Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów steroidów. Nowe estry steroidów wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciw- znieczuleniowe, przy czym w postaci okreslonego preparatu farmakologicznego, a mianowicie wprowadzone do liposomów, moga byc podawane miejscowo, np. do dróg oddechowych, dzieki czemu ich utrzymywanie sie w danym miejscu organizmu jest przedluzone i lek jest kierowany do okreslonych komórek docelowych.Jest rzecza dobrze znana, iz fosfolipidy zdyspergowane w nadmiarze roztworu wodnego tworza samorzutnie pecherzyki multilamelarne, zwane liposomami. Liposomy stosuje sie jako nosniki róznego rodzaju zwiazków farmakologicznie czynnych dla ulatwiania dostarczania leku i zmniejszania do minimum ubocznych efektów terapii. Znane jest takze laczenie estrów steroidów z liposomami.W Biochem. J. (1976) 158,473-476 opisano polaczenie plomitynianu i heptanokarboksylanu hydrokortyzonu z liposomami, stosowane w terapii postepujacego goscca przewleklego.W Agents and Actions, Vol. 12,3 (1982) opisano liposomy zawierajace palmitynian hydrokor¬ tyzonu i ich dzialanie przeciwzapaleniowe.W europejskim opisie patentowym nr 41 772 podano, ze 21-palmitynian deksametazonu w postaci emulsji w tluszczu stosowano w leczeniu goscca.W Arzneim-Forsch., 26 (1) 7 (1976) opisano i przedyskutowano wytwarzanie i wlasciwosci spektroskopowe 21-linolenianu deksametazonu i 21-linolelaidynianu deksametazonu.W International Journal of Pharmaceutics, 16 (1983), 305-318 opisano interakcje miedzy estrami kortyzonu i liposomami.W opisie patentowym RFN nr DE 2712 030 ujawniono podawanie liposomów zawierajacych pewne steroidy bezposrednio do zamknietej przestrzeni. Liposomy przeznaczone do inhalacji opisano jedynie w odniesieniu do polaczen liposomów i chromoglikanu dwusodowego (europejski opis patentowy nr 84 898).2 145 673 Liposomy podawane doukladowo ulegaja zatrzymaniu (retencji) glównie w watrobie, przy czym znaczny stopien retencji wykazuja takze sledziona i pluca (Chem. Pharm. Buli., 30 (6), 2248-2291 (1982)). Tak wiec uzytecznosc tej drogi podawania jest ograniczona w przypadku gdy pozadane jest przede wszystkim dzialanie przeciwzapaleniowe i przeciwuczuleniowe w drogach oddechowych.Obecnie stwierdzono, ze przedluzenie czasu przebywania leku w organizmie po podaniu miejscowym, zwlaszcza do dróg oddechowych, a takze wlasciwe skierowanie leku do okreslonych komórek docelowych, uzyskac mozna stosujac srodek zawierajacy nowe farmakologicznie czynne estry steroidów typu glukokortykoidów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze -COCH3, -COC2H5, -CO/CH2/2CH3 lub -CO/CH2/3CH3, wzglednie Q oznacza grupe o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie Q oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie Q oznacza grupe o wzorze 7, a R oznacza nasycona lub nienasycona, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 11-19 atomach wegla.Grupa o wzorze 2 stanowi ugrupowanie pochodzace z budezonidu, to jest 16,17-butylideno- -bis/oksy/-11,21-dwuhydroksypregnadieno-1,4-dionu-3,20.Grupa o wzorze 3 stanowi ugrupowanie pochodzace z betametazonu, tojest 9-fluoro-l 1,17,21- -trójhydroksy-16-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20.Grupa o wzorze 4 stanowi ugrupowanie pochodzace z flumetazonu, to jest 6,9-dwufluoro- -11,17,21 -trójhydroksy-16-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20.Grupa o wzorze 5 stanowi ugrupowanie pochodzace z flunizolidu, to jest 6-fluoro-l 1,21-dwu- hydroksy-16,17-[/1-metyloetylideno/bis/oksy/]pregnadieno-1,4-dionu-3,20.Grupa o wzorze 6 stanowi ugrupowanie pochodzace z beklometazonu, to jest 9-chloro- -11,17,21-trójhydroksy-16-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20.Grupa o wzorze 7 stanowi ugrupowanie pochodzace z 17-propionianu deksametazonu, to jest 17-propionianu 9-fluoro-11,17,21 -trójhydroksy-16-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20.Korzystnymzwiazkiem o wzorze 1 jest zwiazek o wzorze 8, bedacy 21-palmitynianem budezo¬ nidu wytworzony w reakcji zwiazku Q-Z, w którym Q = grupie o wzorze 2, Z = OH z halogenkiem palmitoilu oraz zwiazek o wzorze 9, bedacy 21-palmitynianem flumetazonu wytworzony w reakcji zwiazku Q-Z, w których Q = grupie o wzorze 3, R = H a Z = OH z halogenkiem palmitoilu.Wszystkie estry budezonidu mozna wytwarzac w postaci dwóch diastereoizomerów, w zale¬ znosci od konfiguracji w centrum asymetrii w pozycji 2.Cecha wynalazku dotyczacego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze Q-Z, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub grupe odszczepiajaca sie w warunkach reakcji, takajak atom chlorowca, grupa metylosulfony- lowa lub grupa p-toluenosulfonylowa, poddaje sie estryfikacji za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze R COX, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego, kation trójalkiloamoniowy, atom chlorowca lub grupe o ogólnym wzorze -OC/ = O/R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym gdy Z oznacza grupe odszcze¬ piajaca sie, to wówczas X oznacza kation metalu alkalicznego lub kation trójalkiloamoniowy.Korzystnymi ugrupowaniami etstrowymi sa ugrupowania pochodzace z kwasu laurynowego (Ci 1H23COOH), mirystynowego (Ci3H27COOH), palmitynowego (Ci5H31COOH), stearynowego (C17H35COOH), oleinowego (C17H33COOH), linolowego (C17H31COOH) i linolenowego (C17H29COOH).Reakcje estryfikowania 21-hydroksy-zwiazku o wzorze Q-OH (Z = OH) za pomoca zwiazku o wzorze R1COOH (X = OH) mozna prowadzic np. poddajac macierzysty 21-hydroksy-steroid reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym, korzystnie w obecnosci bezwodnika trójfluorooc- towego i stanowiacego katalizator kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego.Reakcje te korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen lub chlorek metylenu, w temperaturze 20-100°C.Reakcje estryfikowania zwiazku o wzorze Q = OH (Z = OH) za pomoca zwiazku o wzorze R1 COX, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze -OC/ = O/R1, mozna prowadzic145 673 3 dzialajac na macierzysty 21-hydroksy-zwiazek odpowiednim halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego, korzystnie w rozpuszczalniku,takimjak chlorowcowany weglowodór, np. chlorek metylenu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, korzystnie w niskiej temperaturze, np. od -5°C do 30°C.Z kolei sól odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze R1COX, w którym X oznacza kation metalu alkalicznego (np. sól litowa, sodowa lub potasowa) lub kation trójalkiloamoniowy (np. sól trójetyloamoniowa), mozna poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze Q-Z, w którym Z oznacza grupe odszczepiajaca sie, taka jak Cl, Br, J, grupa metylosulfonylowa lub grupa p- -toluenosulfonylowa. Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku polarnym, takim jak aceton, keton metylowoetylowy lub dwumetyloformamid (DMF), wygodnie w temperaturze 25-100°C.Jakjuz wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie szczególnie korzystnie w postaci preparatu, w którym sa one wprowadzone do liposomów.Stopien wprowadzania steroidu do liposomów zwiekszony jest dzieki zestryflkowaniu steroi¬ dów w pozycji 21.Szczególnie korzystny preparat farmakologiczny zawiera liposomy i 21-palmitynian bude- zonidu.Srodki podaje sie w postaci aerozoli, poprzez wkroplenie, poprzez nebulizacje lub przy uzyciu aerozoli pod cisnieniem.Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku bada sie w nizej opisanych testach biologicznych.A. Dzialanie przeciwzapaleniowe.Dotchawicze wkroplenie szczurom perelek Sephadex powoduje zapalenie oskrzeli, a takze zapalenie pecherzykowe. Wywoluje to sródmiazszowy obrzek pluc, który zwieksza ich wage, przy czym zapalenie mozna ocenic w stopniach porównujac wzrost wagi pluc ze wzrostem wagi pluc u szczurów z grupy kontrolnej, którym wkroplono tylko solanke. Powstawaniu obrzeku pluc mozna zapobiec podajac wczesniej glukokortykoidy, korzystnie miejscowo, w postaci kropli dotchawi- czych lub poprzez inhalacje. W idealnym przypadku dzialanie przeciwzapaleniowe powinno wystapic tylko w miejscu podania glukokortykoidu w plucach, a nie w reszcie ciala, gdyz jego wystepowanie w reszcie ciala mogloby prowadzic przy dlugotrwalej terapii do ukladowych efektów ubocznych, ograniczajacych te terapie.Róznice miedzy dzialaniem glukokortykoidu na leczony obszar pluca, a obszarami lezacymi poza tym obszarem mozna zbadac nastepujaco.Szczury Sprague Dawley (225 g) poddaje sie lekkiemu znieczuleniu eterem i tylko do lewego plata plucnego wkrapla sie im badany preparat glukokortykoidowy (w liposomach zdyspergowa- nych w solance) o objetosci 0,5 ml/kg. Po uplywie 2 godzin zawiesine Sephadex (5 mg/kg w objetosci 1 ml/kg) wkrapla sie do tchawicy, wyraznie ponad rozdwojeniem, aby zawiesina dotarla do lewego i prawego plata plucnego. Po uplywie 20 godzin szczury zabija sie, wypreparowuje lewy i prawy plat plucny i wazy preparaty oddzielnie. Okresla sie takze wage sledziony i przyrost wagi ciala po 20 godzinach.Grupy kontrolne dostaja nosnik zamiast praparatu glukokortykoidowego i solanke zamiast zawiesiny Sephadex, przy czym w grupach tych okresla sie wage nie traktowanego lekiem pluca z obrzekiem po Sephadexie oraz wage pluca normalnego i wage watroby normalnej oraz przyrost wagi ciala.Idealny praparat glukokortykoidowy powinien wykazywac wysoka aktywnosc glukokorty- koidowa w miejscu jego wprowadzenia do pluca, a niska aktywnosc poza tym miejscem. Takwiec w wybranym modelu optymalnie dzialajacy praparat powienien blokowac mniej wiecej calkowicie obrzek w lewym placie plucnym potraktowanym uprzednio tym lekiem, wykazywac znacznie mniejsza aktywnosc w prawym placie plucnym i byc zasadniczo pozbawiony wplywu obnizaja¬ cego wage sledziony i przyrost wagi calego ciala. Uznano za wazniejsze poszukiwanie wysokiego stopnia selektywnosci dzialania miejscowego (np. na lewe pluco w porównaniu z innymi obsza¬ rami) niz poszukiwanie wysokiej absolutnej mocy dzialania (wysoka aktywnosc w przeliczeniu na 1 mg leku) na lewe pluco. W stosowanym protokole testowym dobrano dawki prowadzace do mniej wiecej pelnego zablokowania obrzeku lewego pluca i przy tych dawkach oceniano poziom4 145 673 innych aktywnosci. Badaniom z uzyciem danej dawki poddawano równolegle 7-9 szczurów.Obliczano wartosci srednie ± srednie odchylenie standardowe i porównywano je z uzyciem testu t-Studenta z wynikami w kontrolnych grupach, którym podano Sephadex.Wyniki badan porównawczych podano w tabeli.Profil farmakologicznynowych zwiazków o wzorze 1 porównywano z profilem farmakologi¬ cznym budezonidu (wybranego jako znany glukokortykoid o pewnym stopniu dzialania miejsco¬ wego, sadzac po testach na skórze) oraz 21-walerianianubudezonidu, 21-palmitynianu deksameta¬ zonu, 21-palmitynianu acetonidu flucinolonu i 21-palmitynianu hydrokortyzonu (zwiazki nie objete wzorem 1). Budezonid, 21-walerianian budezonidu i 21-palmitynian hydrokortyzonu nie spelniaja warunku wysokiej selektywnosci dzialania miejscowego (zaledwie do 38% zmniejszenia obrzeku w lewym plucu). 21-Palmitynian deksametazonu i 21-palmitynian flucinolonu blokuja calkowicie obrzek lewego pluca, lecz jednoczesnie wykazuja silna aktywnosc w prawym plucu, a takze powoduja znaczny spadek sledziony i calego ciala (patrz tabela). Takwiec zaden ze znanych zwiazków porównawczych nie wykazywalmiejscowego dzialania glukokortykoidowegow miejscu wprowadzenia do pluc.Srodki farmakologiczne zawierajace zwiazki o wzorze 1 wykazuja znacznie wyzsza selektyw¬ nosc dzialania w miejscu ich wprowadzenia do pluc. Wszystkie one mniej wiecej calkowicie blokuja obrzek lewego pluca (minimum 87% zabezpieczenia w przypadku 17-propionianu-21-palmity- nianu beklometazonu). Nieoczekiwaniu, dzialanie to polaczone jest jedynie z niska lub umiarko¬ wana aktywnoscia zabezpieczajaca w drugim plucu (maksimum okolo 45% zabezpieczenia) i brakiem statystycznie znaczacego dzialania zmniejszajacego przyrost wagi ciala i wage sledziony.Zwiazki 1 Dawka mole/g 2 lewy plat 3 % hamowania w porównaniu a grupa kontrolna prawy plat 4 i sledziona 5 Przyrost wagi ciala w porówna¬ niu z grupa kontrolna 6 Zwiazki o wzorze 1: 21-palmitynian-17-propionian beklometazonu 21-palmitynian betametazonu 21-palmitynian budezonidu 21-palmitynian-17-propionian deksametazonu 21-palmitynian-17-propionian flumetazónu 21-palmitynian llunizolidu 3350 335 335 335 33,5 33,5 87* 109* 100** 104** 108*** 133*** 47 -5 37*** 44 43* 44 5(NS) 7(NS) 4(NS) 3(NS) -1(NS) 8(NS) -3,1 (NS) 0,2 (NS) -1,4 (NS) 1,0 (NS) 2,0 (NS) -2,6 (NS) Zwiazki porównawcze: budezonid 21-wakrianian budezonidu 21-palmitynian deksametazonu 21-palmitynian acetonidu nubnolonu i 335 J335 335 |100 21-palmitynian hvdrokortyzonuk< 335 - i 38 21 127*** 117*** -13 30 22 109*** 95*** -7 - -1(NS) - 15** - 1,6 (NS) -0,8 (NS) -10,8*** -4,8** -1(NS) NS —daneitatyuyLuienteTnarTace — nie badano * — najnizszy ponom •• — sredni poziom istotnosci *•* — najwyzszy poziom istotnosci145 673 5 Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których wszystkie widma masowe sa otrzymane droga chemicznej jonizacyjnej spektrometrii masowej (gazowy CH4) i wszystkie one odpowiadaja masie czasteczkowej zwiazków o wzorze 1. Czystosc zwiazków okreslano stosujac wysokosprawna chromatografie cieczowa (HPLC), z uzyciem kolumnyfj Bondapak Cis (300 X 3,9 mm — srednica wewnetrzna), przy predkosci przeplywu 1,0 ml/minute i z uzyciem jako fazy ruchomej mieszaniny etanol: woda w stosunku od 70:30 do 90:30.Przyklad I. 21-Palmitynian budezonidu 1 mmol budezonidu rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny, a po dodaniu w temperaturze 0°C 2 mmoli chlorku palmitolu roztwór utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Chlo¬ dzac mieszanine lodem dodaje sie 2 m HC1 do uzyskania odczynu kwasowego. Mieszanine ekstra¬ huje sie chloroformem (3 X 50 ml) i faze organiczna wytrzasa kolejno z 5% NaHCC3 i woda^suszy (NaS04) i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza sie metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, 3% C2H5OH: 97% CHCI3). Otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy o czystosci 95,5% z wydajnoscia 40%. Widmo masowe (CH4): MH+ = 669, M+ + 29 = 697.PrzykladH. 21-Laurynian budezonidu Postepujacjak w przykladzieI od 0,5 mmola budezonidu poddaje sie reakcji z 0,25 ml chlorku laurylu w 3 ml pirydyny. Po oczyszczeniu metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwo¬ wej (zel krzemionkowy, 3% C2H5OH: 97% CHCI3) otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 47%. Widmo masowe (CH4): MH+ = 613, M+ + 29 = 641.Przyklad III. A. 21-Mirystynian budezonidu Chlorek mirystoilu wytwarza sie ogrzewajac 7,0 g kwasu mirystynowego i 9 ml chlorku tionylu w 100 ml trójchloroetylenu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie odparowujac rozpuszczalnik.Na 2 mmole budezonidu i 2,4 mmola chlorku mirystoilu w 40 ml chlorku metylenu dziala sie 2,4 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej, w ciagu 2 godzin.Po dodaniu chlorku metylenu na faze organiczna dziala sie kolejno 1 m HC1 i woda (3 X 100 ml). Po wysuszeniu fazy organicznej (Na2S04) i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie droga chro¬ matografii (Sephadex LH20, chloroform) zwiazek tytulowy o czystosci 98,2% z wydajnoscia 65%.Widmo masowe (CH4): MH+=641, M+ + 29 = 669.B. 21-Mirystynian budezonidu 0,5 mmola 21-metanosulfonianu budezonidu (wytworzonego wedlug CA 57, 13842d (1962)), 0,5 mmola kwasu mirystynowego i 0,5 mmola trójetyloaminy w 10 ml dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, po czym stosuje sie taka sama obróbke jak w punkcie A, wlacznie z chromatogra¬ fia, otrzymujac zwiazek tytulowy identyczny z wytworzonym sposobem z czesci A.C. 21-Mirystynian budezonidu 1 mmol budezonidu, 1 mmol kwasu mirystynowego i 5 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 30 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Faze organiczna wytrzasa sie kolejno z 5% NaHCOs i woda, suszy (Na2S04) i odparowuje. Po oczy¬ szczeniu droga preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej otrzymuje sie zwiazek tytulowy, identyczny z wytworzonym sposobem z czesci A i B.Przyklad IV. 21-Stearynian budezonidu Postepujac jak w przykladzie I, w reakcji 1 mmola budezonidu z 1,0 ml chlorku stearoilu w 6 ml pirydyny otrzymuje sie po preparatywnym chromatografowaniu cienkowarstwowym (zel krzemionkowy, 3% C2H5: 97% CHCI3) tytulowy zwiazek z wydajnoscia 74%.Widmo masowe (CH4): MH+=697, M+ + 29 = 725.PrzykladV. 21 -Oleinian budezonidu 1,16 mmola budezonidu i 1,4 mmola chlorku oleoilu w 50 ml chlorku metylenu poddaje sie reakcji z 1,4 mmola trójetyloaminy w 5 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: raceton = 80:20) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 98,7% z wydajnoscia 22%.Widmo masowe (CH4): MH+=695, M+ + 29 = 723.6 145 673 Przyklad VI. 21-Laurynian betametazonu Prowadzi sie reakcje 2 mmoli betametazonu i 2,4 mmola chlorku laurylu w 20 ml DMF z 2,4 mmola trójetyloaminy w 5 ml DMF, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu DMF, obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: ace¬ ton = 60:40) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 92,7% z wydajnoscia 22%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 575, M+ + 29 = 603.Przyklad VII. 21-Mirystynian betametazonu Prowadzi sie reakcje 2 mmoli betametazonu i 2,4 mmola chlorku mirystoilu w 40 ml chlorku metylenu i 5 ml DMF z 2,4 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu DMF, obróbce jak w przykladzie III i chromatografo¬ waniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30), otrzymuje sie tytulowy zwiazek o czystosci 97% z wydajnoscia 29%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 603, M+ + 29 = 631.Przyklad VIII. 21-Palmitynian betametazonu Postepujac jak w przykladzie I, 0,5 mmola betametazonu poddaje sie reakcji z 1,0 mmolem chlorku palmitoilu w 10 ml pirydyny. Po preparatywnym chromatografowaniu cienkowarstwo¬ wym (zel krzemionkowy, 3% C2H5OH: 97 CHCI3) otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 33%.Widmo masowe (CH4): MH+=631, M+ + 29 = 659.Przyklad IX. 21-Oleinian betametazonu Prowadzi sie reakcje 2 mmoli betametazonu i 3 mmoli chlorku oleoilu w 20 ml DMF z 3 mmolami trójetyloaminy w 5 ml DMF, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po odparo¬ waniu DMF, obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sephadex LH20, chloroform) otrzymuje sie tytulowy zwiazek o czystosci 96,7%.Widmo masowe (CH4): MH+=657, M+ + 29 = 685.Przyklad X. 21-Laurynian-17-walerianian betametazonu Poddaje sie reakcji 2 mmole 17-walerianianu betametazonu i 2,4 mmola chlorku laurylu w 90 ml chlorku metylenu z 2,4 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sephadex LH20, chloroform) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 97,8% z wydajnoscia 67%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 659, M+ + 29 = 687.Przyklad XI. 21-Mirystynian-17-walerianian betametazonu Prowadzi sie reakcje 2 mmoli 17-walerianianu betametazonu i 2,4 mmola chlorku mirystoilu w 90 ml chlorku metylenu z 2,4 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sephadex LH20, chloroform) otrzymuje sie tytulowy zwiazek o czystosci 95,5% z wydajnoscia 62%.Widmo masowe (CH4): MH+=687, M+ + 29 = 715.Przyklad XII. 21-Palmitynian-17-walerianian betametazonu Prowadzi sie reakcje 1 mmola 17-walerianianu betametazonu i 1,2 mmola chlorku palmitoilu w 50 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sepadex LH20, chloroform) otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy o czystosci 95,9%, z wydajnoscia 63%.Widmo masowe (CH4) + MH+=715, M* + 29 = 743.Przyklad XIII. 21-Stearynian-17-walerianian betametazonu Prowadzi sie reakcje 2 mmoli 17-walerianianu betametazonu i 2,4 mmoli chlorku stearoilu w 90 ml chlorku metylenu z 2,4 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sephadex LH20, chloroform: heptan: metanol = 20:20:1), otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 92% z wydajnoscia 59%.Widmo masowe (CH4): MH+=743, M+ + 29 = 771.Przyklad XIV. 21-Laurynian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 1,0 mmola flumetazonu i 1,5 mmola chlorku lauroilu w 5 ml DMF i 40 ml chlorku metylenu z 1,5 mmola trójetyloaminy w chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w145 673 7 temperaturze pokojowej. Po odparowaniu DMF, obróbce jak w przykladzie III i chromatografo- waniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton=70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 97,7% z wydajnoscia 64%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 593, M+ + 29 = 621.Przyklad XV. 21-Palmitynian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 0,5 mmola flumetazonu z 1,0 mmolem chlorku palmitoilu w 10 ml pirydyny, zgodnie z tokiem postepowania z przykladu I. Po preparatywnym chromatografowaniu cienkowarstwowym (zel krzemionkowy, 3% C2H5OH: 97% CHCI3) otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy o czystosci 98,5% z wydajnoscia 38%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 649, M+ + 29 = 677.Przyklad XVI. 21-Stearynian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 1,0 mmola flumetazonu i 1,5 mmola chlorku stearoilu w 5 ml DMF i 40 ml chlorku metylenu z 1,5 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu DMF, obróbcejak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 90% z wydajnoscia 38%.Widmo masowe (CH4):MH+ = 677.Przyklad XVII. 21-Oleinian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 1,0 mmola flumetazonu i 1,5 mmola chlorku oleoilu w 5 ml DMF i 40 ml chlorku metylenu z 1,5 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu DMF, obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 98,2% z wydajnoscia 12%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 675, M+ + 29 = 703.Przyklad XVIII. 21-Laurynian-17-propionian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 1 mmola 17-propionianu flumetazonu i 1,5 mmola chlorku lauroilo w 40 ml chlorku metylenu z 1,5 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 94,4% z wydajnoscia 33%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 649, M+ + 29 = 677.Przyklad XIX. 21-Mirystynian-17-propionian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 1 mmola 17-propionianu flumetazonu i 1,7 mmola chlorku mirystoilu w 40 ml chlorku metylenu z 1,7 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 96,7% z wydajnoscia 55%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 677.Przyklad XX. 21-Palmitynian-17-propionian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 2,8 mmola 17-propionianu flumetazonu i 3,3 mmola chlorku palmitoilu w 150 ml chlorku metylenu z 3,3 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sephadex LH20, chloroform) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 98,8% z wydajnoscia 14%.Widmo masowe (CH4): MH+=705, M+ + 29 = 733.Przyklad XXI. 21-Stearynian-17-propionian flumetazonu Prowadzi sie reakcje 1 mmola 17-propionianu flumetazonu i 1,5 mmola chlorku stearoilu w 40 ml chlorku metylenu i 1,5 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 95% z wydajnoscia 44%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 733, M* + 29 = 761.Przyklad XXII. 21-Laurynian flunizolidu Prowadzi sie reakcje 0,5 mmola flunizolidu i 0,64 mmola chlorku lauroilu w 20 ml chlorku metylenu z 0,64 mmola trójetyloaminy w 5 rnl chlorku metylenu. Po obróbcejak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 97,6% z wydajnoscia 65%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 612, Mf + 29 = 6458 145 673 Przyklad XXIII. 21-Mirystynian flunizolidu Prowadzi sie reakcje 0,5 mmola flunizolidu i 0,65 mmola chlorku mirystoilu w 20 ml chlorku metylenu z 0,65 mmola trójetyloaminy w 5 ml chlorku metylenu. Po obróbcejak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 98,5% z wydajnoscia 54%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 645, M+ + 29 = 673.Przyklad XXIV. 21-Palmitynian flunizolidu Prowadzi sie reakcje 443 mg flunizolidu, 400 mg chlorku palmitoilu i 500 mg trójetyloaminy w 8 ml chlorku metylenu w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbcejak w przykladzie III i preparatywnym chromatografowaniu cienkowarstwowym (zel krzemionkowy, chloroform) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 98,5% z wydajnoscia 29%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 673, M+ + 29 = 701.Przyklad XXV. 21-Stearynian flunizolidu Prowadzi sie reakcje 0,46 mmola flunizolidu i 0,7 mmola chlorku stearoilu w 40 ml chlorku metylenu z 0,7 mmola trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (zel krzemionkowy, heksan: aceton = 70:30) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 92% z wydajnoscia 53%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 701, M++29=729.Przyklad XXVI. 21-Palmitynian-17-propionian beklometazonu Prowadzi sie reakcje 40 mg 17-propionianu beklometazonu, 100 g chlorku palmitoilu i 50 mg trójetyloaminy w 5 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i preparatywnym chromatorafowaniu cienkowarstwowym (zel krzemion¬ kowy, 3% C2H5OH: 97 CHCI3) otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 54%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 703.Przyklad XXVII. 21-Palmitynian-17-propionian deksametazonu Prowadzi sie reakcje 4 mmoli 17-propionianu deksametazonu i 8 mmoli chlorku palmitoilu w 100 ml chlorku metylenu z 8 mmolami trójetyloaminy w 30 ml chlorku metylenu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej. Po obróbce jak w przykladzie III i chromatografowaniu (Sephadex LH20, heptan: chloroform : etanol = 20:20:1) otrzymuje sie zwiazek tytulowy o czystosci 96% z wydajnoscia 25%.Widmo masowe (CH4): MH+ = 687, M+ + 29 = 715.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów steroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze -COCH3, -COC2H5, -CO/CH2/2CH3 lub -CO/CH2/3CH3, wzglednie Q oznacza grupe o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie Q oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie Q oznacza grupe o wzorze 7, a R1 oznacza nasycona lub nienasycona, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 11-19 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze Q-Z, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub grupe odszczepiajaca sie w warunkach reakcji, takajak atom chlorowca, grupa metylosulfonylowa lub grupa p-toluenosulfonylowa, poddaje sie estryflkacji za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze R1 COX, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego, kation trójalkiloamoniowy, atom chlorowca lub grupe o ogólnym wzorze -OC/ = O/R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym gdy Z oznacza grupe odszczepiajaca sie, to wówczas X oznacza kation metalu alkalicznego lub kation trójalkiloamoniowy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 8, zwiazek o ogólnym wzorze Q-Z, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2, a Z oznacza grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem palmitoilu, korzystnie z chlorkiem palmitoilu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 9, zwiazek o ogólnym wzorze Q-Z, w którym Q oznacza grupe o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem palmitoilu, korzyst¬ nie z chlorkiem palmitoilu.145673 O GI-OC-R1 WzOr I CH2- C=Ó —(K^H O^^CHgCHpHj /fey,? ftz&4145673 CH»- CH- o-C .o-C\CH moi 5 HO Wzór 6 CHZ- OC .-OCOCH^Hj -CH, lYZÓr?145673 CH£OC[CH2] £H C-0 .---OwH -"OOt.CHpL/HpUH/ Wzór 8 HO CHpOC 0=0 -OR CH 2J hCH3 i^' -ch3 ) o* F I F Wzór 9 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL