JPH0459297B2 - - Google Patents

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JPH0459297B2
JPH0459297B2 JP60166063A JP16606385A JPH0459297B2 JP H0459297 B2 JPH0459297 B2 JP H0459297B2 JP 60166063 A JP60166063 A JP 60166063A JP 16606385 A JP16606385 A JP 16606385A JP H0459297 B2 JPH0459297 B2 JP H0459297B2
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sub
mmol
compound
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methylene chloride
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Ingemaru Akuseruson Benkuto
Rennaato Buratsutosando Rarufu
Magunyusu Orofu Daarubetsuku Kaaru
Aane Ketsurusutoryoomu Reifu
Uiriamu Torofuasuto Yan
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Draco AB
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、薬学的に活性なステロイドエステル
を封入したリポソームを含有する抗炎症性および
抗アレルギー性医薬組成物並びに該組成物の製造
方法に関する。 本発明の目的は、気道などへ局所投与するため
のリポソーム封入ステロイドエステルを含有する
抗炎症性および抗アレルギー性医薬組成物を提供
するとにより、この薬剤の局所への停留時間を延
長せしめ、かつ、この薬剤を特定の目標細胞に直
接作用させることにある。 リン脂質を過剰量の水性溶液中に懸濁させた場
合、自然発生的に多層板小嚢を形成することは周
知である。リポソームは、薬剤の伝達を増進させ
て治療の際の副作用を最少限に抑えるために、
種々の製薬的に活性な化合物の担体として用いら
れてきた。この目的のために、ステロイドエステ
ルもまたリポソームと組み合わせて用いられてき
た。 Biochem.J.（1976）、第158巻、473〜476頁に
は、リウマトイド関接炎の治療に用いるためのパ
ルミチン酸ヒドロマルチゾン及びオクタン酸ヒド
ロマルチゾンとリポソームとの組み合わせが記載
されている。 エージエンツ・アンド・アクシヨンズ、第12
巻、３頁（1982）には、パルミチン酸ヒドロマル
チゾンリポソームとその抗炎症作用についての記
載がある。 デキサメタゾン−21−パルミテートを脂肪乳剤
としてに関節炎の治療に使用することが報告され
ている（（EP41772号）。 デキサメタゾン−21−リノリエートおよびデキ
サメタゾン−21−リノールライデートの合成およ
び分光特性については報告があり、議論されてい
る（Arzneim.−Forsch.26(1)７（1976）。 インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・フア
ーマシユーテイクス、16巻（1983）、305〜318頁
には、コルチゾンエステルとリポソームとの相互
作用についての記載がある。 ドイツ特許明細書第2712030号には、特定のス
テロイドを含有するリポソームの閉鎖腔への直接
投与が開示されている。しかし吸入用のリポソー
ムについては、リポソームおよびクロモグリシン
ナトリウムの組成物に関する報告があるだけであ
る（EP84898号）。 全身経路によつて投与されたリポソームは、主
として肝臓に停留するのであるが、脾臓および肺
にもまた相当量の停留が認められている（Chem.
Pharm.Bull，第30巻、(6)、2248〜2251頁
（1982））。従つて、この投与方法の有用性は、主
に気道における抗炎症および抗アレルギー作用を
目的とする場合に限られる。 本発明は、主として気道への局所投与に用いる
ステロイドエステルリポソームを含有する抗炎症
性および抗アレルギー性医薬組成物を提供するも
のである。 本発明の組成物によれば、気道内での局所停留
時間が延長され、かつ特定の目標細胞への導入が
可能となり、その結果ステロイドエステルの治療
特性が改良される。 特に、本発明は新規なエステル化糖質コルチコ
イドを含有するリポソームより成る医薬組成物に
関するものである。 この新規なエステル化糖質コルチコイドは、一
般式 （式中、Ｑは であり、 R1は炭素原子数11〜19の飽和または不飽和で、
直鎖または枝分れしたアルキル基であり、 ＲはＨ、−COCH3、−COC2H5、−CO
（CH2）2CH3または−CO（CH2）3CH3である） を有することを特徴とする。 ステロイドのリポソーム内への内拘の程度は、
21位におけるステロイドのエステル化によつて増
進される。 式のステロイドエステルは新規であり、本発
明の一部をなすものである。 好ましいエステル基は、下記の化合物からのも
のである。 C11H23COOH ラウリン酸 C13H27COOH ミリスチン酸 C15H31COOH パルミチン酸 C17H35COOH ステアリン酸 C17H33COOH オレイン酸 C17H31COOH リール酸 C1GH29COOH リノレン酸 好ましいステロイドエステルは、式 パルミチン酸ブデソニドを有するものである。 全てのブデソニドエステルは、22位の不整炭素
による２種のジアステレオマーとして得ることが
できる。 本発明のステロイドエステル
【式】 は、下記の方法のいずれかによつて製造すること
ができる。 Ａ 式 Ｑ−OH （式中、Ｑは上記のとおりである） の化合物と式 R1COOH （式中、R1は上記のとおりである） の化合物の反応。 21−ヒドロキシ化合物のエステル化は、公知の
方法、例えば原料の21−ヒドロキシステロイドと
適当なカルボン酸とを、無水トリフルオロ酢酸の
存在下で有利に、また好ましくは酸触媒、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させて行
うことができる。 この反応は、有機溶媒、例えばベンゼンまたは
塩化メチレン中で有利に行うことができ、またこ
の反応は好適には20〜100℃の温度で行なわれる。 Ｂ 式 Ｑ−OH （式中、Ｑは上記のとおりである） の化合物と式 R1CO−Ｘ （式中、R1は上記のとおりであり、 Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、ヨウ素
およびフツ素、または基
【式】（式中、 R2はR1と同じ意味を有する）） の化合物との反応。 原料の21−ヒドロキシ化合物は適当なカルボン
酸ハライドまたは無水カルボン酸と、好ましくは
溶媒、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素中で、有利には塩基、例えばトリエチルアミ
ンまたはピリジンの存在下に、好ましくは例えば
−５〜＋30℃の低温で処理することができる。 Ｃ 式 （式中、Ｑは上記のとおりであり、X1は脱離
する基である） の化合物と式 R1COO Ａ （式中、R1は上記のとおりであり、Ａ は陽
イオンである） の化合物との反応。 適当なカルボン酸の塩、例えばリチウム、ナト
リウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属塩、
またはトリエチルアンモニウムもしくはテトラブ
チルアンモニウム塩と、式Ｑ−X1（式中、Ｑは上
記のとおりであり、X1は脱離する基、例えばCl、
Br、Ｉ、メシレートまたはｐ−トルエンスルホ
ン酸エステルである）の適当なアルキル化剤と
を、好ましくは極性溶媒、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトンまたはジメチルホルムアミド中
で、好適には25〜100℃の温度で反応させること
ができる。 本発明の組成物の製造 本発明に使用するレシチンは異なる長さの脂肪
酸鎖を有するため、異なる相−転位温度を有す
る。使用されるレシチンの例は卵および大豆から
得られるもの、ならびに合成レシチン、例えばジ
ミリストイルホスフアチジルコリン（DMPC）、
ジパルミトイルホスフアチジルコリン（DPPC）
およびジステアロイルホスフアチジルコリン
（DSPC）である。レシチンの構造の操作により、
種々の生物分解特性を有する安定な担体を作り出
すことができる。それにより、内包されているス
テロイドエステルの放出時間を延長することが可
能となる。 ステロイドエステルと例えばジパルミトイルホ
スフアチジルコリン（DPPC）の小嚢との相互作
用の程度は、エステル鎖の長さによつて変化し、
鎖が長くなるに従い、相互作用が強化される。 コレステロールやコレステロール誘導体がリポ
ソームの安定性を強化する特性を有することか
ら、これらのリポソーム製剤中に含有せしめるこ
とが極めて一般的となつている。 検出感度によるリポソームの製造の第一段階に
先立ち、文献に記載されている処理、即ち成分を
エタノールやクロロホルムなどの溶剤に溶解した
後、溶剤を蒸発させる処理に従うことが好都合で
ある。次いで、得られた脂質層を好適な水性媒体
中に分散させた後、その溶液を振盪または音波処
理する。本発明のリポソームの直径は、0.1〜10μ
ｍであることが好ましい。 通常はリン脂質である主たるリポソーム形成性
の脂質に加えて、さらに他の脂質（例えばコレス
テロールまたはステアリン酸コレステロール）の
総脂質量の０〜40重量％含有させることにより、
リポソーム膜の構造を変化させることができる。
リポソームの取り込み条件を最適にするために、
負電荷または正電荷を提供する第三成分（例えば
負電荷の場合のリン酸は正電荷の場合のステアリ
ルアミンアセテートもしくはセチルピリジニウム
クロライド）を配合することができる。 製造過程における脂質に対するステロイドエス
テルの使用量の比率は、使用する脂質および条件
に応じ、広範囲に変化しうるものである。リポソ
ームの乾燥処理は、ラクトースの存在下で凍結乾
燥または噴霧乾燥することによつて行うことがで
き、ラクトースは、最終組成物の０〜95％の範囲
の含量で用いることができる。 特に好ましい本発明の組成物は、リポソームお
よびブデソニド−21−パルミテートを含有するも
のである。投与方法には、粉末エアゾール、点滴
注入、噴霧用製剤および圧縮エアゾールがある。 ステロイドエステル 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、それらに限定されるものではない。質量
スペクトルは全て化学的イオン化質量スペクトロ
メトリー（CH4−ガス）によつて得られたもので
あり、全て化合物の分子量に基づいている。各化
合物の純度は、HPLC（高性能液体クロマトグラ
フイー）法により、μBondapak C18カラム（300
×3.9mm内径）で、移動相に70：30〜90：10のエ
タノール／H2Oを用い、流速1.0ml／minで測定
した。 実施例 １ ブデソニド−21−パルミテート（方法Ｂ） ブデソニド（１ｍmol）をピリジン（20ml）中
に溶解した。パルミトイルクロライド（２ｍ
mol）を０℃で添加し、次いで環境温度で一夜放
置した。混合物を氷で冷却しながら、酸性反応に
達するまで2Mの塩酸を添加した。混合物をクロ
ロホルム（３×50ml）で抽出した。有機相を５％
重炭酸ナトリウム、次いで水と共に振盪し、乾燥
し（Na2SO4）、蒸発させた。粗生成物を分離用
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、３％
EtOH：97％CHCl3）で精製した。収量：40％、
純度：95.5％、MS−CI（CH4）：MH+＝669、M+
＋29＝697。 実施例 ２ ブデソニド−21−ラウレート（方法Ｂ） ブデソニド（0.5ｍmol）とラウリルクロライ
ド（0.25ml）とをピリジン（３ml）中で実施例１
に従つて反応させ、分離用薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル、３％EtOH：97％CHCl3）で精
製した後、標題の化合物を得た。収量：47％、
MS−CI（CH4）：MH+＝613、M+＋29＝641。 実施例 ３ ブデソニド−21−ミリステート（方法Ｂ） ミリスチン酸（7.0ｇ）と塩化チオニル（９ml）
をトリクロロエチレン（100ml）中で３時間還流
し、ミリストイルクロライドを合成した。溶媒を
蒸発させた。 塩化メチレン（40ml）中のブデソニド（２ｍ
mol）とミリストイルクロライド（2.4ｍmol）と
を塩化メチレン（10ml）中のトリエチルアミン
（2.4ｍmol）で、室温で２時間処理した。塩化メ
チレンを添加し、有機相を1M HClで、次いで水
（３×100ml）で処理した。溶液を乾燥させ
（Na2SO4）、溶媒を蒸発させた後、クロマトグラ
フイー（セフアデツクスLH20、クロロホルム）
で精製し、標題の化合物を収率65％で得た。純
度：98.2％、MS−CI（CH4）：MH+＋641、M+＋
29＝669。 実施例 3b ブデソニド−21−ミリステート（方法Ｃ） ジメチルホルムアミド（10ml）中のブデソニド
−21−メシレート（0.5ｍmol、CA第57巻、
13842d頁（1962）に従つて製造した）、ミリスチ
ン酸（0.5ｍmol）およびトリエチルアミン（0.5
ｍmol）を50℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中
で蒸発させ、方法Ｂと同様の操作を行い、クロマ
トグラフイーで精製した後、方法Ｂにおいて単離
した化合物と同一の標題化合物を得た。 実施例 3C ブデソニド−21−ミリステート（方法Ａ） ブデソニド（１ｍmol）、ミリスチン酸（１ｍ
mol）およびｐ−トルエンスルホン酸（５mg）を
ベンゼン（30ml）で５時間還流した。有機相を５
％重炭酸ナトリウム、次いで水と共に振盪し、乾
燥し（Na2SO4）蒸発させた。分離用薄層クロマ
トグラフイーで精製し、方法Ｂで単離した化合物
と同一の標題化合物を得た。 実施例 ４ ブデソニド−21−ステアレート（方法Ｂ） 実施例１に従つてブデソニド（１ｍmol）とス
テアロイルクロライド（1.0ml）とをピリジン
（６ml）中で反応させ、分離用薄層クロマトグラ
フイー（シリカゲル、３％EtOH：97％CHCl3）
で精製した後、標題の化合物を得た。収率：74
％、MS−CI（CH4）：MH+＝69.7、M+＋29＝
725。 実施例 ５ ブデソニド−21−オレエート（方法Ｂ） 塩化メチレン（50ml）中のブデソニド（1.16ｍ
mol）およびオレイルクロライド（1.4ｍmol）と
塩化メチレン（５ml）中のトリエチルアミン
（1.4ｍmol）とを室温で２時間反応させ、実施例
３の操作で処理し、クロマトグラフイー（シリカ
ゲル、ヘキサン−アセトン（80：20）で精製した
後、標題の化合物を収率22％で得た。純度：98.7
％、MS−CI（CH4）：MH+＝695、M+＋29＝723。 実施例 ６ ベータメタゾン−21−ラウレート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（20ml）中のベータメタ
ゾン（２ｍmol）およびラウリルクロライド
（2.4ｍmol）とジメチルホルムアミド（５ml）中
にトリエチルアミン（2.4ｍmol）とを、室温で
２時間反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発さ
せ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフイー
（シリカゲル、ヘキサン−アセトン（60：40）で
精製した後、標題の化合物を収率22％で得た。純
峠：92.7％、MS−CI（CH4）：MH+＝575、M+＋
29＝603。 実施例 ７ ベータメタゾン−21−ミリステート（方法Ｂ） 塩化メチレン（40ml）およびジメチルホルムア
ミド（５ml）中のベータメタゾン（２ｍmol）お
よびミリストイルクロライド（2.4ｍmol）と塩
化メチレン（10ml）中のトリエチルアミン（2.4
ｍmol）とを、室温で２時間反応させ、ジメチル
ホルムアミドを蒸発させ、実施例３の操作を行
い、クロマトグラフイー（シリカゲル、ヘキサン
−アセトン（70：30））で精製した後、物題の化
合物を収率29％で得た。純度：97％、MS−CI
（CH4）：MH+＝603、M+＋29＝631。 実施例 ８ ベータメタゾン−21−パルミテート（方法Ｂ） 実施例１に従い、ピリジン（10ml）中でベータ
メタゾン（0.5ｍmol）とパルミトイルクロライ
ド（1.0ｍmol）とも反応させ、分離用薄層クロ
マトグラフイー（シリカゲル、３％EtOH：97％
CHCl3）で精製した後、標題の化合物を得た。収
率：33％、MS−CI（CH4）：MH+＝631、M+＋29
＝659。 実施例 ９ ベータメタゾン−21−オレエート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（20ml）中のベータメタ
ゾン（２ｍmol）およびオレオイルクロライド
（３ｍmol）とジメチルホルムアミド（５ml）中
のトリエチルアミン（３ｍmol）とを、室温で２
時間反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸発さ
せ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフイー
（セフアデツクスLH20、クロロホルム）で精製
した後、標題の化合物を得た。純度：96.7％、
MS−CI（CH4）：MH+＝657、M+＋29＝685。 実施例 10 ベータメタゾン−21−ラウレート−17−ヴアレ
レート（方法Ｂ） 塩化メチレン（90ml）中のベータメタゾン−17
−ヴアレレート（２ｍmol）およびラウロイルク
ロライド（2.4ｍmol）と塩化メチレン（10ml）
中のトリエチルアミン（2.4ｍmol）とを、室温
で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、クロ
マトグラフイー（セフアデツクスLH20、クロロ
ホルミ）で精製した後、標題の化合物を収率62％
で得た。純度：97.8％、MS−CI（CH4）：MH+＝
659、M+＋29＝687。 実施例 11 ベータメタゾン−21−ミリステート−17−ヴア
レレート 塩化メチレン（90ml）中のベータメタゾン−17
−ヴアレレート（２ｍmol）およびミリストイル
クロライド（2.4ｍmol）と塩化メチレン（10ml）
中のトリエチルアミン（2.4ｍmol）とを、室温
で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、クロ
マトグラフイー（セフフアデツクスLH20、クロ
ロホルム）で精製した後、標題の化合物を収率62
％で得た。純度：95.5％、MS−CI（CH4）：MH+
＝687、M+＋29＝715。 実施例 12 ベータメタゾン−21−パルミテート−17−ヴア
レレート 塩化メチレン（50ml）中のベータメタゾン−17
−ヴアレレート（１ｍmol）およびパルミトルク
ロライド（1.2ｍmol）と塩化メチレン（10ml）
中のトリエチルアミン（1.5ｍmol）とを、室温
で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、クロ
マトグラフイー（セフアデツクスLH20、クロロ
ホルム）で精製した後、標題の化合物を収率63％
で得た。純度：95.9％、MS−CI（CH4）：MH+＝
175、M+＋29＝743。 実施例 13 ベータメタゾン−21−ステアレート−17−ヴア
レレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（90ml）中のベータメタゾン−17
−ヴアレレート（２ｍmol）およびステアリルク
ロライド（2.4ｍmol）と塩化メチレン（10ml）
中のトリエチルアミン（2.4ｍmol）とを、室温
で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、クロ
マトグラフイー（セフアデツクスLH−20、クロ
ロホルム：ヘプタン：エタノール（20：20：１））
で精製した後、標題の化合物を収率59％で得た。
純度：92％、MS−CI（CH4）：MH+＝743、M+＋
29＝771。 実施例 14 フルメタゾン−21−ラウレート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５ml）および塩化メチ
レン（40ml）中のフルメタゾン1.0ｍmol）およ
びラウロイルクロライド（1.5ｍmol）と塩化メ
チレン中のトリエチルアミン（1.5ｍmol）とを
室温で２時間反応させ、ジメチルホルムアミドを
蒸発させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラ
フイー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（70：
30））で精製した後、標題の化合物を収率64％で
得た。純度：97.7％、MS−CI（CH4）：MH+＝
593、M+＋29＝621。 実施例 15 フルメタゾン−21−パルミテート（方法Ｂ） 実施例１に従い、フルメタゾン（0.5ｍmol）
とパルミトルクロライド（1.0ｍmol）とをピリ
ジン（10mlml）中で反応させ、分離用薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲル、３％EtOH：97％
（CHCl3）で精製し、標題の化合物を得た。収
率：38％、純度：98.5％、MS−CI（CH4）：MH+
＝649、M+＋29＝677。 実施例 16 フルメタゾン−21−ステアレート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５ml）および塩化メチ
レン（40ml）中のフルメタゾン（1.0ｍmol）お
よびステアロイルクロライド（1.5ｍmol）と塩
化メチレン（100ml）中のトリエチルアミン（1.5
ｍmol）とを反応させ、ジメチルホルムアミドを
蒸発させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラ
フイー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（70：
30））で精製した後、標題の化合物を収率38％で
得た。純度：90％、MS−CI（CH4）：MH+＝677。 実施例 17 フルメタゾン−21−オレエート（方法Ｂ） ジメチルホルムアミド（５ml）および塩化メチ
レン（40ml）中のフルメタゾン（1.0ｍmol）お
よびオレオイルクロライド（1.5ｍmol）と塩化
メチレン（10ml）中のトリエチルアミン（1.5ｍ
mol）とを反応させ、ジメチルホルムアミドを蒸
発させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフ
イー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（70：
30））で精製した後、標題の化合物を収率12％で
得た。純度：98.2％、MS−CI（CH4）：MH+＝
675、M+＋29＝703。 実施例 18 フルメタゾン−21−ラウレート−17−プロピオ
ネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（40ml）中のフルメタゾン−17−
プロピオネート（１ｍmol）およびラウロイルク
ロライド（1.5ｍmol）と塩化メチレン（10ml）
中のトリエチルアミン（1.5ｍmol）とを反応さ
せ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフイー
（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（70：30）で
精製した後、標題の化合物を収率33％で得た。純
度：94.4％、MS−CI（CH4）：MH+＝649、M+＋
29＝677。 実施例 19 フルメタゾン−21−ミリステート−17−プロピ
オネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（40ml）中のフルメタゾン−17−
プロピオネート（１ｍmol）およびミリストイル
クロライド（1.7ｍmol）と塩化メチレン（10ml）
中のトリエチルアミン（1.7ｍmol）とを反応さ
せ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフイー
（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（70：30））で
精製した後、標題の化合物を収率55％で得た。純
度：96.7％、MS−CI（CH4）：MH+＝677。 実施例 20 フルメタゾン−21−パルミテート−17−プロピ
オネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（150ml）中のフルメタゾン−17
−プロピオネート（2.8ｍmol）およびパルミト
イルクロライド（3.3ｍmol）と塩化メチレン
（10ml）中のトリエチルアミン（3.3ｍmol）とを
反応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラ
フイー（セフアデツクスLH20.クロロホルム）で
精製した後、標題の化合物を収率14％で得た。純
度：98.8％、MS−CI（CH4）：MH+＝705、M+＋
29＝733。 実施例 21 フルメタゾン−17−プロピオネート−21−ステ
アレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（40ml）中のフルメタゾン−17−
プロピオネート（1.0ｍmol）およびステアロイ
ルクロライド（1.5ｍmol）と塩化メチレン（10
ml）中のトリエチルアミン（1.5ｍmol）とを反
応させ、実施例３の操作を行い、クロマトグラフ
イー（シリカゲル、ヘキサン：アセトン（70：
30）で精製した後、標題の化合物を収率44％で得
た。純度：95％、MS−CI（CH4）：MH+＝733、
M+＋29＝761。 実施例 22 フルニソリド−22−ラウレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（20ml）中のフルニソリド（0.5
ｍmol）およびラウロイルクロライド（0.64ｍ
mol）と塩化メチレン（５ml）中のトリエチルア
ミン（0.64ｍmol）とを反応させ、実施例３の操
作を行い、クロマトグラフイー（シリカゲル、ヘ
キサン：アセトン70：30））で精製した後、標題
の化合物を収率65％で得た。純度：97.6％、MS
−CI（CH4）：MH+＝612、M+＋29＝645。 実施例 23 フルニソリド−21−ミステリート（方法Ｂ） 塩化メチレン（20ml）中のフルニソリド（0.5
ｍmol）およびミリストイルクロライド（0.65ｍ
mol）と塩化メチレン（５ml）中のトリエチルア
ミン（0.65ｍmol）とを反応させ、実施例３の操
作を行い、クロマトグラフイー（シリカゲル、ヘ
キサン：アセトン（60：40））で精製した後、標
題の化合物と収率54％で得た。純度95.5％、MS
−CI（CH4）：MH+＝645、M+＋29＝673。 実施例 24 フルニソリド−21−パルミテート（方法Ｂ） フルニソリド（433mg）、パルミトイルクロライ
ド（400mg）およびトリエチルアミン（500mg）を
塩化メチレン（８ml）中で、室温で２時間反応さ
せ、実施例３の操作を行い、分離用薄層クロマト
グラフイー（シリカゲル、クロロホルム）で積製
したた後、標題の化合物を収率29％で得た。純
度：98.5％、MS−CI（CH4）：MH+＝673、M+＋
29＝701。 実施例 25 フルニソリド−21−ステアレート（方法Ｂ） 塩化メチレン（40ml）中のフルニソリド（0.46
ｍmol）およびステアロイルクロライド（0.7ｍ
mol）と塩化メチレン（10ml）中のトリエチルア
ミン（0.7ｍmol）とを反応させ、実施例３の操
作を行い、クロマトグラフイー（シリカゲル、ヘ
キサン：アセトン（70：30））で精製した後、標
題の化合物を収率53％で得た。純度：92％、MS
−CI（CH4）：MH+＝701、M+＋29＝729。 実施例 26 ベクロメタゾン−21−パルミテート−17−プロ
ピオネート（方法Ｂ） ベクロメタゾン−17−プロピオネート（40mg）、
パルミトイルクロライド100mg）およびトリエチ
ルアミン（50mg）を塩化メチレン（５ml）中で室
温で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、分
離用薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、３％
EtOH：97％CHCl3）で精製した後、標題の化合
物を収率54％で得た。MS−CI（CH4）：M+＝
703。 実施例 27 デキサメタゾン−21−パルミテート−17−プロ
ピオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（100ml）中のデキサメタゾン−
17−プロピオネート（４ｍmol）およびパルミト
イルクロライド（８ｍmol）と塩化メチレン（30
ml）中のトリエチルアミン（８ｍmol）とを、室
温で２時間反応させ、実施例３の操作を行い、ク
ロマトグラフイー（セフアデツクス、LH20、ヘ
プタン：クロロホルム：エタノール（20：20：
１））で精製した後、標題の化合物を収率25％で
得た。純度：96％、MS−CI（CH4）：MH+＝687、
M+＋29＝715。 組成物 実施例 １ 点滴注入用製剤の製造 合成ジパルミトイルホスフアチジルコリン（45
mg）、コレステロール（2.25mg）およびブデソニ
ド−21−パルミテート（4.5mg）をガラス管中で
混合する。全成分をクロロホルムに溶解する。大
部分の溶剤をN2を用い、次いで減圧下で蒸発さ
せることにより、ガラス管の表面に脂質成分の薄
膜を形成せしめる。水溶液（0.9％NaCl）を脂質
に添加する。脂質の移相温度を超える温度におい
て、リポソームが形成される。このリポソーム
は、溶液を振盪またはソニケーターのプローブを
用いて超音波処理することによつて形成される。
得られる懸濁液は極めて小さい小嚢らら2μｍに
までいたる大きさのリポソームを含有する。 実施例 ２ 吸入用製剤の製造 水溶液に10％ラクトースを含有せしめることの
他は実施例１と同様にしてリポソームを製造す
る。ラクトースと脂質との比率は10：１とする。
リポソーム懸濁液をドライアイス上で凍結させ、
凍結乾燥する。乾燥生成物を微粒子化し、約2μ
ｍの質量平均空気力学直径（MMAD）を有する
粒子とする。 生成学的試験 抗炎症作用 セフアデツクス・ビードをラツトに気管内点滴
注入すると、気管支および肺胞に炎症が生じる。
これが間質性肺浮腫を誘発し、その結果、肺の重
量が増加する。この炎症の程度は、食塩水を点滴
注入した対照グループに対する肺の重量増加とし
て評定することができる。糖質コルチコイドで予
め処置することにより、肺浮腫の形成を妨げるこ
とができ、この処置は気管内点滴注入または吸入
による局所投与によつて行うことが好ましい。糖
質コルチコイドによる処置を長期間続けた場合、
治療の妨げとなる全身性副作用を誘発することか
ら、この抗炎症作用を糖質コルチコイドを投与し
た肺内の部位に止め、身体のその他の部位に及ぼ
さないことが望ましい。 処置をした肺部とその他の部位とにおける糖質
コルチコイド作用の差は、下記の方法で確認する
ことができる。 スプラーク・ドーリイ・ラツト（225ｇ）にエ
ーテルで弱く麻酔をかけ、糖質コルチコイド試験
製剤（食塩水に懸濁したリポソームに内包された
形態）0.5ml／Kgを左肺葉内にのみに点滴注入し
た。２時間後、セフアデツクス懸濁液（１ml／Kg
の量において）を、左右両方の肺葉内に懸濁液が
達するように、気管分岐部より十分上の部位に気
管内点滴注入した。20時間後にラツトを殺し、左
および右肺葉を解剖し、別々に重量を測定した。
同じく、20時間経過後の脾臓の重量および体重増
加を測定した。薬剤で処置されていないセフアデ
ツクス浮腫および正常な肺の重量、ならびに正常
な脾臓の重量および体重の増加を測定するため、
対照グループに糖質コルチコイドの代わりに賦形
剤を、セフアデツクス懸濁液の代わりに食塩水を
投与した。 上記の如く、理想的な糖質コルチコイド製剤た
るには、その糖質コルチコイド活性の肺内の投与
部位で極めて高く、一方その他の部位における活
性が低いものでなくてはならない。従つて、選ば
れたモデルの中でも、局所的に前処置された左肺
葉内の浮腫をほぼ完全に防止する一方、右肺葉で
は極度に低い活性を示し、かつ脾臓の重量および
体重の増加への顕著な阻害作用を及びさないもの
が、最適な製剤となる。ここでは、左肺内の活性
における高い絶対効力（薬剤１mg当りの高い活
性）の探求よりも、他の活性に対する局所活性
（左肺を例とした）の高い優位性の探求を最も重
要な課題とした。用いたテストプロトコルにおい
て、投与量は左肺の浮腫ほぼ完全に防止し得る量
とし、その投与レベルにおいて、他の活性を評価
した。この選択された投与量において、７〜９匹
のラツトに平行して試験を行つた。平均±s.e.m.
を計算し、対応するセフアデツクス対照グループ
の結果に対するスチユーデントのｔ−検定
（Student′s ttest）の値と比較した。 比較研究の結果を表１に示す。本発明の新規化
合物の薬理学的特性をブデソニド（皮フ試験であ
る程度の局所活性を有するとが認められた従来糖
質コルチコイドとして選んだ）の特性ならびにブ
デソニド−21−ヴアレレート、デキサメタゾン−
21−パルミテート、フルオシノロンアセトニド−
21−パルミテートおよびヒドロコルチゾン−21−
パルミテート（本発明の範囲外の化合物）の特性
と比較した。ブデソニド、ブデソニド−21−ヴア
レレートおよびヒドロコルチゾン−21−パルミテ
ートの活性は、要求される極めて高い局所活性に
至らなかつた（左肺内の浮腫の減少は、わずか38
％以下であつた）。デキサメタゾン−21−パルミ
テートおよびフルオシノロン−21−パルミテート
は左肺の浮腫を完全に防止したが、同時に右肺へ
の同様の高い活性、ならびに体重増加率の顕著な
低下および脾臓の重量への顕著な影響をも示した
（表１）。従つて、本発明の範囲外の試験製剤は、
いずれも、肺の投与部位に対する選択的な糖質コ
ルチコイド活性を持たなかつた。 本発明の新規化合物を含む製剤は、肺の投与部
位に対し、はるかに高い選択的活性を示した。こ
れらの製剤は全て、左肺の浮腫をほぼ完全に防止
した（ベクロメタゾン−21−パルミテート−17−
プロピオネートの87％防護が最低値である）。一
方、驚くべきことに、他方の肺では低い、または
中程度の防護活性を示したに止まり（最高で約45
％防護）、体重増加率の顕著な減少または脾臓の
重量への顕著な影響もなかつた。（表１）。
【表】 ト

【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｑは であり、 R1は炭素原子数11〜19の飽和または不飽和で、
    直鎖または枝分れしたアルキル基であり、 ＲはＨ、−COCH3、−COC2H5、−CO
    （CH2）2CH3または−CO（CH2）3CH3である） の化合物を封入したリポソームを含有する、ヒト
    を含む哺乳動物の炎症症状の治療および抑制用医
    薬組成物。 ２ 式の化合物が22位の炭素原子における置換
    基の配置に関しての立体異性体混合物であるかま
    たはＲもしくはＳ体のエピマーの形態の である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 式の化合物を含有する凍結乾燥したリポソ
    ーム製剤からなる特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 ４ (a) 特許請求の範囲第１項記載の式の化合
    物およびレシチンを有機溶剤中に溶解せしめ、 (b) 溶剤を蒸発させることにより、直接水性雰囲
    気中でリポソームを得るか、あるいは (c) 蒸発後、脂質層をラクトースを含む、または
    含まない水性媒質中に分散せしめ、 (d) 得られた懸濁液を振盪または音波処理する
    か、または (e) リポソーム懸濁液を乾燥する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医
    薬組成物の製造方法。
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