CS254342B2 - Method of new steroid compounds production - Google Patents

Method of new steroid compounds production Download PDF

Info

Publication number
CS254342B2
CS254342B2 CS855542A CS554285A CS254342B2 CS 254342 B2 CS254342 B2 CS 254342B2 CS 855542 A CS855542 A CS 855542A CS 554285 A CS554285 A CS 554285A CS 254342 B2 CS254342 B2 CS 254342B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
mmol
sub
methylene chloride
Prior art date
Application number
CS855542A
Other languages
English (en)
Inventor
Bengt I Axelsson
Ralph L Brattsand
Carl M O Dahlbaeck
Leif A Kaellstroem
Jan W Trofast
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of CS254342B2 publication Critical patent/CS254342B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

V časopise Arzneimittelforschung 26 (1) 7 (1976) se popisuje a diskutuje syntéza a spektroskopické vlastnosti dexamethason-2'1-linoleátu a dexamethason-21-linolealidátu.
International Journal of Pharmaceutics 16 (1983), 305 — 318, p-úpisuje interakci esterů kortisonu a liposomy.
Západoněmecký patentový spis č. 2 712 030 popisuje podávání liposomů obsahujících některé steroidy přímo do uzavřené dutiny. Liposomy к inhalaci jsou jinak popsány pouze ve spojitosti s přípravky liposomů a chromolykátu sodného (EP 84 898).
Liposomy podávané systemicky se hromadí hlavně v játrech, avšak i slezina i plíce vykazují značný stupeň hromadění ChemiPharm. Bull. 30, (6), 2 248 — 2 251 (1982). Použitelnost této aplikační formy je tudíž omezená, když je požadován protizánětlivý a antialergický účinek, především v respiračním traktu.
Nyní bylo zjištěno, že nové esterifikované glukokortiko'dy dále uvedeného obecného vzorce I mohou spolu s liposomy tvořit protizánětlivý a antialergický účinný farmaceutický přípravek vhodný к lokálnímu použití především v resp irač ním traktu.
Takovýto přípravek přispívá ke zlepšení terapeutických vlastností steroidníhO’ este254342 (I) ru prodloužením lokální retence v dýchacích cestách a usměrnění léčiva ke specifickým cílovým buňkám.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových esterifikovaných glukokortikoldů obecného· vzorce I .
Q—ОС—R1 ve kterém
Q znamená skupinu vzorce
R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 11 až 19 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s 11 až 19 atomy uhlíku a
R znamená atom vodíku, skupinu .. —СОСНз, —COC2H5, —СО{С'Нг)2СНз nebo —СО(СН2)5С'Нз.
Stupeň uzavřenosti steroidů v liposomech je zvýšen esterifikací steroidů v poloze 21.
Jak již bylo uvedeno, jsou steroidní estery obecného vzorce I novými sloučeninami.
Výhodnými esterovými skupinami jsou zbytky následujících kyselin:
C11H23COOH
CiíHstCOOH
C15H31COOH
СггНзбСООН
С17Н33СООН
C17H51COOH
C17H29COOH laurové kyseliny myrístové kyseliny palmitové kyseliny stearové kyseliny olejové kyseliny linolové kyseliny linolenové kyseliny.
Výhodný steroidní ester má vzorec
CH2OOC
i(budesonid-palmitát)
Všechny estery budesomdu lze získat ve dvou diastereomerních formách v závislosti na asymetrickém uhlíku v poloze 22,
Podle tohoto vynálezu se steroidní estery obecného vzorce I
II
Q—O-C—R1 ve kterém
Q a R1 mají shora uvedený význam, připravují esterifikací sloučeniny obecného vzorce II
Q—Y (II) ve kterém
Q má shora uvedený význam,
Y znamená hydroxylovou skupinu nebo odštěpitelnou skupinu X1, jako například chlor, brom, jod, mesylátovou skupinu nebo <p-toluensulfonátovou skupinu, kyselinou nebo· jejím derivátem obecného vzorce III
Ri—CO—Xa (ΠΙ) ve kterém
R1 má shora uvedený význam, a
Xa znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupinu —O—CO—R1 nebo skupinu —OM, ve kterém M znamená kationt, s tím, že když Y v obecném vzorci II znamená odštěpitelnou skupinu X1, použije se ik reakci derivát kyseliny obecného vzorce
III, ve kterém Xa znamená skupinu —OM, ve kterém M znamená kationt.
Při výhodném provedení esterifikačního postupu podle vynálezu se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, ve kterém Xa znamená hydroxylovou skupinu a R1 má shora uvedený význam. Tato esterifikace hydroxylové skupiny v poloze 21 se může provádět známým způsobem, například reakcí výchozího steriodu s hydroxylovou skupinou v poloze 21 s příslušnou karboxylovou kyselinou, výhodně v přítomnosti anhydridu trifluoroctové kyseliny a výhodně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například v přítomnosti p-toluensulíonové kyseliny. Reakce se provádí výhodně v organickém rozpouštědle, jako například v benzenu nebo· methylenchloridu, výhodně při teplotách mezi 20 a 100 qC. Tato varianta postupu podle vynálezu je označována dále jako metoda A.
Při dalším výhodném provedení esterifikačního postupu podle vynálezu se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená hydroxylovou skupinu, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R1 má shora uvedený význam a Xa znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu, jodu a fluoru, nebo skupinu —O—C—R1 .
II o
Výchozí sloučenina s hydroxylovou skupí254342 nou v poloze 21 se může uvádět v reakci s odpovídajícím halogenidem nebo anhydridem karboxylová kyseliny, výhodně v rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu a výhodně v přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, výhodně při nízké teplotě, například při teplotě —5 až +30 °C. Tato varianta postupu podle vynálezu je označována dále také jako· metoda B.
Výhodně lze esterifikační postup podle vynálezu provádět také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená odštěpitelnou skupinu X1, se solí karboxylové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R1 má shora uvedený význam a Xa znamená skupinu —OM, ve které M znamená katlont. Sůl příslušné karboxylové kyseliny, například sůl s alkalickým kovem, jako sůl lithnou, sodnou nebo draselnou nebo triethylamoniovou sůl nebo tetrabutylamonlovou sůl je možno· uvádět v reakci s příslušným alkylačním činidlem obecného vzorce Q—X1, ve kterém Q má shora uvedený význam а X1 znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu, jodu, mesylátovou skupinu nebo ,ptoluensulfonátovou skupinu, výhodně v polárním rozpouštědle, například v acetonu, methylethylketonu nebo dimethylformamidu, obvykle při teplotách v rozmezí od 25 do 100 °C. Tato· varianta postupu podle vynálezu· je označována dále také jako metoda C.
Výroba farmaceutického přípravku za .použití sloučenin výrobených postupem podle vynálezu
Lecitiny používané v tomto vynálezu mají řetězce mastných kyselin různé délky a .mají tudíž různé fázově-tranzitní teploty. Příklady použitých lecitinů jsou vaječný a sójový lecitin a syntetické lecitiny, jako dimyristoylfosfalidylcholin (DMPC), dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC) a distearoylfosfatidylcholin (DSPC). Strukturní obměnou lecitinů lze dospět ke stabilním nosičům s různými biodegradovatelnými vlastnostmi. To. by mělo umožnit prodloužení uvolňování zachyceného steroidního esteru.
Velikost interakce steroidního esteru, například s dipalmitoylfosfatidylcholinovými váčky (DPPC), je závislá na délce esterového řetězce, s pozorovatelnou zvyšující se interakcí, když se řetězec prodlužuje.
Zachycování cholesterolu nebo derivátů cholesterolu do· liposomových přípravků se stalo zcela běžné v důsledku vyšší stability takových přípravků.
Prvá stadia přípravy liposomů mohou s výhodou sledovat způsoby popsané v literatuře, tj. složky se rozpustí v rozpouštědle, například ethanolu nebo chloroformu, které se potom odpaří. Získaná lipidová vrstva se potom disperguje ve zvoleném vodném médiu, načež se roztok třepe nebo zpracuje ultrazvukem. Liposomy podle tohoto vynálezu mají s výhodou průměr mezi 0,1 až 10 μηι.
Kromě hlavního lipidu tvořícího liposomy, který je obvykle fosfolipid (například cholesterol nebo cholesterol stearát), v množství 0 až 40 hmotnostních procent z celkového množství lipidů, lze i jiné lipidy použít к modifikaci struktury liposomových membrán. S cílem optimalizace liposomového přípravku lze inkorporovat třetí sloučeninu s negativním nábojem (například kyselinu fosfatidovou) nebo pozitivním nábojem (například stearylaminacetát nebo cetylpyridiniumchlorid).
Lze používat širokého rozmezí poměrů steroidního esteru к lipidům během tvorby přípravku v závislosti na lipidu a použitých podmínkách. Lze použít sušení (lyofilizacl nebo rozprašování] liposomů v přítomnosti laktosy, s obsahem laktosy 0 až 95 % v konečném přípravku.
Přípravek, který je Obzvláště výhodný, obsahuje liposomy a budenosid-21-palmitát. Způsoby podání zahrnují aerosoly v prášku, instilaci, nebulizaci a tlakové aerosoly.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které jej však nijak neomezují. Všechna hmotová spektra byla získána chemickou ionizační hmotovou spektroskopií (CH4-plyn) a všechna odpovídají malekulovým hmotnostem sloučenin. Čistota každé sloučeniny byla stanovena pomocí HPLC (vy. sokotlaké kapalinové chromatografie] v systému používajícím ^Bondapak Ci8 kolonu (300 x 3,9 mm vnitřního průměru], s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min, a s ethanolem a vodou v poměru mezi 70: 30 až 90 :10 jako mobilní fází.
Příklad 1
Budesonid-21-palmitát (metoda B] mmol budesonidu byl rozpuštěn ve 20 ml pyridinu, byly přidány 2 mmoly palmitoylchloridu při teplotě 0cC a potom byla reakční směs ponechána při teplotě místnosti přes noc. Za chlazení ledem byla, к reakční směsi přidána 2 M kyselina chlorovodíková až do kyselé reakce. Potom byla reakční směs extrahována 3x po 50 ml chloroformu. Organická fáze byla postupně protřepávána s 5% roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a vodou, sušena nad síranem sodným a odpařena. Surový materiál byl čištěn preparativní tenkovrstevnou chromatografií (silikagel, 3 % ethanolu : 97 % chloroformu). Výtěžek 40 %. Čistota 95,5 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 6'69, M+ + 29 = 697.
Příklad 2
Budesanid-21-laurát (metoda B]
Reakcí 0,5 mmolu budesonidu s 0,25 ml lauroylchloridu v 3 ml pyridinu podle příkladu 1 poskytla po preparativní tenkovrstevné chromatografii (silikagel, 3 % ethanolu : 97 % chloroformu) titulní sloučeninu.
Výtěžek: 47 %.
MS—C.I (CH4):
MH+ = 613, M+ = + 29 = 641.
Příklad 3
Budesonid-21-myristát (metoda B)
Myristoylchlorid byl připraven varem 7,0 g kyseliny myristové s 9 ml thionylchloridu ve 100' ml trichlorethylenu po dobu tří hodin. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno.
mmoly budenosidu a 2,4 mmolu myristoylchloridu ve 40 ml methylenchloridu byly uvedeny do reakce se 2,4 mmolu triethylaminu v 1'0 ml methylenchloridu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán methylenchlorid a organická fáze byla postupně vytřepána 1M kyselinou chlorovodíkovou a 3x po 100 ml vody. Chromatografie (Sephadex LH20, chloroform) po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla poskytla v 65 % výtěžku titulní sloučeninu. Čistota 98,2 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ + 29 -= 669.
Příklad 3b
Budesonid-21-myristát (metoda C)
0,5 mmolu budesonid-21-mezylátu, připraveného podle CA 57, 13 842 d (1962), 0,5 mmolu kyseliny myristové a 0,5 mmolu triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu bylo mícháno při teplotě 50 qC po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a stejným zpracováním jako při metodě В byla získána po chromatografii titulní sloučenina identická se sloučeninou izolovanou při metodě B.
Příklad 3c
Budesonid-21-myristát (metoda A)
Směs 1 mmolu budesonidu, 1 mmol kyseliny myristové a 5 mg kyseliny p-toluensulfonové byla vařena ve 30 ml benzenu po dobu 5 hodin. Organická fáze byla postupně vytřepána 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena nad síranem sodným a odpařena. Čištění preparativní tenkovrstevnou chromatografii poskytlo titulní sloučeninu identickou se sloučeninou izolovanou jako při metodě B.
Příklad 4
Budesonid-21-stearát (metoda B)
Reakcí 1 mmolu budesonidu s 1,0 ml stea roylchloridu v 6 ml pyridinu podle příkladu 1 byla po preparativní tekovrstevné chromatografii (silikagel, 3 % ethanolu : 97 % chloroformuj) získána titulní sloučenina.
Výtěžek: 74 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 697, M+ + 29 - 725.
Příklad 5
Budesonid-21-oleát (metoda B)
Reakce 1,16 mmolu budesonidu a 1,5 mmolu oleylchloridu v 50 ml methylenchloridu s 1,4 mmolu triethylaminu v 5 ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po zpracování (příklad 3) a po chromatografii (silikagel, hexan-aceton 80': 20) ve 22% výtžku titulní sloučeninu. Čistota 98,7 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 695, M+ + 29 = 723.
Příklad 6
Betamethason-21-laurát (metoda B)
Reakce 2 mmolů betamethasonu a 2,4 mmolu lauroylchloridu ve 20 ml dimethylformamidu s 2,4 mmolu triethylaminu v 5 mililitrech dimethylformamidu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po odpaření dimethylformamidu a zpracování (příklad 3) a chromatografii (silikagel, hexan-aceton 60 : 40) titulní sloučeninu ve 22procentním výtěžku. Čistota 92,7 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 575, M4' + 29 = 603.
Příklad 7
Betamethason-21-myristát (metoda B)
Reakce 2 mmolů betamethasonu a 2,4 mmolu myristoylchlcridu ve 40' ml methylenchloridu a 5 ml dimethylformamidu se
2,4 mmolu triethylaminu v Id ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po odpaření dimethylformamidu a zpracování (příklad 3) a chromatografii (silikagel, hexan-aceton 70: 30) ve 29% výtěžku titulní sloučeninu.
Čistota: 97 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 603, M+ + 29 = 631.
Příklad 8
Betamethason-21-palmitát (metoda B)
Reakce 0,5 mmolu betamethasonu s 1,0 mmolem palmitoylchloridu v 10 ml pyridinu podle příkladu 1 poskytla po preparativní chromatografii na tenké vrstvě (silika234342 gel, 3 % ethanolu : 97 % chloroformu) titulní sloučeninu.
Výtěžek 33 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 631, M+ + 29 = 659.
Příklad 9
Betamethason-21-oleát (metoda B)
Reakce 2 mmolů betamethasonu a 3 mmolů oleylchloridu ve 20 ml dimethylformamidu se 3 mmoly triethylaminu v 5 ml 'dimethylformamidu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti .poskytla po odpaření dimethylformamidu a zpracování (příklad 3) a chromatografií (Sephadex LH 20, chloroform ) titulní sloučeninu.
Čistota 96,7 %.
MS—Cl (СШ):
MH+ = 657, M* + 29 = 685.
Příklad 10
Betamethason-21-laurát-17-valerát (metoda B)
Reakce 2 mmolů betamethason-17-valerátu a 2,4 mmolu lauroylchloridu v 90 ml methylenchloridu se 2,4 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchloridu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografií (Sephadex LH20, chloroform) titulní sloučeninu v 62% výtěžku.
Čistota 97,8 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ ·= 659, M+ + 29 = 687.
Příklad 11
Betamethason-21-myristát-17-valerát
Reakce 2 mmolů betamethason-17-valerátu a 2,4 mmolu myristoylchloridu v 90 ml methylenchloridu se 2,4 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchloridu po doibu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po zpracování (.příklad 3) a chromatografií (Sephadex LH20, chloroform) titulní sloučeninu v 62% výtěžku.
Čistota 95,5 %.
MS—Cl (CH4):
MH'+ = 687, M+ + 29 = 715.
Příklad 12
Betamethason-21-palmitát-17-valerát
Reakce 1 mmolu betamethason-17-valerátu a 1,2 mmolu palmitoylchloridu v 50 ml methylenchloridu s 1,2 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po zpra12 cování (příklad 3) a chromatografií (Sephadex LH20, chloroform) titulní sloučeninu v 63% výtěžku.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 715, M+ + 29 = 743.
Příklad 13
Betamethason-21-stearát-17-valerát (metoda B)
Reakce 2 mmolů betamethason-17-valerátu a 2,4-mmolu stearoylchloridu v 90 ml methylenchloridu se 2,4 mmoly triethylaminu v 10 ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatograf i (Sephadex LH20, chloroform : heptan : ethanol 20: :20:1) titulní sloučeninu v 59% výtěžku.
Čistota 92 %.
MS—Cl (CH4):
M'H+ = 743, M+ + 29 = 771.
Příklad 14
Flumethason-21-laurát (metoda B)
Reakce 1,0 mmolu flumethasonu a 1,5 mmolu lauroylchloridu v 5 ml dimethylformamidu a 40 ml methylenchloridu s 1,5 mmolu triethylaminu v methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po odpaření dimethylformamidu a zpracování (příklad 3) a chromatografií (silikagel, hexan: aceton 70:30) v 64% výtěžku titulní sloučeninu.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 593, M+ + 29 = 621.
Příklad 15
Flumethason-21-palmltát (metoda B)
Reakce 0,5 mmolu flumethasonu s 1,0 mmolu palmitoylchloridu v 10 ml pyridinu podle příkladu 1 poskytla po preparativní tenkovrstevné chromatografií (silikagel, 3 .procenta ethanolu : 97 % chloroformu) titulní sloučeninu. Výtěžek 38 %.
Čistota 98,5 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 64'9, M+ + 29 = 677).
Příklad 16
Flumethason-21-stearát (metoda B)
Reakce 1 mmolu flumethasonu a 1,5 ml stearoylchloridu v 5 ml dimethylformamidu a 40 ml methylenchloridu s 1,5 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchloridu poskytla po odpaření dimethylformamidu a zpracování (příklad 3) a chromatografií (si254342 likagel, hexan : aceton 70:30) titulní sloučeninu v 38% výtěžku.
Čistota 90 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 677.
Příklad 17
Flumethason-21-oleát (metoda B)
Reakce 1,0 mmolu flumethasonu a 1,5 mmolu oleylchloridu v 5 ml dimethylformamidu a> 40 ml methylenchloridu s 1,5 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchloridu poskytla po odpaření dimethylformamidu a zpracování (příklad 3) a chromatografií (silikagel, hexan-aceton 70 : 30) titulní sloučeninu ve 12% výtěžku.
Čistota 98,2 %.
MS—Cl (СШ):
MH+ = 675, M+ 4- 29 = 703.
Příklad 18
Flurnetha‘son-21-laurát-17-p.ropioiiát (metoda B)
Reakce 1 mmolu flumethason-17-propionátu a 1,5 mmolu lauroylchloridu ve 40 ml mehylenchloridu s 1,5 mmolu triethylaminu v 10' ml methylenchloridu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografií (silikagel, hexan-aceton 70 : 30) titulní sloučeninu v 33 % výtěžku.
Čistota 94,4 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 649, M+ 4- 29 = 677.
Příklad 19
Flumethason-21-myristát-17-propionát (metoda B)
Reakce 1 mmolu flumethason-17-propionátu a 1,7 mmolu myristoylchloridu ve 40 ml methylenchloridu s 1,7 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchloridu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografií (silikagel, hexa.n-aceton 70 :30) titulní sloučeninu v 55 % výtěžku.
Čistota 96,7 %.
MS-C1 (CH4):
MH+ - 677.
Příklad 20
Flumethason-21-palmitát-17-propionát (metoda B)
Reakce 2,8 mmolu flumethason-17-propionátu a 3,3 mmolu palmitoylchlordu ve 150 mililitrech methylenchloridu se 3,3 mmolu trithylaminu v 10 ml methylenchloridu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografii (Sephadex LH20, chloroform) titulní sloučeninu ve výtěžku 14 %.
Čistota 98,8 %.
MS—Cl (CHi):
MH+ = 705, M+ + 29 = 733.
Příklad 21
Flumetlxason-17-pro'pionát-21-stearát (metoda B)
Reakce 1,0 mmolu flumethasCin-17-propionátu a 1,5 mmolu stearoylchloridu ve 40 ml methylenchloridu s 1,5 mmolu triethyla,minu v 10 ml methylenchloridu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografií (silikagel, hexan : aceton 70 : 30) titulní sloučeninu ve 44 % výtěžku.
Čistota 95 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ - 733, M+ + 29 = 761.
P ř í к 1 a d 22
Flunisolid-21-laurát (metoda B)
Reakce 0,5 mmolu flunisolidu a 0,64 mmolu lauroylchloridu ve 20 ml methylenchloridu s 0·,64 mmolu triethylaminu v 5 ml methyienchloridu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografii (silikagel, hexan: : aceton 70 : 30) titulní sloučeninu v 65 % výtěžku.
Čistota 97,6 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 612, M+ + 29 = 645.
Příklad 23
Flunisolid-21-myristát (metoda B)
Reakce 0,5 mmolu flunisolidu a 0,65 mmolu myristoylchloridu ve 20 ml methylenchloridu s 0,65 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografii (silikagel, hexan: : aceton 60 :40) titulní sloučeninu v 54 % výtěžku.
Čistota 98,5 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ - 645, M+ 4- 29 = 673.
Příklad 24
Flunisolid-21-palmitát (metoda B)
Reakce 433 mg flunisolidu, 4'00 mg palmitoylchloridu a 500 mg triethylaminu v 8 ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po zpracování (příklad 3) a po preparativní tenkovrstevné chromatografii (silikagel, chloroform) titulní sloučeninu ve 29% výtěžku.
Čistota 98,5 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ - 673, M+ 4- 29 = 701.
Příklad 25
Flunisolid-21-stearát (metoda В]
Reakce 0,46 mmolu flunisolidu a 0,7 namelu stearoylchloridu ve 40 ml methylenchlorldu s 0,7 mmolu triethylaminu v 10 ml methylenchlorldu poskytla po zpracování (příklad 3) a chromatografii (silikagel, hexan: : aceton 70 : 3'0) titulní sloučeninu v 53% výtěžku.
Čistota 92 %.
MS—Cl (CHd):
MH+ = 701, M+ + 29 = 729.
Příklad 26
Beklomethason-21-palmitát-17-proplonát (metoda B)
Reakce 40 mg beklomethason-17-proptonátu, 100 mg palmitoylchloridu a 50 mg triethylaminu v 5 ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po zpracování (příklad 3) a preparativní tenkovrstevné chromatografii (silikagel, 3 % ethanolu : 97 % chloroformu] titulní sloučeninu v 54% výtěžku.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 703.
Příklad 27
Dexamethason-21-palmitát-17-propionát (metoda B)
Reakce 4 mmolů dexamethason-17-propionátu a 8 mmolů palmitoylchloridu ve 100 ml methylenchloridu s 8 mmoly triethylaminu ve 3Ó ml methylenchloridu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti poskytla po· zpracování (příklad 3) a chromatografii (Sephadex LH20, heptan : chloroform : ethanol 20 : :20 :1) ve výtěžku 25 % titulní sloučeninu. Čistota 96 %.
MS—Cl (CH4):
MH+ = 687, M+ + 29 = 715.
Přípravky
Příklad 1
Příprava lékové formy pro instilaci mg syntetického dipalmitoylfosfatidylcholinu, 2,25 mg cholesterolu a 4,5 mg budesonid-21-palmitátu se smíchá ve skleněné zkumavce. Všechny složky se. rozpustí v chloroformu. Většina rozpouštědla se odpaří pomocí dusíku a potom za sníženého tlaku, čímž vznikne tenký film lipidových složek na povrchu skleněné zkumavky. Přidá se vodný roztok 0,9 % NaCl к lipidům. Tvorba liposomů se .provádí při teplotě vyšší než je fázová tranzitní teplota lipidů. Liposomy se vytvoří třepáním nebo pomocí sonikace roztoku sondou sonikátoru. Výsledná sus16 penze obsahuje liposomy v rozmezí od velice malých váčků až do velikosti 2 μη.
Příklad 2
Příprava léčiva pro inhalaci
Příprava liposomů se provádí podle příkladu 1, kdy vodný roztok obsahuje 10 % laktosy. Poměr mezi laktosou a lipidy je 10 : : 1. Suspenze liposomů se zmrazí na suchém ledu a lyofilizuje. Suchý .produkt se mikronizuje, čímž se získají částice o aerodynamickém průměru (MMAD) asi 2 μιη.
Biologické zkoušky
Protizánětlivý účinek
Intracheální instilace Sephadexových částic krysám vede к bronchiálnímu .a také alveolárnímu zánětu. To· provokuje interstriciální edém plic, což zvyšuje hmotnost plic a zánět lze hodnotit jako vzrůst hmotnosti plic ve srovnání s kontrolní skupinou, které byl instilován roztok chloridu sodného. Tvorbě edému plic lze zabránit předchozím působením glukokortikoidů, s výhodou pomocí lokálního podání ve formě intratracheální instilace nebo formou inhalace. Ideálně •by к protizánětlivému účinku mělo docházet jenom v místě aplikace glukokortikoidů v plicích, nikoli však v ostatním organismu, protože to z hlediska dlouhodobého působení může vést к terapii, limitující systémové vedlejší účinky.
Rozlišení mezi účinky glukokortikoidů v léčené oblasti .plic a mimo tuto oblast lze hodnotit následujícím způsobem. Krysy odrůdy kmene Sprague Dawley (225 g) byly mírně anestetizovány působením etheru a glukokortikoidový zkušební přípravek (v liposomech suspendovaných v roztoku chloridu sodného v objemu 0,5 ml/kg byl instilován pouze do levého laloku plic. O dvě hodiny později byla instilována suspenze Sephadexu (5 mg/kg v množství 1 mg/kg] do průdušnice nad bifurkací, takže suspenze zasáhla levý i pravý plicní lalok. O 20 hodin později byly krysy usmrceny, levý a pravý plicní lalok byly vyříznuty a odděleně zváženy. Po· 20 hodinách byl hodnocen i přírůstek hmotnosti sleziny a tělesné hmotnosti. Kontrolní skupiny dostaly vehikulum místo· glukokortikoidního přípravku a roztok chloridu sodného místo suspenze Sephadexu, aby se zjistila hmotnost Sephadexového edému neléčeného a normální hmotnost plic, stejně jako normální hmotnost sleziny a tělesná hmotnost.
Jak je uvedeno vpředu, ideální glukokortikoidní přípravek by měl mít vysokou glukokortikoidní aktivitu v místě aplikace v plicích, avšak nízkou aktivitu mimo tuto oblast. Tudíž, ve zvoleném modelu by optimální .přípravek měl více nebo méně doko254342 nale blokovat edém v lokálně předem léčeném levém plicním laloku, ale měl by mít mnohem menší aktivitu v pravé polovině plic a žádné význačné inhibiční působení na hmotnost sleziny a přírůstek tělesné hmotnosti. Bylo uvažováno jako důležitější pátrat po vysokém stupni rozdílu mezi lokální akivitou (příkadně na levé plíci) a jinými aktivitami, než hledat vysokou absolutní aktivitu (vysoká aktivita v mg léčiva) pro· účinnost v levé plíci. Ve zkušebním používaném postupu byly voleny dávky vedoucí к více či méně dokonalé blokádě edému v levé plíci a při těchto hladinách dávek byl určen rozsah dalších aktivit. Při zvolené dávce bylo hodnoceno paralelně 7 až 9 krys. Byla vypočtena ± střední chyba metody a srovnána se Studentovým t-testein s výsledky příslušné Sephadexové kontrolní skupiny.
Výsledky srovnávacích studií jsou udány v tabulce 1. Farmakologický profil nových sloučenin byl srovnán s budesonidem (zvoleným jako obvyklý glukokortikoid mající určitou lokální aktivitu určenou kožními testy) a budesonid-21-valerátem, dexamethason-21-palmitátem, fluocinolonacetonid
-21-palmitátem a hydrokortison-21-palmitátem (představujícím sloučeniny mimo rozsah vynálezu). Budesonid, budesonid-21-valerát a hydrokortison-21-palmitát nesplňují požadavek vysoké lokální aktivity (pouze do 38 % redukce edému v levé plíci). Dexamethason-21-palmitát a fluocinolon-21-palmitát dokonale blokují edém levé plíce, bylo to však provázeno vysokou aktivitou ve druhé polovině plic stejně jako významným snížením tělesné hmotnosti a hmotnosti sleziny (tabulka 1). Tedy žádný ze zkoušených přípravků mimo rozsah vynálezu neměl selektivní glukokortikoidní aktivitu v místě aplikace v plicích.
Přípravky nových sloučenin podle vynálezu měly mnohem selektivnější aktivitu v místě aplikace v plicích. Všechny více či méně dokonale blokovaly edém levé plíce (minimálně 87% ochrana u beklomethason-21-palmitát-17-propionátu). To bylo překvapivě spojeno jenom s mírnou ochrannou aktivitou ve druhé plíci (maximálně asi 45% ochrana) a statisticky nevýznamným snížením tělesné hmotnosti nebo hmotnosti sleziny.
Plicní edém vyvolaný Sephadexem
Sloučenina °/o inhibice ve srovnání s kontrolní skupinou Přírůstek tělesné hmotnosti
Dávka mmol/kg levý lalok pravý lalok slezina ve vztahu ke kontrole
CO CO CO CO COCO
Z Z Z Z ZZ

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsoib výroby nových steroidních sloučenin obecného vzorce I ve kterém
    Q znamená skupinu vzorce
    O
    II
    Q—ОС—R1 (I)
    CH< I z
    CH2-
    R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 11 až 19 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s 11 až 19 atomy uhlíku a
    R znamená atom vodíku, skupinu —СОСНз, —OOC2H5, —СО(СН2)2СНз nebo —СО(СН2)зС'Нз, vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce II
    Q—Y (П) ve kterém
    Q má shora uvedený význam a
    Y znamená hydroxylovou skupinu nebo odštěpitelnou skupinu X1, jako například chlor, brom, jod, mesylátovou skupinu nebo p-toluensulfonátovou skupinu, působí kyse linou nebo jejím derivátem obecného vzorce III
    Ri—CO—Xa (III) ve kterém
    R1 má shora uvedený význam a
    Xa znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu, skupinu —0—CO—R1 nebo skupinu —OM, ve kterém M znamená kationt, s tím, že když Y v obecném vzorci II znamená odštěpitelnou skupinu X1, použije se к reakci derivát kyseliny obecného vzorce III, ve kterém Xa znamená skupinu —OM, kde M znamená kationt.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I
    Q—ОС—R1 (I) ve kterém
    Q znamená skupinu vzorce obecném vzorci II znamená odštěpitelnou skupinu X1, použije se -k reakci derivát kyseliny obecného vzorce III, ve kterém Xa znamená skupinu — OM, kde M znamená kationt.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny vzorce
    R1 má význam uvedený v bodě 1 a
    R znamená atom vodíku, skupinu —СОСНз nebo skupinu —СО(СН2)5СНз, vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Q má shora uvedený význam a Y má význam uvedený v bodě 1, působí kyselinou nebo jejím derivátem obecného vzorce Ш, ve kterém R1 a Xa mají význam uvedený v bodě 1 s tím, že když Y v ve formě stereoisomerní směsi nebo epimeru konfigurace R nebo S vzhledem к orien taci substituentů na atomu uhlíku v poloze 20.
CS855542A 1984-07-30 1985-07-29 Method of new steroid compounds production CS254342B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8403905A SE8403905D0 (sv) 1984-07-30 1984-07-30 Liposomes and steroid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS254342B2 true CS254342B2 (en) 1988-01-15

Family

ID=20356623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855542A CS254342B2 (en) 1984-07-30 1985-07-29 Method of new steroid compounds production

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4693999A (cs)
EP (1) EP0170642B1 (cs)
JP (1) JPS6143110A (cs)
KR (1) KR930000045B1 (cs)
AT (1) ATE60990T1 (cs)
AU (1) AU582173B2 (cs)
CA (1) CA1250830A (cs)
CS (1) CS254342B2 (cs)
CY (1) CY1731A (cs)
DD (2) DD248055A5 (cs)
DE (1) DE3581856D1 (cs)
DK (1) DK164509C (cs)
EG (1) EG17462A (cs)
ES (2) ES8704969A1 (cs)
FI (1) FI84914C (cs)
HK (1) HK78293A (cs)
HU (1) HU196827B (cs)
IE (1) IE58074B1 (cs)
IS (1) IS1515B (cs)
NO (1) NO168042C (cs)
NZ (1) NZ212861A (cs)
PH (1) PH21644A (cs)
PL (1) PL145673B1 (cs)
PT (1) PT80884B (cs)
SE (1) SE8403905D0 (cs)
SG (1) SG69093G (cs)
SU (1) SU1493111A3 (cs)
YU (1) YU45735B (cs)
ZA (1) ZA855032B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
SE8501693D0 (sv) * 1985-04-04 1985-04-04 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters
SE8506015D0 (sv) * 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
SE8601457D0 (sv) * 1986-04-01 1986-04-01 Draco Ab Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation
US5811119A (en) * 1987-05-19 1998-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
FR2619505B1 (fr) * 1987-08-20 1990-08-31 Dior Christian Parfums Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant de la pregnenolone ou un ester de pregnenolone, et composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite regeneratrice ou revitalisante, l'incorporant
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
WO1989006977A1 (en) * 1988-02-04 1989-08-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulation and use of retinoids in treatment of cancer and other diseases
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5043165A (en) * 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
WO1990006775A1 (en) * 1988-12-14 1990-06-28 Liposome Technology, Inc. A novel nonphospholipid liposome composition for sustained release of drugs
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
US5888995A (en) * 1991-02-04 1999-03-30 Astra Aktiebolag Steroid esters
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
FR2675146A1 (fr) * 1991-04-10 1992-10-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires.
KR960700266A (ko) * 1993-01-08 1996-01-19 클래스 빌헬름슨 신규 결장- 또는 회장-특이성 스테로이드 유도체(Novel Colon-or lleum-Specific Steroid Derivatives)
WO1994028876A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Advanced Therapies, Inc. Liposome powders
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5635206A (en) * 1994-01-20 1997-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Process for liposomes or proliposomes
CH689139A5 (de) * 1995-04-03 1998-10-30 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung einer liposomalen, in Wasser dispergierbaren, oral zu verabreichenden, festen, trockenen therapeutischen Formulierung.
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
ATE345682T1 (de) 1996-05-01 2006-12-15 Imarx Pharmaceutical Corp In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle
TW497974B (en) * 1996-07-03 2002-08-11 Res Dev Foundation High dose liposomal aerosol formulations
US5958378A (en) * 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
ES2289188T3 (es) * 1996-09-11 2008-02-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
AU6974798A (en) * 1997-05-06 1998-11-27 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel prodrugs comprising fluorinated amphiphiles
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
AU7736300A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
JP2003520210A (ja) * 2000-01-05 2003-07-02 イマレックス セラピューティクス， インコーポレイテッド 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物
DE10116197A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-17 Bernina Biosystems Gmbh Neue Methylprednisolonderivate mit therapeutischer Wirkung
US20050009798A1 (en) 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
AU2003217535A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
WO2003075889A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transave, Inc. An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections
AU2003291634A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory
ES2831305T3 (es) * 2002-10-29 2021-06-08 Insmed Inc Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
AU2003257154A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-07 Sepracor Inc. AMINO ACID AND PEPTIDE-MODIFIED FORMS OF GLUCOCORTICOIDS IN COMBINATION WITH ss2 ADRENERGIC AGONISTS
CA2838111C (en) 2005-12-08 2016-01-19 Insmed Incorporated Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof
NO331891B1 (no) * 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
US20100196455A1 (en) 2007-05-04 2010-08-05 Transave, Inc. Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
PT2852391T (pt) 2012-05-21 2022-02-18 Insmed Inc Sistemas para tratamento de infeções pulmonares
BR112015012351A8 (pt) 2012-11-29 2019-10-01 Insmed Inc composição de antibiótico de glicopeptídeo à base de lipídeo estabilizado e uso de um componente lipídico, um componente de antibiótico de glicopeptídeo e um aminoácido ou derivado do mesmo
ES2926985T3 (es) 2014-05-15 2022-10-31 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
KR101961484B1 (ko) * 2016-01-08 2019-03-22 최규선 생콩 탈피장치
EP3773505A4 (en) 2018-03-30 2021-12-22 Insmed Incorporated PROCESSES FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURE OF LIPOSOMAL DRUG PRODUCTS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE378109B (cs) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
CH621479A5 (cs) * 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
FR2416008A1 (fr) * 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
JPS609726B2 (ja) * 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
HU182775B (en) * 1981-10-15 1984-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
DE3228629A1 (de) * 1982-07-31 1984-02-02 Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung
GB2135647A (en) * 1983-02-15 1984-09-05 Squibb & Sons Inc Method of preparing liposomes and products produced thereby

Also Published As

Publication number Publication date
CA1250830A (en) 1989-03-07
FI84914C (fi) 1992-02-10
NZ212861A (en) 1989-01-27
IS1515B (is) 1992-11-04
DK336385A (da) 1986-01-31
DD248055A5 (de) 1987-07-29
PT80884A (en) 1985-08-01
FI852932A0 (fi) 1985-07-29
JPS6143110A (ja) 1986-03-01
NO168042B (no) 1991-09-30
IE851892L (en) 1986-01-30
ES8704969A1 (es) 1987-04-16
JPH0459297B2 (cs) 1992-09-21
YU45735B (sh) 1992-07-20
NO852672L (no) 1986-01-31
PL145673B1 (en) 1988-10-31
EP0170642B1 (en) 1991-02-27
SG69093G (en) 1993-08-06
EP0170642A2 (en) 1986-02-05
HUT39460A (en) 1986-09-29
ES545651A0 (es) 1987-04-16
EP0170642A3 (en) 1986-10-29
SU1493111A3 (ru) 1989-07-07
HU196827B (en) 1989-01-30
US4693999A (en) 1987-09-15
FI84914B (fi) 1991-10-31
ATE60990T1 (de) 1991-03-15
KR930000045B1 (ko) 1993-01-06
DK336385D0 (da) 1985-07-24
DK164509B (da) 1992-07-06
EG17462A (en) 1991-03-30
PT80884B (pt) 1987-11-30
DK164509C (da) 1992-11-23
KR860000863A (ko) 1986-02-20
PH21644A (en) 1988-01-13
ZA855032B (en) 1986-03-26
YU123885A (en) 1988-02-29
DE3581856D1 (de) 1991-04-04
AU4530785A (en) 1986-02-06
FI852932L (fi) 1986-01-31
AU582173B2 (en) 1989-03-16
IS3026A7 (is) 1986-01-31
SE8403905D0 (sv) 1984-07-30
CY1731A (en) 1994-05-06
NO168042C (no) 1992-01-08
IE58074B1 (en) 1993-06-30
HK78293A (en) 1993-08-13
DD236535A5 (de) 1986-06-11
ES8705895A1 (es) 1987-05-16
PL254681A1 (en) 1986-11-18
ES557143A0 (es) 1987-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS254342B2 (en) Method of new steroid compounds production
US5614514A (en) Steroid esters
EP0570454B1 (en) Novel steroids
US5888995A (en) Steroid esters
AU661472C (en) Novel steroid esters
PT883628E (pt) Derivados 17beta-(2-oxo-tetra-hidrofurano-4-il)-tio-androstano (derivados de grupo 17beta-(lactona do acido gama-butirico)-tio) para o tratamento de inflamacoes composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao
HRP920587A2 (en) Liposomes containing steroid esters a process for the preparation of stable camomile extract rich with active substances
HK1004335B (en) Novel steroid esters
SI9210064A (sl) Nove antiinflamatorno in antialergijsko aktivne spojine, glukokortikosteroidi ter postopki za njihovo pripravo
HK1010733B (en) Novel steroids