, C1;L tai C12, tai ha-logeeniatomeilla, mieluimmin 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori-tai -bromiatomeja, tai alkyyliryhmillä, mieluimmin alempialkyyliryhmillä, mie-: luimmin atomeissa Cj_, C2, Cg, C7 tai C16 tai alkoksiryhmillä, mieluimmin alempialkoksiryhmillä, mie-· -; luimmin atomeissa C3, Cg, C^ tai C12 28 82060 tai alempialkoksialkoksi-ryhmillä, mieluimmin 3- tai 11-me-toksimetoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyylioksi-ryhmillä, ja jolloin renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti disubs-tiutoidut epoksiryhmillä liitettyinä atomeihin ja C2 tai Cg ja C1;L tai metyleeniryhmilllä liitettyinä atomeihin ^ ja C2 tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleeni-oksitioryhmällä, jotka alkyleeniryhmät mieluimmin sisältävät 2 tai 3 hiiliatomia.
2. Menetelmä 20-isosyano-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroi-din valmistamiseksi, tunnettu siitä, että l7-(iso-syanosulfonyylimetyleeni)-steroidi, jonka kaava I on C N Ri jfc f A B J saatetaan reagoimaan alkyloivan aineen QR4 kanssa, 20-isosya-: no-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidin valmistamiseksi, jonka kaava II on IL· VfH* ele b'v di) jossa Q, R4 ja steroidiydin tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. tl 29 82060
3. Menetelmä 20-keto-16,17-dehydro-steroidin valmistamiseksi, jonka kaava III on & & )=o *· f c T5S am Γα b j tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 20-isosyano-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidi, jonka kaava II on * C l ti?'- (II) CA A jossa steroidiydin ja sen substituentit tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isosyanoyhdisteen ja alkyloivan aineen välinen reaktio suoritetaan emäksisissä olosuhteissa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuot-timessa käyttäen emäksenä metallihydroksidia, metallialkoho-laattia tai kvaternäärista ammonium- tai fosfoniumhydroksi- *. dia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu *: siitä, että katalyytti lisätään reaktioseokseen kvaternääri- 30 82060 sen ammonium- tai fosfoniumsuolan tai kruunueetterin muodos sa .
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan faasinsiirto-olosuhteissa.
8. Patenttivaatimusten 1, 2 tai 4-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on bromi-, kloori-, jodiatomi tai kvaternäärinen ammonium- tai sulfonaattiryhmä.
9. Patenttivaatimusten 1, 2 tai 4-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on metyyli, halogeenimetyy-li, erityisesti kloori-, bromi- tai jodimetyyli, tai bent-syylioksi.
10. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan orgaanisessa liuottimessa käyttäen hapanta vesiliuosta.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 tarkoittaa fenyyli-, p-metok-sifenyyli- tai p-metyylifenyyliryhmää.
·· 12. 20-isosyano-20-sulfonyyli-16,17-dehydro-steroidit, joi den yleinen kaava II on y*=c (II) kuten on määritelty patenttivaatimuksessa 1. 3i 82060
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83200617 | 1983-04-29 | ||
| EP83200617A EP0123735A1 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841681A0 FI841681A0 (fi) | 1984-04-27 |
| FI841681L FI841681L (fi) | 1984-10-30 |
| FI82060B FI82060B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82060C true FI82060C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=8190950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841681A FI82060C (fi) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av 20-keto-16,17-dehydro-steroider, nya 20-isocyano-20-sulfonyl-16,17-dehydro steroider och foerfarande foer framstaellning av dessa. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551278A (fi) |
| EP (2) | EP0123735A1 (fi) |
| JP (2) | JPS59206398A (fi) |
| KR (1) | KR860001496B1 (fi) |
| AU (1) | AU567734B2 (fi) |
| CA (1) | CA1291747C (fi) |
| DE (1) | DE3474965D1 (fi) |
| DK (2) | DK166026C (fi) |
| ES (2) | ES8607985A1 (fi) |
| FI (1) | FI82060C (fi) |
| GR (1) | GR81988B (fi) |
| HU (2) | HU194907B (fi) |
| IE (1) | IE57252B1 (fi) |
| IL (1) | IL71660A (fi) |
| NO (1) | NO167513C (fi) |
| NZ (1) | NZ207987A (fi) |
| PT (1) | PT78505B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| FR2677028B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one. |
| FR2677029B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420489A (en) * | 1941-05-15 | 1947-05-13 | Parke Davis & Co | Steroidal hormone intermediates and preparation of the same |
| US2705719A (en) * | 1953-11-06 | 1955-04-05 | Chemical Specialties Co Inc | Preparation of aromatic steroids and intermediates therefor |
| US2884418A (en) * | 1954-12-17 | 1959-04-28 | Syntex Sa | 19 nor spirostatriene and spirostatetraene intermediates |
| US3944584A (en) * | 1975-02-03 | 1976-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes |
| FR2486947A1 (fr) * | 1980-07-15 | 1982-01-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto |
| DE3109459A1 (de) * | 1981-03-09 | 1982-09-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden |
| EP0088831A1 (en) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of thioethers |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| EP0123736A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
-
1983
- 1983-04-29 EP EP83200617A patent/EP0123735A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-19 AU AU27134/84A patent/AU567734B2/en not_active Ceased
- 1984-04-26 IL IL71660A patent/IL71660A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 CA CA000453028A patent/CA1291747C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 DE DE8484200597T patent/DE3474965D1/de not_active Expired
- 1984-04-27 GR GR74532A patent/GR81988B/el unknown
- 1984-04-27 NO NO841702A patent/NO167513C/no unknown
- 1984-04-27 EP EP84200597A patent/EP0127217B1/en not_active Expired
- 1984-04-27 NZ NZ207987A patent/NZ207987A/en unknown
- 1984-04-27 HU HU841663A patent/HU194907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1040/84A patent/IE57252B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 FI FI841681A patent/FI82060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 PT PT78505A patent/PT78505B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DK DK212284A patent/DK166026C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 US US06/604,734 patent/US4551278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 JP JP59086021A patent/JPS59206398A/ja active Pending
- 1984-04-27 KR KR1019840002249A patent/KR860001496B1/ko not_active Expired
- 1984-04-27 HU HU874318A patent/HU202552B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-28 ES ES532030A patent/ES8607985A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551558A patent/ES8801837A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-01-08 JP JP4001728A patent/JPH0725792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DK DK022392A patent/DK167191B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104066744B (zh) | 用于制备17‑取代的甾体的方法 | |
| US20180265540A1 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| US8158780B2 (en) | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal modification | |
| US4647410A (en) | Novel 17-substituted steroids | |
| FI82060C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 20-keto-16,17-dehydro-steroider, nya 20-isocyano-20-sulfonyl-16,17-dehydro steroider och foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
| MXPA04009216A (es) | Espirolactonizacion c-17 y oxidacion 6,7 de esteroides. | |
| DK157004B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreestere ved omsaetning af den carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og et carbodiimid i naervaerelse af pyridin eller en 3- eller 4-alkylpyridin | |
| US4548749A (en) | Process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-Δ16 -steroids and new intermediate compounds formed in this process | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| US5438134A (en) | Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h | |
| NO168427B (no) | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| JPH049799B2 (fi) | ||
| HU181845B (en) | Process for producing delta-4,9 above-pregnane derivatives | |
| KR20030081330A (ko) | 4-(17α-치환된-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일)벤즈알데히드-(1Ｅ 또는 1Ｚ)-옥심의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |