DK157004B - Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreestere ved omsaetning af den carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og et carbodiimid i naervaerelse af pyridin eller en 3- eller 4-alkylpyridin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreestere ved omsaetning af den carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og et carbodiimid i naervaerelse af pyridin eller en 3- eller 4-alkylpyridin Download PDFInfo
- Publication number
- DK157004B DK157004B DK587077AA DK587077A DK157004B DK 157004 B DK157004 B DK 157004B DK 587077A A DK587077A A DK 587077AA DK 587077 A DK587077 A DK 587077A DK 157004 B DK157004 B DK 157004B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- process according
- pyridine
- reaction
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- -1 CARBOXYL Chemical class 0.000 title claims description 27
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 41
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 8
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RQAFMLCWWGDNLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 RQAFMLCWWGDNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 4
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YQPAOLMOGAHRLG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 YQPAOLMOGAHRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGFSQVPRCWJZQK-UHFFFAOYSA-N 9-Decen-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCC=C QGFSQVPRCWJZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUGLJVMIFJNVFH-UHFFFAOYSA-N Hexyl benzoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UUGLJVMIFJNVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- LDYUGYKDRCVGMQ-UHFFFAOYSA-N butyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 LDYUGYKDRCVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical group CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- VIGODTIMSIHKSD-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VIGODTIMSIHKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIFOUROGMPXPLQ-PYNNRZRQSA-N (5S,8R,9S,10S,13R,14S)-13-(hydroxymethyl)-1,10-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC[C@H]3CC(C=C([C@]3(C)[C@H]1CC2)C)=O XIFOUROGMPXPLQ-PYNNRZRQSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-WZDBAGNOSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical class C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-WZDBAGNOSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-UXMGNZLBSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-UXMGNZLBSA-N 0.000 description 1
- ABHDIZBWYPPTLX-BCYZHJNNSA-N (8r,9s,10r,13r,14s)-13-(hydroxymethyl)-10-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@]1(CO)CCC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)C=C1 ABHDIZBWYPPTLX-BCYZHJNNSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-WJWLXVOASA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical class OC1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-WJWLXVOASA-N 0.000 description 1
- SEDRVEWTPRTLOZ-XZIMXZIZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 SEDRVEWTPRTLOZ-XZIMXZIZSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-XZIMXZIZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-XZIMXZIZSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-HQEMIIEJSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-HQEMIIEJSA-N 0.000 description 1
- IBAFAEHLNXQMQA-OFLQVFCSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 IBAFAEHLNXQMQA-OFLQVFCSSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-OFLQVFCSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-OFLQVFCSSA-N 0.000 description 1
- OVTZIJOGPKGLQV-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 OVTZIJOGPKGLQV-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-KZUKIWJVSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-KZUKIWJVSA-N 0.000 description 1
- SEKYBDYVXDAYPY-QOICZYBASA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-11,16,17-trihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(O)C[C@](C)([C@@](C(O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SEKYBDYVXDAYPY-QOICZYBASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWWALUXSATNNT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 GLWWALUXSATNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEYWBNQKCRBFO-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 NZEYWBNQKCRBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKVUYCXAYOAKZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 HYKVUYCXAYOAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLSHDVWFGILIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hexoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 XSLSHDVWFGILIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFMLHAGBATXNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 SOFMLHAGBATXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKROWFJGHDLNFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-chloroethyl)amino]-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N(CCCl)CCCl DKROWFJGHDLNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVLEDLJKOSANT-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenol Chemical compound OC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 WRVLEDLJKOSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical group CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;pyridine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=NC=C1 JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGDZMYNKLTSKC-HKQCOZBKSA-N cholest-5-ene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 DTGDZMYNKLTSKC-HKQCOZBKSA-N 0.000 description 1
- DTGDZMYNKLTSKC-UHFFFAOYSA-N cholest-5-ene Natural products C1C=C2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 DTGDZMYNKLTSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 229960001184 clopenthixol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003092 decanoic acid Drugs 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical group CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical group COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- VUGRNZHKYVHZSN-UHFFFAOYSA-N oct-1-yn-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)C#C VUGRNZHKYVHZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N oxolane;pyridine Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=NC=C1 CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZOJRGDRNISZTQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ZOJRGDRNISZTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 157004 B
Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af en carboxylsyreester med h0j renhed og forbedret udbytte, ved hvilken fremgangsmâde man i opl0sning omsætter en carboxylsyre, en hydroxylforbindelse valgt blandt 5 alkoholer og phenoler og et carbodiimid i nærværelse af pyridin eller en 3- eller 4-(lavere alkyl)pyridin.
Der kendes adskillige fremgangsmâder til fremstilling af carboxylsyreestere ud fra syre- og hydroxylkomponenter. Disse kendte fremgangsmâder involverer imidlertid sædvanlig-10 vis aktivering af enten syren, f.eks. i form af et syrehalo-genid, eller af hydroxylkomponenten, f.eks. i form af en ester, hvilket betyder, at der indf0res et ekstra reaktions-trin. I det f0lgende anf0res litteraturreferencer ved hjælp af tal i parentes. Tallene refererer til litteraturlisten, 15 som er anf0rt efter udf0relseseksemplerne.
I de senere âr har carbodiimider, især N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid (DCC) fâet stadig sterre betydning som kondenseringsmiddel i estersynteser (1,2). Da sâvel syren som hydroxylforbindelsen anvendes som sâdanne i reaktionen, 20 har denne syntese den indlysende fordel, at den forl0ber uden et ekstra aktiveringstrin for i det mindste en af reak-tanterne.
Estere af carboxylsyrer med primære eller sekundære alkoholer samt med phenoler kan fremstilles ved hjælp af 25 denne fremgangsmâde (3) . Sædvanligvis reagerer tertiære alkoholer under dannelse af kun meget smâ udbytter (3) . Imidlertid formindskes esterudbyttet sædvanligvis som f0lge af den samtidige dannelse af et N-acylurinstofderivat som biprodukt som illustreret i det felgende (4, 5).
30 R1-COOH + R3-N=C=N-R4 —> R3-NH-CO-N-R4 I x CO-R1 N-acylurinstofderivat 35
DK 157004 B
2
Dette biprodukt kan ogsâ forârsage problemer under oparbejdningsproceduren og kan forurene den 0nskede ester.
Der har været gjort adskillige forsog pâ at fordge esterud-byttet ved at vælge reaktionsbetingelserne sâledes, at dan-5 nelsen af biproduktet undgâs. Det har vist sig, at anvendel-sen af pyridin soin opldsningsmiddel fremmer esterdannelsen (1, 6), selvom forekomsten af st0rre eller mindre mængder N-acylurinstof sædvanligvis ikke kan undgâs.
Det har nu overraskende vist sig, at tilsætning af 10 en stærk syre til pyridinoplosningen bevirker en væsentlig for0gelse af esterudbyttet og formindsker eller endog for-hindrer dannelsen af N-acylurinstofforbindelsen, og at den stærke syre kan anvendes i katalytisk mængde. Det fremgâr af de i tabel I anforte data, at kondensationen af carboxyl-15 syrer med phénol og primære og sekundære alkoholer i pyridin med DCC i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfon-syre (pTSA) giver udmærkede esterudbytter, hvorimod omsætning uden nævnte katalysator giver et meget ringere résultat som f0lge af dannelsen af det tilsvarende N-acylurinstofdérivât.
20 Som det fremgâr af tabel I, er esterudbyttet ikke særligt udtalt, nâr der anvendes tertiære alkoholer, selv nâr pTSA er sat til reaktionsblandingen. Imidlertid er syrens katalytiske virkning pâ esterdannelsen ganske tydelig selv i dette tilfælde.
25 Selvom den nojagtige reaktionsmekanisme endnu ikke er helt klarlagt, er det særdeles overraskende, at der opnâs for0gede udbytter og renhed af de 0nskede carboxylsyreestere ved tilsætning af den stærke syre til den basiske reaktions-blanding, da tilsætningen af stærk syre til den foreliggende 30 basiske esterificeringsreaktionsblanding ikke er beskrevet i litteraturen. En mulig teoretisk forklaring er, at det gode résultat skyldes undertrykkelsen af bireaktioner, som sandsynligvis pâ eller anden mâde skyldes tilstedeværelsen af et sait mellem pyridinet og den stærke syre, selvom som 35 ogsâ tidligere anf0rt dette salts virkemâde ved undertrykkelsen af de u0nskede sidereaktioner ikke er helt klarlagt.
DK 157004 B
3
Som det fremgâr af tabel I, fâs carboxylsyreestere i h0je udbytter ud fra phenoler og fra primære og sekundære alkoholer, nâr der anvendes omtrentlig ækvimolære mængder af den reagerende carboxylsyre og hydroxylforbindelsen.
5 Selvom den foreliggende opfindelse er af generel værdi ved fremstillingen af estere, vil dens hovedanvendelsesomrâde derfor være ved syntesen af estere af dyre udgangsmaterialer, hvor anvendelsen af stort overskud af den ene reaktant er yderst uokonomisk.
DK 157004 B
4
Tabel I
Omsætning af en carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og DCC (molforhold 1,0:1,1:1,2) i pyridin.
(Se eksempel 1 og 2 angâende forsdgsdetaljer).
5
a) <^^C0QH + R-OH -¾. <^^>-C00-R
udbytte (Ία ) ^
R raed pTSA uden pTSA
10 - n-hexyl 95 40 i-propyl 98 5 t-butyl 8 0 15 phenyl 96 20 i i | b) 0)-ch2ch2cooh + r2-oh -¾. <^^V-CHzCH2C00-R2 20 '-' / rj \ + ) p udbytte lh )
R nied pTSA uden pTSA
n-butyl 96 66 25 i-propyl ; 99 58 t-butyl ; 17 3 i phenyl S 93 39 i 30 +) I litteraturen er beskrevet flere esterificeringer af benzoesyre under anvendelse af DCC som kondenseringsmiddel.
Uden anvendelse af katalysator er methylbenzoat blevet frem-stillet i et udbytte pâ 60% under anvendelse af et stort overskud af methanol (4), og phenylbenzoat er blevet frem-35 stillet i et udbytte pâ 12% ud fra ækvimolære mængder af reaktanterne (7).
DK 157004 B
5
Tabel 2
Udbytte af steroidestere af carboxylsyrer.
(Se eksempel 3, 4 og 5 angâende fors0gsdata).
5 Udbytte (%)
Ester med pTSA uden pTSA
CH20-(Î(CH2)3-<(^^)- N(CH2CH2C1)2 10 00 85 74
H° 0H
15 0 , ,
Il /^ΛΧ 0-C(CH2)2-r V)_ 0(CH2)5CH3 f ''P Ί 87 50 20 ! γγ 25 /N(CH2CH2C1)2 CH90-C-a )V-CH0 89 73 i 4 \\_y/ 3 c=o
HO OH
30 ^ JL J—' y 35 +) Beregnet som ren forbindelse
DK 157004 B
6
Steroidalkoholer forestret med værdifulde carboxyi-syrer er en sâdan type estere, som fortrinsvis fremstiiies ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen. Denne type estere har stor pharmaceutisk interesse, f.eks. som anticancermiddei 5 (14, 16) og som hormonale midler med langvarig virkning (15). Adskillige steroidestere af carboxylsyrer er nu blevet fremstillet i pyridin under anvendelse af DCC som kondense-ringsmiddel. Den katalytiske virkning af pTSA pâ reaktionerne fremgâr helt klart af de i tabel II anforte udbytter.
10 André typer estere af stor farmaceutisk interesse, som kan fremstiiies ud fra dyre udgangsmaterialer, og som hensigtsmæssigt kan syntetiseres ved anvendelse af fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse, er eksempelvis estere af penicilliner, cephalosporiner, prostaglandiner, 15 neuroleptica og visse aminosyrer.
I de ovenfor anf0rte forestringer kan pTSA og DCC erstattes med henholdsvis andre stærke syrer og carbodiimi-der. Den fremmende virkning pâ esterdannelsen, som udoves af en syrekatalysator i nærværelse af pyridin, synes sâledes 20 at være et generelt træk, nâr carbodiimider anvendes som kondenseringsmiddel.
Det er formâlet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmâde til fremstilling af carboxylsyreestere med h0j renhed og i forbedret udbytte. Ved fremgangsmâden if0lge 25 opfindelsen omsættes i opl0sning en carboxylsyre, en hydro-xylforbindelse og et carbodiimid i nærværelse af pyridin eller pyridin substitueret i 3- eller 4-stillingen med en lavere alkylgruppe, og fremgangsmâden if0lge opfindelsen er ejendommelig ved, at reaktionsblandingen tilsættes en stærk 30 syre, som har en termodynamisk dissociationskonstant K i vand st0rre end 1, og at den stærke syre anvendes i en kata-lytisk mængde, fortrinsvis i en mængde pâ 0,02-0,10 mol pr. mol af den begrænsende esterdannende komponent.
Carboxylsyrer, som er egnede til at blive overf0rt 35 til carboxylsyreestere ved anvendelse af fremgangsmâden if0lge opfindelsen, kan hâve meget forsksllige strukturer,
DK 157004 B
7 men er i almindelighed dyre at k0be eller at fremstille.
Sâfrerat sâdanne syrer har substituenter, som kan reagere med carboxylsyredelen i molekylet under de anvendte reak-tionsbetingelser, f.eks. reaktionsdygtige hydroxy-, amino-5 eller thiolgrupper, beskyttes sâdanne grupper pâ i og for sig kendt mâde under reaktionen (se f.eks. ref. 17).
Blandt carboxylsyrer af interesse kan nævnes f0lgende almene typer: Substituerede benzoesyrer, substituerede aryl-alkansyrer, f.eks. substituerede phenylalkansyrer, samt 10 mættede eller umættede, ligekædede eller forgrenede alkan-syrer, som eventuelt kan være substituerede, og med h0jst 22 carbonatomer, f.eks. decansyre, undecylensyre, arachidon-syre, behensyre og 2-ketosm0rsyre.
Blandt andre typer carboxylsyrer kan nævnes folgende: 15 Substituerede eller usubstituerede prostansyrer og homologe deraf, f.eks. naturlige eller syntetiske prostaglandiner, N-derivater af 6-aminopenicillansyre og 7-aminocephalosporan-syre sâsom benzylpenicillin, phenoxymelthylpenicillin, diclo-xacillin, cephalothin og cephapirin, aminosyrer, peptider, 20 forskellige typer glucuronider, ethacrynsyre, dehydrocholin-syre, 1-adamantancarboxylsyre, furosemid og vitamin-A-syre.
Foretrukne carboxylsyrer er substituerede benzoesyrer og substituerede phenylalkansyrer, hvor begge typer har hojst 22 carbonatomer og i begge tilfælde har en bis-β-25 eller -y -halogenalkylsubstitueret aminogruppe eller en alkoxy-gruppe med fortrinsvis 3-12 carbonatomer som en substituent i benzenringen. Særligt foretrukne syrer af disse typer er 3- (bis- (2-chlorethyl)amino)-4-methylbenzoesyre, 4-(bis(2--chlorethyl)amino)phenyleddikesyre, 3-(4-bis-(2-chlorethyl) 30 aminophenyl)-2-aminopropionsyre, 3-(4-bis-(2-chlorethyl) aminophenyl)-2-acetamidopropionsyre, 4-(4-bis-(2-chlorethyl) aminophenyl)smorsyre og 3-(4-alkoxyphenyl)propionsyrer sâsom 3-(4-propyloxypheny1)propionsyre og 3-(4-hexyloxyphenyl) pro-pionsyre.
35 Forbindelser indeholdende hydroxygrupper, som er egnede til forestring med carboxylsyrer under anvendelse af
DK 157004 B
8 fremgangsmâden if0lge opfindelsen, kan hâve meget forskellig struktur, men er sædvanligvis dyre at k0be eller fremstille.
Det foretrækkes, at hydroxylgrupperne, som skal esterifiee-res, er primære, sekundære eller phenoliske. Sâfremt hydroxy-5 forbindelserne har yderligere substituenter, som kan reagere under de anvendte reaktionsbetingelser, beskyttes sâdanne substituenter sâsom carboxylsyregrupper, hydroxygrupper, thiolgrupper eller aminogrupper, pâ i og for sig kendt mâde under reaktionen (se f.eks. ref. 17 og 18).
10 Blandt egnede hydroxylgruppeholdige forbindelser kan nævnes fdlgende generelle typer: naturlige eller syntetiske steroider med et cyclopentanophenanthren-carbon-carbon-skelet eller homologe deraf og indeholdende op til h0jst 40 car-bonatomer og med mindst en primær, sekundær eller phenolisk 15 hydroxygruppe som substituent, mættede eller umættede, even-tuelt substituerede alkanoler, f.eks. 2-octanol, 9-decen-l--ol og l-octyn-3-ol, tetracycliner, neuroleptica, f.eks. flupenthixol, acephenazin og clopenthixol.
Blandt andre typer hydroxyforbindelser kan nævnes 20 f0lgende: morphin, nalorphin, oxyphenylbutazon, vitamin A og D, erythromycin, chloramphenicol, atropin, podophylla-toxin, yohimbin, adamantoler, cytochalosin B, quinidin og 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phénol.
Foretrukne hydroxylgruppeholdige forbindelser er 25 steroider med et carbon-carbon-skelet valgt blandt f0lgende gruppe: 0stra-l,2,5(10)-trien, androstan, androst-4-en, androst-5-en, 0str-4-en, 0str-5(10)-en, pregn-4-en, pregna--4,6-dien, pregn-5-en, pregna-1,4-dien, cholestan og cholest--5-en.
30 Det foretrækkes, at hydroxygruppen eller -grupperne, som skal esterificeres, findes i 3-, 16-, 17- eller 21-stil-lingerne i nævnte carbon-carbon-skelet. 17- og 21-stillin-gerne er særligt foretrukne, nâr hydroxygruppen, som skal esterificeres, er henholdsvis sekundær og primær.
35 Foretrukne steroider har en kerne valgt blandt gruppen bestâende af: 0stra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-17-on, 0stra-
DK 157004 B
9 -1,3,5(10)-trien-3,16-diol-17-oner, 0stra-l,3,5(10)-trien--2,16,17-trioler, 0stra-l,3,5(lO)-trien-3,17-dioler, andro-stan-3-ol-17-oner, androstan-17-ol-3-oner, androstan-3,17--dioler, androst-4-en-17-ol-3-oner, androst-4-en-3,17-dioler, 5 androst-5-en-3-ol-17-oner, androst-5-en-17-ol-3-oner, an-drost-5-en-3,17-dioler, 0str-4-en-17-ol-3-oner, 0str-4-en--3,17-dioler, pregn-4-en-21-ol-3,20-oner, pregn-4-en-ll,21--diol-3,20-dioner, pregn-4-en-21-ol-3,11,20-trioner, pregn--4-en-17,2l-diol-3,11,20-trioner, pregn-4-en-ll,17,21-triol-10 -3,2 0-dioner, pregn-4-en-l^lô/^^l-tetraol-S, 20-dioner, pregna-1,4-dien-17,2l-diol-3,11,20-trioner, pregna-l,4-dien--11,17,21-triol-3,20-dioner, pregna-1,4-dien-ll,16,17,21--tetraol-3,20-dioner, cholestan-3-oler og cholest-5-en-3--oler, hvor eventuel anden substitution i carbon-carbon-15 -skelettet i nævnte steroidkerner h0jst er en tri-substitution, hvor de stillinger i steroid-carbon-carbon-skelettet, som er substitueret, er valgt blandt 6-, 9-, 17- og 18-stil-lingerne, og hvor den éventuelle substitution omfatter mindst en substituent valgt blandt methyl, ethynyl, fluor og chlor.
20 Hydroxygrupper, som findes i nævnte steroidkerner, og som ikke skal esterificeres ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, kan være fri, ester if iceret med en monocarboxyl-syre valgt blandt lavere alkansyrer og benzoesyre, etherifi-ceret ved en alkohol valgt blandt aliphatiske og alicycliske 25 alkoholer med h0jst 6 carbonatomer eller overf0res til et acetonid.
Som eksempler pâ steroider og derivater deraf, som kan anvendes som hydroxylforbindelser ved fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse, kan anfdres folgende, 30 idet der anvendes trivialnavnene fra steroiderne, som de findes i litteraturen (f.eks. i niende udgave af the Merck Index): 0stron, 0stradiol, 0stradiol-3-acetat, 0stradiol-17/3-acetat, 0striol-3-acetat, 0striol-3,16a-diacetat, 0striol-16a,17j8-35 -diacetat, 0stradiol-3-methylether, 0stradiol-3-cyclopen-tylether, 17a-ethynyl0stradiol, androsteron, epiandrosteron, 10
DK 157004 B
dihydrotestosteron, androstandiol, androstandiol-3a-acetat, testosteron, androstendiol, androstendiol-3/5-acetat, dehy-droepiandrosteron, 19-nortestosteron, ethyncdiol, pregneno-Ion, deoxycorticosteron, cortison, hydrocortison, prednison, 5 prednisolon, prednisolon-17-benzoat, 9a-fluor-16a-methyi--prednisolon, 9a-fluor-16/?-methylprednisoIon, 9a-fluor-16a--hydroxyprednisolon-16,17-acetonid og cholestérol.
Særligt foretrukne steroider er testosteron, dihydrotestosteron, 19-nortestosteron, deoxycorticosteron, cortison, 10 hydrocortison, prednison og prednisolon.
Mest foretrukne er 19-nortestosteron og prednisolon.
Forskellige typer carbodiimider kan anvendes sâsom Ν,Ν'-aliphatiske, f.eks. N,N1-dicyclohexylcarbodiimid og Ν,Ν'-diisopropylcarbodiiinid, eller Ν,Ν'-aromatiske, f.eks.
15 Ν,Ν'-di-p-tolylcarbodiimid.
Det foretrukne carbodiimid er N,N'-dicyclohexylcarbodiimid.
Den stærke syre kan være en organisk eller uorganisk syre sâsom en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller 20 methansulfonsyre, svovlsyre, salpetersyre, perchlorsyre eller en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid og hydrogeniodid. Ifolge den gængse définition inden for kemien har en sâdan stærk syre en termodynamisk dissociâtionskonstant K i vand ved 25°C st0rre end 1 (K er 25 defineret i ref. 19) . Eksempler pâ dissociationskonstanter for nogle af disse syrer er f0lgende: salpetersyre har en K-værdi pâ 23, og methansulfonsyre har en K-værdi pâ ca. 4 (se ref. 22). Sulfonsyrene er de foretrukne syrer.
Den stærke syre anvendes i en katalytisk mængde, 30 fortrinsvis i omrâdet 0,02-0,10 mol pr. mol af den begræn-sende reaktant, da store mængder kan fore til sidereaktioner.
I denne sammenhæng skal der ved den begrænsende reaktant forstâs den esterdannende komponent, som forekommer i mindst mængde, beregnet pâ molbasis.
35
DK 157004 B
11
Det anvendte opldsningsmiddel kan være et hvilket som helst konventionelt opldsningsmiddel, som almindeligvis anvendes i forbindelse med esterificeringsreaktioner, eller blandinger af sâdanne opldsningsmidler, som er forenelige 5 med reaktionen. Som eksempler pâ sâdanne opldsningsmidler kan nævnes carbonhydrider, halogenerede carbonhydrider, ethere, estere og ketoner.
Blandt de halogenerede og ikke-halogenerede carbonhydrider kan nævnes fdlgende eksempler pâ repræsentative 10 opldsningsmidler: chloroform, dichlormethan, benzen, chlor-benzen og toluen.
Det foretrækkes, at etherne, estrene og ketonerne er aliphatiske. Repræsentative eksempler pâ sâdanne opldsningsmidler er dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, ethylacetat 15 og acetone.
Som anfort ovenfor er tilstedeværelsen af pyridin eller pyridin substitueret i 3- eller 4-stillingen med en lavere alkylgruppe essentiel for reaktionen. Pyridinet eller ovennævnte pyridinderivater anvendes fortrinsvis i en mængde, 20 som mindst er ækvivalent med den begrænsende reaktant, og kan endog anvendes som eneste opldsningsmiddel.
Nâr som helst det er hensigtsmæssigt, kan en vilkârlig af reaktanterne anvendes som opldsningsmiddel.
Pyridin er det specielt foretrukne opldsningsmiddel.
25 Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemfdres ved stue- temperatur. Reaktionen er ofte eksoterm og kan om dnsket reguleres ved afkdling. Temperaturen er ikke kritisk bortset fra, at den ikke mâ være sâ hdj, at der opstâr udnskede bivirkninger, eller sâ lav, at reaktionen forldber for lang-30 somt til at være dkonomisk.
Trykket, som anvendes over reaktionsblandingen under reaktionen, er ikke specielt kritisk. I de fleste tilfælde er atmosfæretryk passende. I nogle tilfælde kan det imidler-tid være dnskeligt at anvende overtryk, og dette er muligt.
35 Om dnsket kan der ogsâ anvendes undertryk.
DK 157004 B
12
Reaktionstiden kan variere inden for vide grænser, men med henblik pâ opnâelse af gode udbytter og en god reak-tions0konomi skal reaktionen forlobe til ende. Ved stuetem-peratur er en reaktionstid pâ 24 timer sædvanligvis tilstræk-5 kelig.
De esterdannende komponenter, nemlig alkoholen og carboxylsyren, anvendes sædvanligvis i omtrentlig ækvivalente mængder. Imidlertid fremkalder overskud af den ene reaktant ikke nogen som helst skadelige virkninger pâ reaktionen 10 bortset fra en forringelse af okonomien og det gsngse dermed forbundne problem med ufuldstændigt omsatte udgangsmateria-ler. Nâr der fremstilles estere af lavere alkanoler, anvendes alkanolerne somme tider som cooplosningsmidler i reaktionen, og overskuddet f jernes senere ved destination.
15 Sædvanligvis anvendes et mindre molært overskud af carbodiimid i forhold til den molære mængde af carboxyl-syregrupper. Uomsat carbodiimid kan senere s0nderdeles ved tilsætning af en lavere alkansyre, f.eks. eddikesyre.
Reaktionsblandingen indeholdende det 0nskede produkt 20 oparbejdes under anvendelse af gængse fremgangsmâder, som er velkendte for en fagmand.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse skal der ved udtrykket "lavere” forstâs, at den pâgældende gruppe indeholder 1-4 carbonatomer, lavere alkyl, lavere alkanol 25 og lavere alkansyre indbefatter sâledes methyl, ethyl, pro-pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær butyl, tertiær butyl, methanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sekundær butanol, tertiær butanol, methansyre, ethansyre, propansyre, butansyre og isobutansyre.
30 Den i nærværende beskrivelse anvendte nomenklatur er i overensstemmelse med IUPAC-reglerne, jvf. the IUPAC Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry, 1957, 1965 og 1971.
De folgende eksempler tjener til illustration af 35 opfindelsen, selvom de anf0rte reagenser og de dannede estere har særlig interesse for det tilsigtede formâl.
DK 157004 B
13
Eksempel 1 ♦ 0,100 g pTSA sættes til en blanding af 12,2 g ben-zoesyre og 11,2 g 1-hexanol i 30 ml pyridin. Til den homogène opl0sning sættes 24,8 g DCC, og opl0sningen omrores ved 5 stuetemperatur i 24 timer. Efter tilsætning af 10 ml eddi-kesyre holdes oplosningen natten over ved 4°C, hvorpâ der filtreres. Krystallerne vaskes med kold pyridin, og til filtratet sættes 100 ml chloroform og 100 g is. Den omr0rte blanding syrnes med 5 M saltsyre, faserne adskilles, og den 10 organiske fase vaskes med vand, vandig natriumhydrogencarbo-natopl0sning og vand, hvorpâ der torres og inddampes, hvorved fâs hexylbenzoat i et udbytte pâ 95% og med kp. 99-100°c (0,10 mm Hg) [lit. (10), 101°C (0,10 mm Hg)].
Nar ovenstâende reaktion gennemfores i fraværelse af 15 pTSA formindskes esterudbyttet til 40%.
Nar der i stedet for 1-hexanol anvendes ækvimolære mængder isopropanol i ovenstâende reaktion, opnâs et udbytte af isopropylbenzoat pâ 98%, nâr reaktionen gennemfores i nærværelse af pTSA, og et udbytte pâ 5%, nâr reaktionen 20 gennemf0res i fraværelse af pTSA. Kp. for isopropylbenzoat: 104-105°C/20 mm Hg [lit. (11), 106,5-107,5°C/21 mm Hg].
Nâr der i stedet for 1-hexanol anvendes ækvimolære mængder tert.butanol i ovenstâende reaktion, fâs tert.butyl-benzoat i et udbytte pâ 8% efter chromatografering af reak-25 tionsproduktet pâ en silicagels0jle, sâfremt reaktionen gennemfores i nærværelse af pTSA. Sâfremt reaktionen gen-nemfores uden nærværelse af pTSA, fâs intet tert.butylbenzoat fra reaktionsblandingen. Kp. for tert.butylbenzoat: 94-95°C/10 mm Hg [lit. (11), 91,3°C/7,5 mm Hg].
30 Nâr 1-hexanol erstattes med den ækvimolære mængde phénol i ovenstâende reaktionsblanding, fâs phenylbenzoat i et udbytte pâ 96%, sâfremt reaktionen gennemfores i nærværelse af pTSA, og i et udbytte pâ 20%, sâfremt reaktionen gennemfores i fraværelse af pTSA. Smp. for phenylbenzoat 35 efter omkrystallisation fra petroleumsether: 69-70°C (lit.
(7), 70-71°C).
DK 157004 B
14
Eksempel 2.
Til en blanding af 15,0 g 3-phenylpropionsyre og 8,15 g 1-butanol i 30 ml pyridin sættes 0,100 g pTSA. Nâr oplosningen er homogen, tilsættes 24,8 g DCC, og oplosningen 5 omr0res ved stuetemperatur i 24 timer. Efter tilsætning af 10 ml eddikesyre oparbejdes reaktionsblandingen analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde. Der opnâs et ud-bytte af butyl-3-phenylpropionat pâ 96%, kp. 112-113°C/1 mm Hg [lit. (12), 91°C/0,3 mm Hg].
10 Nâr ovenstâende reaktion gennemf0res uden nærværelse af pTSA, formindskes esterudbyttet til 66%.
Nâr Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimid, N-(3-dimethylamino-propyl)-N'-ethylcarbodiimid og N^'-di-p-tolylcarbodiimid anvendes i stedet for DCC i ovenstâende reaktioner, opnâs 15 udbytter pâ henholdsvis 93, 88 og 90%, nâr der arbejdes i nærværelse af pTSA, og udbytter pâ henholdsvis 58, 69 og 66%, nâr der arbejdes i fraværelse af pTSA.
Nâr der i stedet for 1-butanol anvendes ækvimolære mængder isopropanol i den f0rste reaktion i dette eksempel, 20 opnâs et udbytte pâ 99% af isopropyl-3-phenylpropionat, nâr reaktionen gennemf0res i nærværelse af pTSA, og nâr reak-tionen gennemf0res i fraværelse af pTSA, opnâs et udbytte pâ 58% af esteren. Kp. for isopropyl-3-phenylpropionat: 92-93°C/1 mm Hg [lit. (12), 89°C/0,9 mm Hg].
25 Nâr der i stedet for 1-butanol anvendes ækvimolære mængder tert.butanol i den f0rste reaktion i dette eksempel, opnâs et udbytte pâ 17% af tert.butyl-3-phenylpropionat, nâr reaktionen gennemf0res i nærværelse af pTSA, og nâr reaktionen gennemf0res i fraværelse af pTSA, opnâs et udbytte 30 pâ 3% af esteren. Kp. for tert.butyl-3-phenylpropionat: 95-96°C/1 mm Hg [lit. (12), 84-85°C/0,5 mm Hg].
Nâr der i stedet for 1-butanol anvendes ækvimolære mængder phénol i den f0rste reaktion i dette eksempel, fâs phenyl-3-phenylpropionat i et udbytte pâ 93%, nâr reaktionen 35 gennemf0res i nærværelse af pTSA, og nâr reaktionen gen-nemf0res i fraværelse af pTSA, opnâs et udbytte af esteren pâ 39%. Smp. for phenyl-3-phenylpropionat efter destination under formindsket tryk og omkrystallisation fra letpetroleum: 15-16°C [lit. (13), 16-17°C].
15
DK 157004 B
5 Eksempel 3.
7,20 g lia,17,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (prednisolon) og 7,00 g 4-[4-(N,N-bis(2-chlorethyl)amino) pheny1]smbrsyre (chlorambucil) oplpses i 60 ml tor pyridin.
Der tilsættes 0,200 g pTSA, og blandingen omrores i 15 mi-10 nutter. Til den homogène oplosning sættes 5,77 g DCC, og omr0ringen fortsættes i 24 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 2 ml eddikesyre, og reaktionsblandingen hoIdes natten over ved 4°C. Oplbsningen filtreres, og krystallerne vaskes med kold pyridin. Til filtratet sættes en blanding 15 af 100 ml ethylacetat, 100 ml ether og 100 g is, og til den omr0rte opl0sning sættes langsomt 5 M saltsyre, indtil pH--værdien er 2,5. Den organiske fase vaskes med vand, 0,5 M vandig kaliumcarbonatopl0sning og med vand. Efter fjernelse af opl0sningsmidlet og omkrystallisation fra isopropanol 20 fâs 21-[4-(4-(N,N-bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)butanoyloxy]--lla,17-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (prednimustin) med smp. 165-166°C i et udbytte pâ 85%.
Strukturen bekræftes ved sammenligning af en prove fremstillet pâ anden mâde (14) og ved fysiske data sâsom 25 NMR, IR og analyse for Cl og N. De signifikante signaler i NMR-spektret (60 MHz, CDCI3) er som f0lger: δ (ppm) 0,95 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,67 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (bredt signal, 1H, H-ll), 5,00 (s, 2H, -COCH2OCO-), 6,03 (d, 1H, H-4, J4/2 = 2 Hz), 6,30 (dd, 1H, H-2, J2#1 = 30 10 Hz, J2r4 = 2 Hz), 6,69 og 7,12 (dubletter, 2H hver, aro-matisk H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H, H-l, Jlf2 “ 10 Hz).
Nar ovenstâende reaktion gennemfores i fraværelse af pTSA, formindskes udbyttet af steroidesteren til 74%.
35
DK 157004 B
16
Eksempel 4.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde, idet dog chlorambucil erstattes med 3-[N,N-bis(2-chlorethyl) amino]-4“methylbenzoesyre/ fremstilles et râprodukt efter 5 fordampning af blandingen af ether og ethylacetat og med et indhold pâ < 0,5% prednisolon og 2-3% andre urenheder, nâr omsætningen gennemf0res i nærværelse af pTSA, og med et indhold af > 4% prednisolon og > 10% af andre urenheder, nâr reaktionen gennemfores uden nærværelse af pTSA. Efter 10 omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand af f0rstnævnte produkt fâs 21-[3-(N,N-bis(2-chlorethyl)amino)--4-methylbenzoyloxy]-lla, 17-dihydroxypregna-l, 4-dien-3,20--dion i et udbytte pâ 89% med et indhold pâ 0,1%'s prednisolon som hovedurenhed og med smp. = 168°C, medens det 15 andet râprodukt giver et produkt med smp. 145-155°C indehol-dende nævnte forbindelse i et udbytte pâ 73% samt 15% prednisolon og andre urenheder.
Strukturen bekræftes ved sammenligning med en pr0ve fremstillet pâ anden mâde (14) og ved hjælp af fysiske data 20 sâsom NMR, IR og analyse for Cl og N. De signifikante signaler i NMR-spektret (60 MHz, CDC13) er f0lgende: S (ppm) 0,98 (S, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,44 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (bredt signal, 1H, H-ll), 5,25 (s, 2H, -C0CH20C0-), 6,02 (d, 1H, H-4, J4f2 = 2Hz) , 6,28 (dd, 1H, 25 H-2, J2/1 = 10 Hz, J2 4 = 2 Hz) , 7,26 og 7,76 (dubletter med J = 8 Hz, 1H hver, aromatisk H), 7,33 (d, 1H, H-l,
Jl,2 = 10 Hz)/ 7,85 (s, 1H, aromatisk H).
Nâr ovenstâende reaktion gennemf0res uden anvendelse af pTSA, er udbyttet af steroidesteren 73%.
30
Eksempel 5.
Til en opl0sning af 5,48 g 17/3-hydroxy0str-4-en-3-on og 5,75 g 3-(4~hexyloxyphenyl)propionsyre i 60 ml t0r pyridin sættes 0,200 g pTSA og 5,77 g DCC. Efter omrdring i 72 timer 35 ved stuetemperatur tilsættes 2 ml eddikesyre, og reaktions-blandingen holdes natten over ved 4°C. Der oparbejdes analogt
DK 157004 B
17 med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde, og der fâs 17)0-[3- (4-hexyloxyphenyl) -propanyloxy]0str-4-en-3-on med smp. 52-53°C i et udbytte pâ 87% efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand.
5 Strukturen bekræftes ved sammenligning med en prbve fremstillet pâ anden mâde (15) og ved hjælp af fysiske data sâsom NMR, IR og UV. De signifikante signaler i NMR-spektret (60 MHz, CDC13) er folgende: S (ppm) 0,80 (s, 3H, H-18), 3,93 (t, 2H, a-0-CH2-), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,85 (s, 1H, 10 H-4), 6,83 og 7,11 (dubletter, 2H hver, aromatisk H, J = 9
Hz) .
Nâr ovenstâende omsætning gennemfores i fraværelse af pTSA, formindskes udbyttet af steroidesteren til 50%.
15 Eksempel 6.
0,100 g pTSA sættes til en blanding af 12,2 g ben-zoesyre og 6,61 g isopropanol i 100 ml ethylacetat-pyridin 9:1. Efter omroring i 15 minutter tilsættes 24,8 g DCC, og omr0ringen fortsættes ved stuetemperatur i 24 timer. Til 20 blandingen sættes 1 ml eddikesyre, og reaktionsblandingen oparbejdes analogt med den i eksempel l beskrevne fremgangsmâde, og der fâs isopropylbenzoat i et udbytte pâ 97% (kp. se eksempel 1).
Den i ovennævnte reaktion som oplosningsmiddel an-25 vendte blanding af ethylacetat og pyridin kan erstattes med andre oplosningsmiddelkombinationer, f.eks. tetrahydrofuran--pyridin eller absolut chloroform-pyridin i forhold mellem 1:9 og 9:1, udlen at der sker væsentlige ændringer i udbyt tet. Nâr der i ovennævnte reaktion som oplosningsmiddel 30 anvendes 4-methylpyridin, er udbyttet af isopropylbenzoat 81%.
Nâr ovennævnte reaktion gennemfores i fraværelse af pTSA i et vilkârligt af de ovenfor anf0rte oplosningsmidler, formindskes udbyttet af isopropylbenzoat til under 40%.
35
DK 157004 B
18
Eksempel 7.
Til en blanding af 15,0 g 3-phenylpropionsyre og 6,61 g isopropanol i 30 ml pyridin sættes 0,150 perchlorsyre og 24,8 g DCC. Efter omroring ved stuetemperatur i 24 timer 5 tilsættes 10 ml eddikesyre, og reaktionsblandingen oparbejdes analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde, og der fâs isopropyl-3-phenylpropionat (kp. se eksempel 2) i et udbytte pâ 94%.
Som katalysator i ovennævnte reaktion kan perchlorsyre 10 erstattes med ækvimolære mængder af andre stærke syrer, f.eks. methansulfonsyre, hydrogenchlorid, salpetersyre, hydrogenbromid, trifluormethansulfonsyre, hydrogeniodid, benzensulfonsyre eller svovlsyre, uden at der sker væsentlige ændringer i udbyttet.
15 Nar ovenstâende reaktion gennemfdres i fraværelse af en syrekatalysator, er udbyttet af isopropyl-3-phenylpropio-nat 58%.
Eksempel 8.
20 ünder anvendelse af i ait væsentligt samme reaktions- betingelser som anfdrt i eksempel 3 fremstilles estere ud fra de nedenfor anforte alkoholer og syrer med DCC som kon-denseringsmiddel og pyridin som oplpsningsmiddel. Udbytterne er i hvert enkelt tilfælde væsentlig stdrre, nâr der anvendes 25 pTSA som katalysator, end nâr der ikke er nogen stærk syre til stede i reaktionsblandingen. Fdlgende estere fremstilles: 3-ester af ostron med eddikesyre (20), p,p1-diester af diethylstilbestrol med propionsyre (20), 21-ester af dexamethason med heptansyre (20), 30 21-ester af prednison med 4-(bis(2-chlorethyl)amino)ben-zoesyre (14), 17/?-ester af nortestosteron med 3-phenylpropionsyre (20) og decansyre (20), 3-estere af 5-cholesten-3-ol og af 24-ethyl-5-cholesten-3-35 -ol med 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyleddikesyre (21, 20),
DK 157004B
19 17/3-ester af 17/3-hydroxy-l, 4-androstadien-3-on med 10-unde-censyre (20), 3,17/3-diester af ©stradiol med 3-(4-(propyloxy)phenyl)pro-pionsyre (15), 5 21-ester af 9a-fluorprednisolon med eddikesyre (20), 21-ester af hydrocortison med 3-cyclopentylpropionsyre (20) og 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyleddikesyre (14), 17/3-ester af testosteron med 3-(4-(butyloxy)phenyl)propion-syre (15), propionsyre (20), heptansyre (20), 10 21-ester af prednisolon med 3-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl-eddikesyre (14), 4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyleddikesyre (14), 2-acetamido-3-(4-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)pro-pionsyre (14), 17/3-ester af 17/3-hydroxy-l-methyl-5a-androst-l-en-3-on med 15 heptansyre (20), 21-ester af cortison med 4-(bis(2-chlorethyl)amino)benzoesyre (14).
Litteraturhenvisninger 20 l. Kurzer, F. og Douraghi-Zadeh, K. Chem. Rev. 67 (1967) 107.
2. Felder, E., Tiepolo, U., og Mengassini, A. J.
Chromatogr. 82 (1973) 291.
3. Fieser, L. F. og Fieser, M. Reagents for Organic 25 Synthesis, Wiley, New York 1967.
4. Zetzsche, F. og Fredrich, A. Ber. Deut. Chem. Ges.
72 (1939) 1735.
5. Vowinkel, E. Chem. Ber. 100 (1967) 16.
6. Henecka, H. i Müller, E. (Ed.) Methoden der orga- 30 nischen Chemie (Houben-Weyl), bind VIII (1952) 521.
7. Neelakantan, S., Padmasani, R., og Seshadri, T. R.
Tetrahedon 21 (1965) 3531.
8. Fersht, A. R. og Jencks, W.P. J. Amer. Chem. Soc. 91 (1969) 2125.
35 9. Knoblich, J. M., Sugihara, J. M., og Yamazaki, T. J.
Org. Chem. 36 (1971) 3407.
20
DK 15 70 04 B
10. Hoffmann, F. W. og Weiss, H. D. J. Amer. Chem. Soc.
79 (1957) 4759.
11. Cohen, S. G. J. Amer. Chem. Soc. 66 (1944) 1395.
12. Takahashi, S., Cohen, L. A., Miller, H. K., og Peake, 5 E. G. J. org. Chem. 36. (1971) 1205.
13. Poulsen, E. og Aldridge, W. N. Biochem. J. 90 (1964) 182.
14. Fex. H. J., Hôgberg, K. B., og Kônyves, I. USA-patent 3.732.260 (1973).
10 15. Diczfalusy, E., Fernô, O., Fex, H., og Hôgberg, B.
Acta Chem. Scand. 17 (1963) 2536.
16. Kônyves, I. og Liljekvist, J. (1975): Proceedings of the Sixth International Symposium on the Biological Characterization of Human Tumours, s. 98. Excerpta 15 Medica, Amsterdam.
17. McOmie, J. F. W. Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London 1973.
18. Djerassi, C. Steroid Reactions, Holden-day, San Francisco 1963, kapitel 1.
20 19. Bell, R. P. The Proton in Chemistry, 2nd Ed., Chapman og Hall, London 1973, s. 26-28.
20. Negwer, M. Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag, Berlin, 1971.
21. Wall, Μ. E., Abernethy, Jr., G.S., Carrol, F.I. og 25 Taylor, D.J. J. Med. Chem. 12 (1969) 810.
22. Bascombe, K. N. og Bell, R. P. J. Chem. Soc. (1959) 1104.
Claims (17)
1. Fremgangsmâde til fremstilling af en carboxyl-syreester med h0j renhed og forbedret udbytte, ved hvilken fremgangsmâde man i opldsning omsætter en carboxylsyre, en 5 hydroxylforbindelse valgt blandt alkoholer og phenoler og et carbodiimid i nærværelse af pyridin eller en 3- eller 4-(lavere alkyl)pyridin, kendetegnet ved, at reaktionsblandingen tilsættes en stærk syre, som har en termodynamisk dissociationskonstant K i vand st0rre end 1, 10 og at den stærke syre anvendes i en katalytisk mængde, for-trinsvis i en mængde pâ 0,02-0,10 mol pr. mol af den begræn-sende esterdannende komponent.
2. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendetegnet ved, at den stærke syre er svovlsyre, salpetersyre, 15 perchlorsyre, en sulfonsyre, sâsom p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, eller en hydrogenhalogenidsyre, sâsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid.
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1-2, kendetegnet ved, at pyridinet eller det (lavere alkyl)pyridin er 20 til stede i en mængde, som er mindst ækvivalent med den begrænsende esterdannende komponent, idet pyridin foretræk- kes.
4. Fremgangsmâde if0lge krav 1-3, kendetegnet ved, at carbodiimidet er til stede i en molær mængde, 25 som er mindst ækvivalent med den molære mængde af carboxyl-grupper.
5. Fremgangsmâde if0lge krav 4, kendetegnet ved, at carbodiimidet er et N,N'-dialiphatisk eller N,N'-diaromatisk carbodiimid, f.eks. N,N’-dicyclohexylcar- 30 bodiimid.
6. Fremgangsmâde if0lge krav 1-5, kendetegnet ved, at reaktionen gennemfdres i et indifferent opl0s-ningsmiddel eller en blanding af sâdanne opl0sningsmidler.
7. Fremgangsmâde if0lge krav 6, kendeteg- 35 net ved, at opldsningsmidlet er valgt blandt carbonhy- drider eller halogenerede carbonhydrider sâsom chloroform, DK 157004 B dichlormethan, benzen, chlorbenzen eller toluen.
8. Fremgangsmâde ifolge krav 6, kendeteg-n e t ved, at oplosningsmidlet er valgt blandt ethere, estere og ketoner, fortrinsvis aliphatiske ethere, estere 5 og ketoner.
9. Fremgangsmâde if0lge krav 8, kendeteg-n e t ved, at opl0sningsmidlet er valgt blandt dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, ethylacetat og acetone.
10. Fremgangsmâde ifolge krav 1-9, kendeteg-10 net ved, at omsætningen gennemf0res ved stuetemperatur.
11. Fremgangsmâde if0lge krav 1-10, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren og hydroxylforbindelsen er til stede i omtrentlig aekvimolære mængder.
12. Fremgangsmâde ifdlge krav 1-11, kendeteg-15 net ved, at hydroxylforbindelsen er valgt blandt primaere og sekundære alkoholer og phenoler.
13. Fremgangsmâde if0lge krav 1-12, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren er en substitueret eller usub-stitueret carboxylsyre med h0jst 22 carbonatomer og er valgt 20 blandt mættede eller umættede, ligekædede eller forgrenede aliphatiske syrer, benzoesyrer og phenylalkansyrer.
14. Fremgangsmâde if0lge krav 13, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren er en phenylalkansyre eller benzoesyre med en ring-bis- (β- eller -γ-halogenalkyl) amino- 25 gruppe.
15. Fremgangsmâde if0lge krav 14, kendeteg-n e t ved, at carboxylsyren er en benzoesyre, som ogsâ bærer en ring (lavere alkyl)gruppe.
16. Fremgangsmâde if0lge krav 1-15, kendeteg-30 net ved, at hydroxylforbindelsen er et steroid med et cyclopentanophenanthren-carbon-carbon-skelet og som indehol-der op til maksimalt 40 carbonatomer.
17. Fremgangsmâde if0lge krav 16, kendeteg-n e t ved, at steroidet indeholder mindst en fri hydroxyl- 35 gruppe i 3-, 16-, 17- eller 21-stillingerne, hvilke stil- DK 157004 B linger iâentificeres i overensstemmelse med steroidnomen-klatur„ 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB54544/76A GB1565680A (en) | 1976-12-31 | 1976-12-31 | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
| GB5454476 | 1976-12-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK587077A DK587077A (da) | 1978-07-01 |
| DK157004B true DK157004B (da) | 1989-10-30 |
| DK157004C DK157004C (da) | 1990-04-02 |
Family
ID=10471362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK587077A DK157004C (da) | 1976-12-31 | 1977-12-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreestere ved omsaetning af den carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og et carbodiimid i naervaerelse af pyridin eller en 3- eller 4-alkylpyridin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4181669A (da) |
| JP (1) | JPS5384902A (da) |
| BE (1) | BE862453A (da) |
| CA (1) | CA1085820A (da) |
| CH (1) | CH630334A5 (da) |
| DE (1) | DE2755547A1 (da) |
| DK (1) | DK157004C (da) |
| FR (1) | FR2376117A1 (da) |
| GB (1) | GB1565680A (da) |
| IE (1) | IE46290B1 (da) |
| IL (1) | IL53712A (da) |
| NL (1) | NL7714262A (da) |
| SE (1) | SE429232B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| DE3210637A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-09-29 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
| SE8303031D0 (sv) * | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Leo Ab | Improved steroid esters preparation |
| SE8305596D0 (sv) * | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Leo Ab | A selective acylation method |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| DE3514402A1 (de) * | 1985-04-20 | 1986-10-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von (meth)acrylsaeureestern und deren verwendung |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| CA2136803A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Kazumi Ogata | Steroid derivatives |
| CN108602750B (zh) * | 2016-03-10 | 2022-02-11 | Dic株式会社 | 具有酯基的化合物的制造方法 |
| CN112574038A (zh) * | 2021-01-07 | 2021-03-30 | 北京微量化学研究所 | 一种柠檬酸单酯的选择性合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2015709A1 (en) * | 1970-04-02 | 1971-10-21 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Mild esterification procedure |
| DE2050678A1 (en) * | 1970-10-15 | 1972-04-20 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Low temp esterification - in hydrocarbon solvent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082747A (en) * | 1975-10-01 | 1978-04-04 | Mallinckrodt, Inc. | Chemical process |
-
1976
- 1976-12-31 GB GB54544/76A patent/GB1565680A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-09 SE SE7714032A patent/SE429232B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 DE DE19772755547 patent/DE2755547A1/de active Granted
- 1977-12-14 FR FR7737697A patent/FR2376117A1/fr active Granted
- 1977-12-16 CH CH1552277A patent/CH630334A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 US US05/863,057 patent/US4181669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-21 US US05/863,058 patent/US4180504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-22 NL NL7714262A patent/NL7714262A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-28 JP JP15753677A patent/JPS5384902A/ja active Granted
- 1977-12-28 IL IL53712A patent/IL53712A/xx unknown
- 1977-12-29 CA CA294,117A patent/CA1085820A/en not_active Expired
- 1977-12-29 BE BE183951A patent/BE862453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 IE IE2662/77A patent/IE46290B1/en unknown
- 1977-12-30 DK DK587077A patent/DK157004C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2015709A1 (en) * | 1970-04-02 | 1971-10-21 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Mild esterification procedure |
| DE2050678A1 (en) * | 1970-10-15 | 1972-04-20 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Low temp esterification - in hydrocarbon solvent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE429232B (sv) | 1983-08-22 |
| DE2755547C2 (da) | 1987-06-11 |
| CA1085820A (en) | 1980-09-16 |
| DE2755547A1 (de) | 1978-07-13 |
| FR2376117A1 (fr) | 1978-07-28 |
| IL53712A0 (en) | 1978-03-10 |
| US4180504A (en) | 1979-12-25 |
| IE46290B1 (en) | 1983-04-20 |
| NL7714262A (nl) | 1978-07-04 |
| JPS5384902A (en) | 1978-07-26 |
| BE862453A (fr) | 1978-06-29 |
| JPS569497B2 (da) | 1981-03-02 |
| CH630334A5 (de) | 1982-06-15 |
| GB1565680A (en) | 1980-04-23 |
| DK157004C (da) | 1990-04-02 |
| SE7714032L (sv) | 1978-07-02 |
| IL53712A (en) | 1981-01-30 |
| FR2376117B1 (da) | 1980-08-22 |
| DK587077A (da) | 1978-07-01 |
| US4181669A (en) | 1980-01-01 |
| IE46290L (en) | 1978-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007258955B2 (en) | Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process | |
| WO1983003099A1 (fr) | 3-ceto-delta 4,9-19-norsteroides | |
| DK157004B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreestere ved omsaetning af den carboxylsyre, en hydroxylforbindelse og et carbodiimid i naervaerelse af pyridin eller en 3- eller 4-alkylpyridin | |
| JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
| AU2003259022A1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
| CZ417798A3 (cs) | Způsob přípravy 17-esterů 9alfa, 21-dihalogen-pregnan-11beta, 17alfa-diol-20-onů | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| FI80710B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar. | |
| JPS6244560B2 (da) | ||
| US7112670B2 (en) | Crystal form | |
| JPS6357438B2 (da) | ||
| Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
| US4430270A (en) | Process for the production of delta 4-C21-steroid compounds | |
| US4551278A (en) | Preparation of 20-keto-Δ16 -steroids | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| US5670676A (en) | Process for preparation of 9α -chloro-11β formyloxypregna-3.20-diones | |
| JPS6118559B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |