DK157004B - Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreestere ved omsaetning af den carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og et carbodiimid i naervaerelse af pyridin eller en 3- eller 4-alkylpyridin - Google Patents

Description

DK 157004 B

Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af en carboxylsyreester med h0j renhed og forbedret udbytte, ved hvilken fremgangsmâde man i opl0sning omsætter en carboxylsyre, en hydroxylforbindelse valgt blandt 5 alkoholer og phenoler og et carbodiimid i nærværelse af pyridin eller en 3- eller 4-(lavere alkyl)pyridin.

Der kendes adskillige fremgangsmâder til fremstilling af carboxylsyreestere ud fra syre- og hydroxylkomponenter. Disse kendte fremgangsmâder involverer imidlertid sædvanlig-10 vis aktivering af enten syren, f.eks. i form af et syrehalo-genid, eller af hydroxylkomponenten, f.eks. i form af en ester, hvilket betyder, at der indf0res et ekstra reaktions-trin. I det f0lgende anf0res litteraturreferencer ved hjælp af tal i parentes. Tallene refererer til litteraturlisten, 15 som er anf0rt efter udf0relseseksemplerne.

I de senere âr har carbodiimider, især N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid (DCC) fâet stadig sterre betydning som kondenseringsmiddel i estersynteser (1,2). Da sâvel syren som hydroxylforbindelsen anvendes som sâdanne i reaktionen, 20 har denne syntese den indlysende fordel, at den forl0ber uden et ekstra aktiveringstrin for i det mindste en af reak-tanterne.

Estere af carboxylsyrer med primære eller sekundære alkoholer samt med phenoler kan fremstilles ved hjælp af 25 denne fremgangsmâde (3) . Sædvanligvis reagerer tertiære alkoholer under dannelse af kun meget smâ udbytter (3) . Imidlertid formindskes esterudbyttet sædvanligvis som f0lge af den samtidige dannelse af et N-acylurinstofderivat som biprodukt som illustreret i det felgende (4, 5).

30 R1-COOH + R3-N=C=N-R4 —> R3-NH-CO-N-R4 I x CO-R1 N-acylurinstofderivat 35

DK 157004 B

2

Dette biprodukt kan ogsâ forârsage problemer under oparbejdningsproceduren og kan forurene den 0nskede ester.

Der har været gjort adskillige forsog pâ at fordge esterud-byttet ved at vælge reaktionsbetingelserne sâledes, at dan-5 nelsen af biproduktet undgâs. Det har vist sig, at anvendel-sen af pyridin soin opldsningsmiddel fremmer esterdannelsen (1, 6), selvom forekomsten af st0rre eller mindre mængder N-acylurinstof sædvanligvis ikke kan undgâs.

Det har nu overraskende vist sig, at tilsætning af 10 en stærk syre til pyridinoplosningen bevirker en væsentlig for0gelse af esterudbyttet og formindsker eller endog for-hindrer dannelsen af N-acylurinstofforbindelsen, og at den stærke syre kan anvendes i katalytisk mængde. Det fremgâr af de i tabel I anforte data, at kondensationen af carboxyl-15 syrer med phénol og primære og sekundære alkoholer i pyridin med DCC i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfon-syre (pTSA) giver udmærkede esterudbytter, hvorimod omsætning uden nævnte katalysator giver et meget ringere résultat som f0lge af dannelsen af det tilsvarende N-acylurinstofdérivât.

20 Som det fremgâr af tabel I, er esterudbyttet ikke særligt udtalt, nâr der anvendes tertiære alkoholer, selv nâr pTSA er sat til reaktionsblandingen. Imidlertid er syrens katalytiske virkning pâ esterdannelsen ganske tydelig selv i dette tilfælde.

25 Selvom den nojagtige reaktionsmekanisme endnu ikke er helt klarlagt, er det særdeles overraskende, at der opnâs for0gede udbytter og renhed af de 0nskede carboxylsyreestere ved tilsætning af den stærke syre til den basiske reaktions-blanding, da tilsætningen af stærk syre til den foreliggende 30 basiske esterificeringsreaktionsblanding ikke er beskrevet i litteraturen. En mulig teoretisk forklaring er, at det gode résultat skyldes undertrykkelsen af bireaktioner, som sandsynligvis pâ eller anden mâde skyldes tilstedeværelsen af et sait mellem pyridinet og den stærke syre, selvom som 35 ogsâ tidligere anf0rt dette salts virkemâde ved undertrykkelsen af de u0nskede sidereaktioner ikke er helt klarlagt.

DK 157004 B

3

Som det fremgâr af tabel I, fâs carboxylsyreestere i h0je udbytter ud fra phenoler og fra primære og sekundære alkoholer, nâr der anvendes omtrentlig ækvimolære mængder af den reagerende carboxylsyre og hydroxylforbindelsen.

5 Selvom den foreliggende opfindelse er af generel værdi ved fremstillingen af estere, vil dens hovedanvendelsesomrâde derfor være ved syntesen af estere af dyre udgangsmaterialer, hvor anvendelsen af stort overskud af den ene reaktant er yderst uokonomisk.

DK 157004 B

4

Tabel I

Omsætning af en carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og DCC (molforhold 1,0:1,1:1,2) i pyridin.

(Se eksempel 1 og 2 angâende forsdgsdetaljer).

5

a) <^^C0QH + R-OH -¾. <^^>-C00-R

udbytte (Ία ) ^

R raed pTSA uden pTSA

10 - n-hexyl 95 40 i-propyl 98 5 t-butyl 8 0 15 phenyl 96 20 i i | b) 0)-ch2ch2cooh + r2-oh -¾. <^^V-CHzCH2C00-R2 20 '-' / rj \ + ) p udbytte lh )

R nied pTSA uden pTSA

n-butyl 96 66 25 i-propyl ; 99 58 t-butyl ; 17 3 i phenyl S 93 39 i 30 +) I litteraturen er beskrevet flere esterificeringer af benzoesyre under anvendelse af DCC som kondenseringsmiddel.

Uden anvendelse af katalysator er methylbenzoat blevet frem-stillet i et udbytte pâ 60% under anvendelse af et stort overskud af methanol (4), og phenylbenzoat er blevet frem-35 stillet i et udbytte pâ 12% ud fra ækvimolære mængder af reaktanterne (7).

DK 157004 B

5

Tabel 2

Udbytte af steroidestere af carboxylsyrer.

(Se eksempel 3, 4 og 5 angâende fors0gsdata).

5 Udbytte (%)

Ester med pTSA uden pTSA

CH20-(Î(CH2)3-<(^^)- N(CH2CH2C1)2 10 00 85 74

H° 0H

15 0 , ,

Il /^ΛΧ 0-C(CH2)2-r V)_ 0(CH2)5CH3 f ''P Ί 87 50 20 ! γγ 25 /N(CH2CH2C1)2 CH90-C-a )V-CH0 89 73 i 4 \\_y/ 3 c=o

HO OH

30 ^ JL J—' y 35 +) Beregnet som ren forbindelse

DK 157004 B

6

Steroidalkoholer forestret med værdifulde carboxyi-syrer er en sâdan type estere, som fortrinsvis fremstiiies ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen. Denne type estere har stor pharmaceutisk interesse, f.eks. som anticancermiddei 5 (14, 16) og som hormonale midler med langvarig virkning (15). Adskillige steroidestere af carboxylsyrer er nu blevet fremstillet i pyridin under anvendelse af DCC som kondense-ringsmiddel. Den katalytiske virkning af pTSA pâ reaktionerne fremgâr helt klart af de i tabel II anforte udbytter.

10 André typer estere af stor farmaceutisk interesse, som kan fremstiiies ud fra dyre udgangsmaterialer, og som hensigtsmæssigt kan syntetiseres ved anvendelse af fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse, er eksempelvis estere af penicilliner, cephalosporiner, prostaglandiner, 15 neuroleptica og visse aminosyrer.

I de ovenfor anf0rte forestringer kan pTSA og DCC erstattes med henholdsvis andre stærke syrer og carbodiimi-der. Den fremmende virkning pâ esterdannelsen, som udoves af en syrekatalysator i nærværelse af pyridin, synes sâledes 20 at være et generelt træk, nâr carbodiimider anvendes som kondenseringsmiddel.

Det er formâlet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmâde til fremstilling af carboxylsyreestere med h0j renhed og i forbedret udbytte. Ved fremgangsmâden if0lge 25 opfindelsen omsættes i opl0sning en carboxylsyre, en hydro-xylforbindelse og et carbodiimid i nærværelse af pyridin eller pyridin substitueret i 3- eller 4-stillingen med en lavere alkylgruppe, og fremgangsmâden if0lge opfindelsen er ejendommelig ved, at reaktionsblandingen tilsættes en stærk 30 syre, som har en termodynamisk dissociationskonstant K i vand st0rre end 1, og at den stærke syre anvendes i en kata-lytisk mængde, fortrinsvis i en mængde pâ 0,02-0,10 mol pr. mol af den begrænsende esterdannende komponent.

Carboxylsyrer, som er egnede til at blive overf0rt 35 til carboxylsyreestere ved anvendelse af fremgangsmâden if0lge opfindelsen, kan hâve meget forsksllige strukturer,

DK 157004 B

7 men er i almindelighed dyre at k0be eller at fremstille.

Sâfrerat sâdanne syrer har substituenter, som kan reagere med carboxylsyredelen i molekylet under de anvendte reak-tionsbetingelser, f.eks. reaktionsdygtige hydroxy-, amino-5 eller thiolgrupper, beskyttes sâdanne grupper pâ i og for sig kendt mâde under reaktionen (se f.eks. ref. 17).

Blandt carboxylsyrer af interesse kan nævnes f0lgende almene typer: Substituerede benzoesyrer, substituerede aryl-alkansyrer, f.eks. substituerede phenylalkansyrer, samt 10 mættede eller umættede, ligekædede eller forgrenede alkan-syrer, som eventuelt kan være substituerede, og med h0jst 22 carbonatomer, f.eks. decansyre, undecylensyre, arachidon-syre, behensyre og 2-ketosm0rsyre.

Blandt andre typer carboxylsyrer kan nævnes folgende: 15 Substituerede eller usubstituerede prostansyrer og homologe deraf, f.eks. naturlige eller syntetiske prostaglandiner, N-derivater af 6-aminopenicillansyre og 7-aminocephalosporan-syre sâsom benzylpenicillin, phenoxymelthylpenicillin, diclo-xacillin, cephalothin og cephapirin, aminosyrer, peptider, 20 forskellige typer glucuronider, ethacrynsyre, dehydrocholin-syre, 1-adamantancarboxylsyre, furosemid og vitamin-A-syre.

Foretrukne carboxylsyrer er substituerede benzoesyrer og substituerede phenylalkansyrer, hvor begge typer har hojst 22 carbonatomer og i begge tilfælde har en bis-β-25 eller -y -halogenalkylsubstitueret aminogruppe eller en alkoxy-gruppe med fortrinsvis 3-12 carbonatomer som en substituent i benzenringen. Særligt foretrukne syrer af disse typer er 3- (bis- (2-chlorethyl)amino)-4-methylbenzoesyre, 4-(bis(2--chlorethyl)amino)phenyleddikesyre, 3-(4-bis-(2-chlorethyl) 30 aminophenyl)-2-aminopropionsyre, 3-(4-bis-(2-chlorethyl) aminophenyl)-2-acetamidopropionsyre, 4-(4-bis-(2-chlorethyl) aminophenyl)smorsyre og 3-(4-alkoxyphenyl)propionsyrer sâsom 3-(4-propyloxypheny1)propionsyre og 3-(4-hexyloxyphenyl) pro-pionsyre.

35 Forbindelser indeholdende hydroxygrupper, som er egnede til forestring med carboxylsyrer under anvendelse af

DK 157004 B

8 fremgangsmâden if0lge opfindelsen, kan hâve meget forskellig struktur, men er sædvanligvis dyre at k0be eller fremstille.

Det foretrækkes, at hydroxylgrupperne, som skal esterifiee-res, er primære, sekundære eller phenoliske. Sâfremt hydroxy-5 forbindelserne har yderligere substituenter, som kan reagere under de anvendte reaktionsbetingelser, beskyttes sâdanne substituenter sâsom carboxylsyregrupper, hydroxygrupper, thiolgrupper eller aminogrupper, pâ i og for sig kendt mâde under reaktionen (se f.eks. ref. 17 og 18).

10 Blandt egnede hydroxylgruppeholdige forbindelser kan nævnes fdlgende generelle typer: naturlige eller syntetiske steroider med et cyclopentanophenanthren-carbon-carbon-skelet eller homologe deraf og indeholdende op til h0jst 40 car-bonatomer og med mindst en primær, sekundær eller phenolisk 15 hydroxygruppe som substituent, mættede eller umættede, even-tuelt substituerede alkanoler, f.eks. 2-octanol, 9-decen-l--ol og l-octyn-3-ol, tetracycliner, neuroleptica, f.eks. flupenthixol, acephenazin og clopenthixol.

Blandt andre typer hydroxyforbindelser kan nævnes 20 f0lgende: morphin, nalorphin, oxyphenylbutazon, vitamin A og D, erythromycin, chloramphenicol, atropin, podophylla-toxin, yohimbin, adamantoler, cytochalosin B, quinidin og 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phénol.

Foretrukne hydroxylgruppeholdige forbindelser er 25 steroider med et carbon-carbon-skelet valgt blandt f0lgende gruppe: 0stra-l,2,5(10)-trien, androstan, androst-4-en, androst-5-en, 0str-4-en, 0str-5(10)-en, pregn-4-en, pregna--4,6-dien, pregn-5-en, pregna-1,4-dien, cholestan og cholest--5-en.

30 Det foretrækkes, at hydroxygruppen eller -grupperne, som skal esterificeres, findes i 3-, 16-, 17- eller 21-stil-lingerne i nævnte carbon-carbon-skelet. 17- og 21-stillin-gerne er særligt foretrukne, nâr hydroxygruppen, som skal esterificeres, er henholdsvis sekundær og primær.

35 Foretrukne steroider har en kerne valgt blandt gruppen bestâende af: 0stra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-17-on, 0stra-

DK 157004 B

9 -1,3,5(10)-trien-3,16-diol-17-oner, 0stra-l,3,5(10)-trien--2,16,17-trioler, 0stra-l,3,5(lO)-trien-3,17-dioler, andro-stan-3-ol-17-oner, androstan-17-ol-3-oner, androstan-3,17--dioler, androst-4-en-17-ol-3-oner, androst-4-en-3,17-dioler, 5 androst-5-en-3-ol-17-oner, androst-5-en-17-ol-3-oner, an-drost-5-en-3,17-dioler, 0str-4-en-17-ol-3-oner, 0str-4-en--3,17-dioler, pregn-4-en-21-ol-3,20-oner, pregn-4-en-ll,21--diol-3,20-dioner, pregn-4-en-21-ol-3,11,20-trioner, pregn--4-en-17,2l-diol-3,11,20-trioner, pregn-4-en-ll,17,21-triol-10 -3,2 0-dioner, pregn-4-en-l^lô/^^l-tetraol-S, 20-dioner, pregna-1,4-dien-17,2l-diol-3,11,20-trioner, pregna-l,4-dien--11,17,21-triol-3,20-dioner, pregna-1,4-dien-ll,16,17,21--tetraol-3,20-dioner, cholestan-3-oler og cholest-5-en-3--oler, hvor eventuel anden substitution i carbon-carbon-15 -skelettet i nævnte steroidkerner h0jst er en tri-substitution, hvor de stillinger i steroid-carbon-carbon-skelettet, som er substitueret, er valgt blandt 6-, 9-, 17- og 18-stil-lingerne, og hvor den éventuelle substitution omfatter mindst en substituent valgt blandt methyl, ethynyl, fluor og chlor.

20 Hydroxygrupper, som findes i nævnte steroidkerner, og som ikke skal esterificeres ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, kan være fri, ester if iceret med en monocarboxyl-syre valgt blandt lavere alkansyrer og benzoesyre, etherifi-ceret ved en alkohol valgt blandt aliphatiske og alicycliske 25 alkoholer med h0jst 6 carbonatomer eller overf0res til et acetonid.

Som eksempler pâ steroider og derivater deraf, som kan anvendes som hydroxylforbindelser ved fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse, kan anfdres folgende, 30 idet der anvendes trivialnavnene fra steroiderne, som de findes i litteraturen (f.eks. i niende udgave af the Merck Index): 0stron, 0stradiol, 0stradiol-3-acetat, 0stradiol-17/3-acetat, 0striol-3-acetat, 0striol-3,16a-diacetat, 0striol-16a,17j8-35 -diacetat, 0stradiol-3-methylether, 0stradiol-3-cyclopen-tylether, 17a-ethynyl0stradiol, androsteron, epiandrosteron, 10

DK 157004 B

dihydrotestosteron, androstandiol, androstandiol-3a-acetat, testosteron, androstendiol, androstendiol-3/5-acetat, dehy-droepiandrosteron, 19-nortestosteron, ethyncdiol, pregneno-Ion, deoxycorticosteron, cortison, hydrocortison, prednison, 5 prednisolon, prednisolon-17-benzoat, 9a-fluor-16a-methyi--prednisolon, 9a-fluor-16/?-methylprednisoIon, 9a-fluor-16a--hydroxyprednisolon-16,17-acetonid og cholestérol.

Særligt foretrukne steroider er testosteron, dihydrotestosteron, 19-nortestosteron, deoxycorticosteron, cortison, 10 hydrocortison, prednison og prednisolon.

Mest foretrukne er 19-nortestosteron og prednisolon.

Forskellige typer carbodiimider kan anvendes sâsom Ν,Ν'-aliphatiske, f.eks. N,N1-dicyclohexylcarbodiimid og Ν,Ν'-diisopropylcarbodiiinid, eller Ν,Ν'-aromatiske, f.eks.

15 Ν,Ν'-di-p-tolylcarbodiimid.

Det foretrukne carbodiimid er N,N'-dicyclohexylcarbodiimid.

Den stærke syre kan være en organisk eller uorganisk syre sâsom en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller 20 methansulfonsyre, svovlsyre, salpetersyre, perchlorsyre eller en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid og hydrogeniodid. Ifolge den gængse définition inden for kemien har en sâdan stærk syre en termodynamisk dissociâtionskonstant K i vand ved 25°C st0rre end 1 (K er 25 defineret i ref. 19) . Eksempler pâ dissociationskonstanter for nogle af disse syrer er f0lgende: salpetersyre har en K-værdi pâ 23, og methansulfonsyre har en K-værdi pâ ca. 4 (se ref. 22). Sulfonsyrene er de foretrukne syrer.

Den stærke syre anvendes i en katalytisk mængde, 30 fortrinsvis i omrâdet 0,02-0,10 mol pr. mol af den begræn-sende reaktant, da store mængder kan fore til sidereaktioner.

I denne sammenhæng skal der ved den begrænsende reaktant forstâs den esterdannende komponent, som forekommer i mindst mængde, beregnet pâ molbasis.

35

DK 157004 B

11

Det anvendte opldsningsmiddel kan være et hvilket som helst konventionelt opldsningsmiddel, som almindeligvis anvendes i forbindelse med esterificeringsreaktioner, eller blandinger af sâdanne opldsningsmidler, som er forenelige 5 med reaktionen. Som eksempler pâ sâdanne opldsningsmidler kan nævnes carbonhydrider, halogenerede carbonhydrider, ethere, estere og ketoner.

Blandt de halogenerede og ikke-halogenerede carbonhydrider kan nævnes fdlgende eksempler pâ repræsentative 10 opldsningsmidler: chloroform, dichlormethan, benzen, chlor-benzen og toluen.

Det foretrækkes, at etherne, estrene og ketonerne er aliphatiske. Repræsentative eksempler pâ sâdanne opldsningsmidler er dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, ethylacetat 15 og acetone.

Som anfort ovenfor er tilstedeværelsen af pyridin eller pyridin substitueret i 3- eller 4-stillingen med en lavere alkylgruppe essentiel for reaktionen. Pyridinet eller ovennævnte pyridinderivater anvendes fortrinsvis i en mængde, 20 som mindst er ækvivalent med den begrænsende reaktant, og kan endog anvendes som eneste opldsningsmiddel.

Nâr som helst det er hensigtsmæssigt, kan en vilkârlig af reaktanterne anvendes som opldsningsmiddel.

Pyridin er det specielt foretrukne opldsningsmiddel.

25 Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemfdres ved stue- temperatur. Reaktionen er ofte eksoterm og kan om dnsket reguleres ved afkdling. Temperaturen er ikke kritisk bortset fra, at den ikke mâ være sâ hdj, at der opstâr udnskede bivirkninger, eller sâ lav, at reaktionen forldber for lang-30 somt til at være dkonomisk.

Trykket, som anvendes over reaktionsblandingen under reaktionen, er ikke specielt kritisk. I de fleste tilfælde er atmosfæretryk passende. I nogle tilfælde kan det imidler-tid være dnskeligt at anvende overtryk, og dette er muligt.

35 Om dnsket kan der ogsâ anvendes undertryk.

DK 157004 B

12

Reaktionstiden kan variere inden for vide grænser, men med henblik pâ opnâelse af gode udbytter og en god reak-tions0konomi skal reaktionen forlobe til ende. Ved stuetem-peratur er en reaktionstid pâ 24 timer sædvanligvis tilstræk-5 kelig.

De esterdannende komponenter, nemlig alkoholen og carboxylsyren, anvendes sædvanligvis i omtrentlig ækvivalente mængder. Imidlertid fremkalder overskud af den ene reaktant ikke nogen som helst skadelige virkninger pâ reaktionen 10 bortset fra en forringelse af okonomien og det gsngse dermed forbundne problem med ufuldstændigt omsatte udgangsmateria-ler. Nâr der fremstilles estere af lavere alkanoler, anvendes alkanolerne somme tider som cooplosningsmidler i reaktionen, og overskuddet f jernes senere ved destination.

15 Sædvanligvis anvendes et mindre molært overskud af carbodiimid i forhold til den molære mængde af carboxyl-syregrupper. Uomsat carbodiimid kan senere s0nderdeles ved tilsætning af en lavere alkansyre, f.eks. eddikesyre.

Reaktionsblandingen indeholdende det 0nskede produkt 20 oparbejdes under anvendelse af gængse fremgangsmâder, som er velkendte for en fagmand.

I forbindelse med den foreliggende opfindelse skal der ved udtrykket "lavere” forstâs, at den pâgældende gruppe indeholder 1-4 carbonatomer, lavere alkyl, lavere alkanol 25 og lavere alkansyre indbefatter sâledes methyl, ethyl, pro-pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær butyl, tertiær butyl, methanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sekundær butanol, tertiær butanol, methansyre, ethansyre, propansyre, butansyre og isobutansyre.

30 Den i nærværende beskrivelse anvendte nomenklatur er i overensstemmelse med IUPAC-reglerne, jvf. the IUPAC Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry, 1957, 1965 og 1971.

De folgende eksempler tjener til illustration af 35 opfindelsen, selvom de anf0rte reagenser og de dannede estere har særlig interesse for det tilsigtede formâl.

DK 157004 B

13

Eksempel 1 ♦ 0,100 g pTSA sættes til en blanding af 12,2 g ben-zoesyre og 11,2 g 1-hexanol i 30 ml pyridin. Til den homogène opl0sning sættes 24,8 g DCC, og opl0sningen omrores ved 5 stuetemperatur i 24 timer. Efter tilsætning af 10 ml eddi-kesyre holdes oplosningen natten over ved 4°C, hvorpâ der filtreres. Krystallerne vaskes med kold pyridin, og til filtratet sættes 100 ml chloroform og 100 g is. Den omr0rte blanding syrnes med 5 M saltsyre, faserne adskilles, og den 10 organiske fase vaskes med vand, vandig natriumhydrogencarbo-natopl0sning og vand, hvorpâ der torres og inddampes, hvorved fâs hexylbenzoat i et udbytte pâ 95% og med kp. 99-100°c (0,10 mm Hg) [lit. (10), 101°C (0,10 mm Hg)].

Nar ovenstâende reaktion gennemfores i fraværelse af 15 pTSA formindskes esterudbyttet til 40%.

Nar der i stedet for 1-hexanol anvendes ækvimolære mængder isopropanol i ovenstâende reaktion, opnâs et udbytte af isopropylbenzoat pâ 98%, nâr reaktionen gennemfores i nærværelse af pTSA, og et udbytte pâ 5%, nâr reaktionen 20 gennemf0res i fraværelse af pTSA. Kp. for isopropylbenzoat: 104-105°C/20 mm Hg [lit. (11), 106,5-107,5°C/21 mm Hg].

Nâr der i stedet for 1-hexanol anvendes ækvimolære mængder tert.butanol i ovenstâende reaktion, fâs tert.butyl-benzoat i et udbytte pâ 8% efter chromatografering af reak-25 tionsproduktet pâ en silicagels0jle, sâfremt reaktionen gennemfores i nærværelse af pTSA. Sâfremt reaktionen gen-nemfores uden nærværelse af pTSA, fâs intet tert.butylbenzoat fra reaktionsblandingen. Kp. for tert.butylbenzoat: 94-95°C/10 mm Hg [lit. (11), 91,3°C/7,5 mm Hg].

30 Nâr 1-hexanol erstattes med den ækvimolære mængde phénol i ovenstâende reaktionsblanding, fâs phenylbenzoat i et udbytte pâ 96%, sâfremt reaktionen gennemfores i nærværelse af pTSA, og i et udbytte pâ 20%, sâfremt reaktionen gennemfores i fraværelse af pTSA. Smp. for phenylbenzoat 35 efter omkrystallisation fra petroleumsether: 69-70°C (lit.

(7), 70-71°C).

DK 157004 B

14

Eksempel 2.

Til en blanding af 15,0 g 3-phenylpropionsyre og 8,15 g 1-butanol i 30 ml pyridin sættes 0,100 g pTSA. Nâr oplosningen er homogen, tilsættes 24,8 g DCC, og oplosningen 5 omr0res ved stuetemperatur i 24 timer. Efter tilsætning af 10 ml eddikesyre oparbejdes reaktionsblandingen analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde. Der opnâs et ud-bytte af butyl-3-phenylpropionat pâ 96%, kp. 112-113°C/1 mm Hg [lit. (12), 91°C/0,3 mm Hg].

10 Nâr ovenstâende reaktion gennemf0res uden nærværelse af pTSA, formindskes esterudbyttet til 66%.

Nâr Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimid, N-(3-dimethylamino-propyl)-N'-ethylcarbodiimid og N^'-di-p-tolylcarbodiimid anvendes i stedet for DCC i ovenstâende reaktioner, opnâs 15 udbytter pâ henholdsvis 93, 88 og 90%, nâr der arbejdes i nærværelse af pTSA, og udbytter pâ henholdsvis 58, 69 og 66%, nâr der arbejdes i fraværelse af pTSA.

Nâr der i stedet for 1-butanol anvendes ækvimolære mængder isopropanol i den f0rste reaktion i dette eksempel, 20 opnâs et udbytte pâ 99% af isopropyl-3-phenylpropionat, nâr reaktionen gennemf0res i nærværelse af pTSA, og nâr reak-tionen gennemf0res i fraværelse af pTSA, opnâs et udbytte pâ 58% af esteren. Kp. for isopropyl-3-phenylpropionat: 92-93°C/1 mm Hg [lit. (12), 89°C/0,9 mm Hg].

25 Nâr der i stedet for 1-butanol anvendes ækvimolære mængder tert.butanol i den f0rste reaktion i dette eksempel, opnâs et udbytte pâ 17% af tert.butyl-3-phenylpropionat, nâr reaktionen gennemf0res i nærværelse af pTSA, og nâr reaktionen gennemf0res i fraværelse af pTSA, opnâs et udbytte 30 pâ 3% af esteren. Kp. for tert.butyl-3-phenylpropionat: 95-96°C/1 mm Hg [lit. (12), 84-85°C/0,5 mm Hg].

Nâr der i stedet for 1-butanol anvendes ækvimolære mængder phénol i den f0rste reaktion i dette eksempel, fâs phenyl-3-phenylpropionat i et udbytte pâ 93%, nâr reaktionen 35 gennemf0res i nærværelse af pTSA, og nâr reaktionen gen-nemf0res i fraværelse af pTSA, opnâs et udbytte af esteren pâ 39%. Smp. for phenyl-3-phenylpropionat efter destination under formindsket tryk og omkrystallisation fra letpetroleum: 15-16°C [lit. (13), 16-17°C].

15

DK 157004 B

5 Eksempel 3.

7,20 g lia,17,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (prednisolon) og 7,00 g 4-[4-(N,N-bis(2-chlorethyl)amino) pheny1]smbrsyre (chlorambucil) oplpses i 60 ml tor pyridin.

Der tilsættes 0,200 g pTSA, og blandingen omrores i 15 mi-10 nutter. Til den homogène oplosning sættes 5,77 g DCC, og omr0ringen fortsættes i 24 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 2 ml eddikesyre, og reaktionsblandingen hoIdes natten over ved 4°C. Oplbsningen filtreres, og krystallerne vaskes med kold pyridin. Til filtratet sættes en blanding 15 af 100 ml ethylacetat, 100 ml ether og 100 g is, og til den omr0rte opl0sning sættes langsomt 5 M saltsyre, indtil pH--værdien er 2,5. Den organiske fase vaskes med vand, 0,5 M vandig kaliumcarbonatopl0sning og med vand. Efter fjernelse af opl0sningsmidlet og omkrystallisation fra isopropanol 20 fâs 21-[4-(4-(N,N-bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)butanoyloxy]--lla,17-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (prednimustin) med smp. 165-166°C i et udbytte pâ 85%.

Strukturen bekræftes ved sammenligning af en prove fremstillet pâ anden mâde (14) og ved fysiske data sâsom 25 NMR, IR og analyse for Cl og N. De signifikante signaler i NMR-spektret (60 MHz, CDCI3) er som f0lger: δ (ppm) 0,95 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,67 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (bredt signal, 1H, H-ll), 5,00 (s, 2H, -COCH2OCO-), 6,03 (d, 1H, H-4, J4/2 = 2 Hz), 6,30 (dd, 1H, H-2, J2#1 = 30 10 Hz, J2r4 = 2 Hz), 6,69 og 7,12 (dubletter, 2H hver, aro-matisk H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H, H-l, Jlf2 “ 10 Hz).

Nar ovenstâende reaktion gennemfores i fraværelse af pTSA, formindskes udbyttet af steroidesteren til 74%.

35

DK 157004 B

16

Eksempel 4.

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde, idet dog chlorambucil erstattes med 3-[N,N-bis(2-chlorethyl) amino]-4“methylbenzoesyre/ fremstilles et râprodukt efter 5 fordampning af blandingen af ether og ethylacetat og med et indhold pâ < 0,5% prednisolon og 2-3% andre urenheder, nâr omsætningen gennemf0res i nærværelse af pTSA, og med et indhold af > 4% prednisolon og > 10% af andre urenheder, nâr reaktionen gennemfores uden nærværelse af pTSA. Efter 10 omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand af f0rstnævnte produkt fâs 21-[3-(N,N-bis(2-chlorethyl)amino)--4-methylbenzoyloxy]-lla, 17-dihydroxypregna-l, 4-dien-3,20--dion i et udbytte pâ 89% med et indhold pâ 0,1%'s prednisolon som hovedurenhed og med smp. = 168°C, medens det 15 andet râprodukt giver et produkt med smp. 145-155°C indehol-dende nævnte forbindelse i et udbytte pâ 73% samt 15% prednisolon og andre urenheder.

Strukturen bekræftes ved sammenligning med en pr0ve fremstillet pâ anden mâde (14) og ved hjælp af fysiske data 20 sâsom NMR, IR og analyse for Cl og N. De signifikante signaler i NMR-spektret (60 MHz, CDC13) er f0lgende: S (ppm) 0,98 (S, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,44 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (bredt signal, 1H, H-ll), 5,25 (s, 2H, -C0CH20C0-), 6,02 (d, 1H, H-4, J4f2 = 2Hz) , 6,28 (dd, 1H, 25 H-2, J2/1 = 10 Hz, J2 4 = 2 Hz) , 7,26 og 7,76 (dubletter med J = 8 Hz, 1H hver, aromatisk H), 7,33 (d, 1H, H-l,

Jl,2 = 10 Hz)/ 7,85 (s, 1H, aromatisk H).

Nâr ovenstâende reaktion gennemf0res uden anvendelse af pTSA, er udbyttet af steroidesteren 73%.

30

Eksempel 5.

Til en opl0sning af 5,48 g 17/3-hydroxy0str-4-en-3-on og 5,75 g 3-(4~hexyloxyphenyl)propionsyre i 60 ml t0r pyridin sættes 0,200 g pTSA og 5,77 g DCC. Efter omrdring i 72 timer 35 ved stuetemperatur tilsættes 2 ml eddikesyre, og reaktions-blandingen holdes natten over ved 4°C. Der oparbejdes analogt

DK 157004 B

17 med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde, og der fâs 17)0-[3- (4-hexyloxyphenyl) -propanyloxy]0str-4-en-3-on med smp. 52-53°C i et udbytte pâ 87% efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand.

5 Strukturen bekræftes ved sammenligning med en prbve fremstillet pâ anden mâde (15) og ved hjælp af fysiske data sâsom NMR, IR og UV. De signifikante signaler i NMR-spektret (60 MHz, CDC13) er folgende: S (ppm) 0,80 (s, 3H, H-18), 3,93 (t, 2H, a-0-CH2-), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,85 (s, 1H, 10 H-4), 6,83 og 7,11 (dubletter, 2H hver, aromatisk H, J = 9

Hz) .

Nâr ovenstâende omsætning gennemfores i fraværelse af pTSA, formindskes udbyttet af steroidesteren til 50%.

15 Eksempel 6.

0,100 g pTSA sættes til en blanding af 12,2 g ben-zoesyre og 6,61 g isopropanol i 100 ml ethylacetat-pyridin 9:1. Efter omroring i 15 minutter tilsættes 24,8 g DCC, og omr0ringen fortsættes ved stuetemperatur i 24 timer. Til 20 blandingen sættes 1 ml eddikesyre, og reaktionsblandingen oparbejdes analogt med den i eksempel l beskrevne fremgangsmâde, og der fâs isopropylbenzoat i et udbytte pâ 97% (kp. se eksempel 1).

Den i ovennævnte reaktion som oplosningsmiddel an-25 vendte blanding af ethylacetat og pyridin kan erstattes med andre oplosningsmiddelkombinationer, f.eks. tetrahydrofuran--pyridin eller absolut chloroform-pyridin i forhold mellem 1:9 og 9:1, udlen at der sker væsentlige ændringer i udbyt tet. Nâr der i ovennævnte reaktion som oplosningsmiddel 30 anvendes 4-methylpyridin, er udbyttet af isopropylbenzoat 81%.

Nâr ovennævnte reaktion gennemfores i fraværelse af pTSA i et vilkârligt af de ovenfor anf0rte oplosningsmidler, formindskes udbyttet af isopropylbenzoat til under 40%.

35

DK 157004 B

18

Eksempel 7.

Til en blanding af 15,0 g 3-phenylpropionsyre og 6,61 g isopropanol i 30 ml pyridin sættes 0,150 perchlorsyre og 24,8 g DCC. Efter omroring ved stuetemperatur i 24 timer 5 tilsættes 10 ml eddikesyre, og reaktionsblandingen oparbejdes analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde, og der fâs isopropyl-3-phenylpropionat (kp. se eksempel 2) i et udbytte pâ 94%.

Som katalysator i ovennævnte reaktion kan perchlorsyre 10 erstattes med ækvimolære mængder af andre stærke syrer, f.eks. methansulfonsyre, hydrogenchlorid, salpetersyre, hydrogenbromid, trifluormethansulfonsyre, hydrogeniodid, benzensulfonsyre eller svovlsyre, uden at der sker væsentlige ændringer i udbyttet.

15 Nar ovenstâende reaktion gennemfdres i fraværelse af en syrekatalysator, er udbyttet af isopropyl-3-phenylpropio-nat 58%.

Eksempel 8.

20 ünder anvendelse af i ait væsentligt samme reaktions- betingelser som anfdrt i eksempel 3 fremstilles estere ud fra de nedenfor anforte alkoholer og syrer med DCC som kon-denseringsmiddel og pyridin som oplpsningsmiddel. Udbytterne er i hvert enkelt tilfælde væsentlig stdrre, nâr der anvendes 25 pTSA som katalysator, end nâr der ikke er nogen stærk syre til stede i reaktionsblandingen. Fdlgende estere fremstilles: 3-ester af ostron med eddikesyre (20), p,p1-diester af diethylstilbestrol med propionsyre (20), 21-ester af dexamethason med heptansyre (20), 30 21-ester af prednison med 4-(bis(2-chlorethyl)amino)ben-zoesyre (14), 17/?-ester af nortestosteron med 3-phenylpropionsyre (20) og decansyre (20), 3-estere af 5-cholesten-3-ol og af 24-ethyl-5-cholesten-3-35 -ol med 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyleddikesyre (21, 20),

DK 157004B

19 17/3-ester af 17/3-hydroxy-l, 4-androstadien-3-on med 10-unde-censyre (20), 3,17/3-diester af ©stradiol med 3-(4-(propyloxy)phenyl)pro-pionsyre (15), 5 21-ester af 9a-fluorprednisolon med eddikesyre (20), 21-ester af hydrocortison med 3-cyclopentylpropionsyre (20) og 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyleddikesyre (14), 17/3-ester af testosteron med 3-(4-(butyloxy)phenyl)propion-syre (15), propionsyre (20), heptansyre (20), 10 21-ester af prednisolon med 3-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl-eddikesyre (14), 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyleddikesyre (14), 2-acetamido-3-(4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)pro-pionsyre (14), 17/3-ester af 17/3-hydroxy-l-methyl-5a-androst-l-en-3-on med 15 heptansyre (20), 21-ester af cortison med 4-(bis(2-chlorethyl)amino)benzoesyre (14).

Litteraturhenvisninger 20 l. Kurzer, F. og Douraghi-Zadeh, K. Chem. Rev. 67 (1967) 107.

2. Felder, E., Tiepolo, U., og Mengassini, A. J.

Chromatogr. 82 (1973) 291.

3. Fieser, L. F. og Fieser, M. Reagents for Organic 25 Synthesis, Wiley, New York 1967.

4. Zetzsche, F. og Fredrich, A. Ber. Deut. Chem. Ges.

72 (1939) 1735.

5. Vowinkel, E. Chem. Ber. 100 (1967) 16.

6. Henecka, H. i Müller, E. (Ed.) Methoden der orga- 30 nischen Chemie (Houben-Weyl), bind VIII (1952) 521.

7. Neelakantan, S., Padmasani, R., og Seshadri, T. R.

Tetrahedon 21 (1965) 3531.

8. Fersht, A. R. og Jencks, W.P. J. Amer. Chem. Soc. 91 (1969) 2125.

35 9. Knoblich, J. M., Sugihara, J. M., og Yamazaki, T. J.

Org. Chem. 36 (1971) 3407.

20

DK 15 70 04 B

10. Hoffmann, F. W. og Weiss, H. D. J. Amer. Chem. Soc.

79 (1957) 4759.

11. Cohen, S. G. J. Amer. Chem. Soc. 66 (1944) 1395.

12. Takahashi, S., Cohen, L. A., Miller, H. K., og Peake, 5 E. G. J. org. Chem. 36. (1971) 1205.

13. Poulsen, E. og Aldridge, W. N. Biochem. J. 90 (1964) 182.

14. Fex. H. J., Hôgberg, K. B., og Kônyves, I. USA-patent 3.732.260 (1973).

10 15. Diczfalusy, E., Fernô, O., Fex, H., og Hôgberg, B.

Acta Chem. Scand. 17 (1963) 2536.

16. Kônyves, I. og Liljekvist, J. (1975): Proceedings of the Sixth International Symposium on the Biological Characterization of Human Tumours, s. 98. Excerpta 15 Medica, Amsterdam.

17. McOmie, J. F. W. Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London 1973.

18. Djerassi, C. Steroid Reactions, Holden-day, San Francisco 1963, kapitel 1.

20 19. Bell, R. P. The Proton in Chemistry, 2nd Ed., Chapman og Hall, London 1973, s. 26-28.

20. Negwer, M. Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag, Berlin, 1971.

21. Wall, Μ. E., Abernethy, Jr., G.S., Carrol, F.I. og 25 Taylor, D.J. J. Med. Chem. 12 (1969) 810.

22. Bascombe, K. N. og Bell, R. P. J. Chem. Soc. (1959) 1104.

Claims (17)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af en carboxyl-syreester med h0j renhed og forbedret udbytte, ved hvilken fremgangsmâde man i opldsning omsætter en carboxylsyre, en 5 hydroxylforbindelse valgt blandt alkoholer og phenoler og et carbodiimid i nærværelse af pyridin eller en 3- eller 4-(lavere alkyl)pyridin, kendetegnet ved, at reaktionsblandingen tilsættes en stærk syre, som har en termodynamisk dissociationskonstant K i vand st0rre end 1, 10 og at den stærke syre anvendes i en katalytisk mængde, for-trinsvis i en mængde pâ 0,02-0,10 mol pr. mol af den begræn-sende esterdannende komponent.

2. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendetegnet ved, at den stærke syre er svovlsyre, salpetersyre, 15 perchlorsyre, en sulfonsyre, sâsom p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, eller en hydrogenhalogenidsyre, sâsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid.

3. Fremgangsmâde if0lge krav 1-2, kendetegnet ved, at pyridinet eller det (lavere alkyl)pyridin er 20 til stede i en mængde, som er mindst ækvivalent med den begrænsende esterdannende komponent, idet pyridin foretræk- kes.

4. Fremgangsmâde if0lge krav 1-3, kendetegnet ved, at carbodiimidet er til stede i en molær mængde, 25 som er mindst ækvivalent med den molære mængde af carboxyl-grupper.

5. Fremgangsmâde if0lge krav 4, kendetegnet ved, at carbodiimidet er et N,N'-dialiphatisk eller N,N'-diaromatisk carbodiimid, f.eks. N,N’-dicyclohexylcar- 30 bodiimid.

6. Fremgangsmâde if0lge krav 1-5, kendetegnet ved, at reaktionen gennemfdres i et indifferent opl0s-ningsmiddel eller en blanding af sâdanne opl0sningsmidler.

7. Fremgangsmâde if0lge krav 6, kendeteg- 35 net ved, at opldsningsmidlet er valgt blandt carbonhy- drider eller halogenerede carbonhydrider sâsom chloroform, DK 157004 B dichlormethan, benzen, chlorbenzen eller toluen.

8. Fremgangsmâde ifolge krav 6, kendeteg-n e t ved, at oplosningsmidlet er valgt blandt ethere, estere og ketoner, fortrinsvis aliphatiske ethere, estere 5 og ketoner.

9. Fremgangsmâde if0lge krav 8, kendeteg-n e t ved, at opl0sningsmidlet er valgt blandt dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, ethylacetat og acetone.

10. Fremgangsmâde ifolge krav 1-9, kendeteg-10 net ved, at omsætningen gennemf0res ved stuetemperatur.

11. Fremgangsmâde if0lge krav 1-10, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren og hydroxylforbindelsen er til stede i omtrentlig aekvimolære mængder.

12. Fremgangsmâde ifdlge krav 1-11, kendeteg-15 net ved, at hydroxylforbindelsen er valgt blandt primaere og sekundære alkoholer og phenoler.

13. Fremgangsmâde if0lge krav 1-12, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren er en substitueret eller usub-stitueret carboxylsyre med h0jst 22 carbonatomer og er valgt 20 blandt mættede eller umættede, ligekædede eller forgrenede aliphatiske syrer, benzoesyrer og phenylalkansyrer.

14. Fremgangsmâde if0lge krav 13, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren er en phenylalkansyre eller benzoesyre med en ring-bis- (β- eller -γ-halogenalkyl) amino- 25 gruppe.

15. Fremgangsmâde if0lge krav 14, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren er en benzoesyre, som ogsâ bærer en ring (lavere alkyl)gruppe.

16. Fremgangsmâde if0lge krav 1-15, kendeteg-30 net ved, at hydroxylforbindelsen er et steroid med et cyclopentanophenanthren-carbon-carbon-skelet og som indehol-der op til maksimalt 40 carbonatomer.

17. Fremgangsmâde if0lge krav 16, kendeteg-n e t ved, at steroidet indeholder mindst en fri hydroxyl- 35 gruppe i 3-, 16-, 17- eller 21-stillingerne, hvilke stil- DK 157004 B linger iâentificeres i overensstemmelse med steroidnomen-klatur„ 5