CN115232186B - 一种泼尼松磷酸酯及其盐的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种泼尼松磷酸酯及其盐的制备方法和应用。本发明以泼尼松和焦磷酰氯为原料，反应得到泼尼松磷酸酯的中间体；再将泼尼松磷酸酯的中间体水解后加碱成盐；再将盐酸化，得到泼尼松磷酸酯。经测定，泼尼松磷酸酯的溶解度(2.68mg/mL)与原料药泼尼松的溶解度为0.11mg/mL相比，增加了24倍以上。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种泼尼松磷酸酯及其盐的制备方法和应用。
背景技术
泼尼松(Prednisone)的化学名为：1,4-孕二烯-16-α,21-二醇-3,11,20-三酮，分子式为C21H26O5，其化学结构式如式(1)所示。
泼尼松是一种肾上腺皮质激素类药物,具有抗炎及抗过敏作用,能抑制结缔组织的增生,降低毛细血管壁如细胞膜的通透性,减少炎性渗出,并能抑制组织胺及其它毒性物质的形成与释放。泼尼松适用于治疗结缔组织病、系统性红斑狼疮、严重的支气管哮喘、皮肌炎、血管炎等过敏性疾病，急性白血病、恶性淋巴瘤等病症。
泼尼松结构式：
泼尼松磷酸酯的传统制备方法(Journal of Medicinal Chemistry.1985,28,171-177)包含两种制备方法，方法1：泼尼松与2-氰乙基磷酸钡盐二水合物在DCC和无水吡啶存在下缩合，收率为70％。反应后处理较为繁琐，合成成本高，操作风险和环境污染较大。方法2：泼尼松与对甲苯磺酸缩合，得到21-O-对甲苯磺酸泼尼松，然后与NaI在丙酮中回流，得到21-碘代泼尼松，然后与85％磷酸在三乙胺的存在下于CH3CN中回流，得到21-磷酸泼尼松白色固体，产率为70％。反应过程繁琐，每一步反应都需要加热回流，对设备提出了更高的要求，操作时的安全隐患较大。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种泼尼松磷酸酯及其盐的制备方法和应用。本发明以泼尼松和焦磷酰氯为原料，反应得到泼尼松磷酸酯的中间体；再将泼尼松磷酸酯的中间体水解后加碱成盐；再将盐酸化，得到泼尼松磷酸酯。经测定，泼尼松磷酸酯的溶解度(2.68mg/mL)与原料药泼尼松的溶解度为0.11mg/mL相比，增加了24倍以上。
本发明所提供的技术方案如下：
一种泼尼松磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：以泼尼松和焦磷酰氯为原料，反应得到泼尼松磷酸酯的中间体；再将泼尼松磷酸酯的中间体水解后加碱成盐；再将盐酸化，得到泼尼松磷酸酯。
上述反应的反应式如下：
上述技术方案中，三氯氧磷对泼尼松的仲碳羟基具有很高的选择性，且反应条件温和。
具体的，包括以下步骤：
a)、在有机溶剂I中，以泼尼松和焦磷酰氯为原料，反应得到泼尼松磷酸酯的中间体；
b)、加入纯化水使泼尼松磷酸酯中间体水解，再加入碱使其成盐；
c)、过滤，减压浓缩脱除大部分有机溶剂I；
d)、向水层中加入有机溶剂乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分层，收集水层；
e)、向水层中加酸酸化，过滤，真空干燥，得到泼尼松磷酸酯。
具体的，步骤a)中，所述的有机溶剂I为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中的一种溶剂或多种溶剂的混合。
具体的，步骤a)中，焦磷酰氯与泼尼松的摩尔比为(1:1)～(4:1)。
具体的，步骤a)中，所述的有机溶剂I与所述泼尼松的体积重量比为(20:1)～(50:1)。
具体的，步骤b)中，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或几种的混合。
具体的，步骤(e)中，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸。
本发明还提供了一种泼尼松磷酸酯盐的制备方法，包括以下步骤：
1)采用本发明所提供的泼尼松磷酸酯的制备方法制备得到泼尼松磷酸酯；
2)将步骤1)制备得到的泼尼松磷酸酯溶于有机溶剂II，加入到氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠水溶液搅拌，冷却静置析出固体，得到泼尼松磷酸酯二钠盐。
上述反应的反应式如下：
具体的，步骤2)中，加入的有机溶剂II甲醇或乙醇或乙腈或丙酮中的一种或几种的混合。
本发明还提供了一种泼尼松磷酸酯类的应用，用于制备可溶性药剂或注射液，所述泼尼松磷酸酯类为泼尼松磷酸酯或泼尼松磷酸酯盐。
泼尼松磷酸酯或泼尼松磷酸酯盐本身具有了高的溶解度，从而便于制备可溶性药剂或注射液。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
1)本发明的反应条件温和，操作简便。
2)采用的反应原料价格低廉，降低了工业成本，且产品收率高。
3)本发明采用绿色环保的溶剂，无需使用价格昂贵且毒性较大的溶剂。
附图说明
图1是泼尼松磷酸酯浓度与吸光度的标准曲线。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、四氢呋喃2mL，搅拌下控制温度为-45℃滴加0.14g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加1mL纯化水，加毕，加入1g碳酸氢钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸氢钠，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分四氢呋喃；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL二氯甲烷萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到泼尼松磷酸酯0.18g，收率71.80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝10.2Hz,1H),6.12(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.02(t,J＝1.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.84(dd,J＝18.2,9.6Hz,1H),4.53(dd,J＝18.2,7.3Hz,1H),2.91(d,J＝12.0Hz,1H),2.62–2.53(m,1H),2.42–2.30(m,2H),2.20(d,J＝11.3Hz,1H),2.10–2.04(m,1H),2.04–1.91(m,2H),1.77(q,J＝9.6Hz,1H),1.65(ddd,J＝14.8,9.5,5.8Hz,1H),1.41(dd,J＝11.9,5.7Hz,1H),1.36(s,3H),1.20(tt,J＝12.8,6.9Hz,1H),0.53(s,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-1.01；HR-MS(ESI)calcd for C21H27O8P[M+Na+m/z 463.1498,found 463.1375。下述实施例2-9的1H NMR、31P NMR和HR-MS数据与实施例1数据吻合。
实施例2：
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、乙腈4mL，搅拌下控制温度为-45℃滴加0.28g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g碳酸钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸钠，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分乙腈；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL氯仿萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL浓硫酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.19g，收率76.59％。
实施例3：
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、二氯甲烷2mL，搅拌下控制温度为-45℃滴加0.42g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加5mL纯化水，加毕，加入1g碳酸钾，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸钾，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分二氯甲烷；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL乙醚萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL硝酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.23g，收率92.32％。
实施例4：
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、磷酸三甲酯5mL，搅拌下控制温度为-45℃滴加0.56g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g碳酸氢钾，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸氢钾，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分磷酸三甲酯；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL甲基叔丁基醚萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.17g，收率69.32％。
实施例5：
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、磷酸三乙酯5mL，搅拌下控制温度为-45℃滴加0.28g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g氢氧化钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分磷酸三乙酯；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL甲苯萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL氢溴酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.21g，收率85.32％。
实施例6
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、氯仿5mL，搅拌下控制温度为-40℃滴加0.28g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g氢氧化钾，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的氢氧化钾，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分磷酸三乙酯；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL氢碘酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.20g，收率80.36％。
实施例7
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、5mL，搅拌下控制温度为-40℃滴加0.28g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g碳酸氢钾，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸氢钾，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分磷酸三乙酯；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.14g，收率55.84％。
实施例8
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、四氢呋喃5mL，搅拌下控制温度为-40℃滴加0.28g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g碳酸钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸钠，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分四氢呋喃；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL浓盐酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.16g，收率63.82％。
实施例9
在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、四氢呋喃5mL，搅拌下控制温度为-40℃滴加0.28g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加10mL纯化水，加毕，加入1g碳酸钠，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸钠，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分四氢呋喃；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL浓硫酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品0.17g，收率67.81％。
实施例10：
将泼尼松磷酸酯(1.00g，2.28mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.18g，4.56mol)的水溶液1mL，25℃下搅拌反应2小时，冷却至0℃下静置析出固体即雌酮磷酸酯二钠，过滤，干燥得到白色固体0.96g，产率为74％。
实施例11：
将泼尼松磷酸酯(1.00g，2.28mmol)溶解于10mL乙醇中，加入碳酸钠(0.48g，4.56mol)的水溶液1mL，25℃下搅拌反应2小时，冷却至0℃下静置析出固体即雌酮磷酸酯二钠，过滤，干燥得到白色固体1.04g，产率为80％。
实施例12：
将泼尼松磷酸酯(1.00g，2.28mmol)溶解于10mL丙酮中，加入碳酸氢钠(0.38g，4.56mol)的水溶液1mL，25℃下搅拌反应2小时，冷却至0℃下静置析出固体即雌酮磷酸酯二钠，过滤，干燥得到白色固体0.87g，产率为67％。
实施例13：
将泼尼松磷酸酯(1.00g，2.28mmol)溶解于10mL甲醇中，加入碳酸氢钠(0.38g，4.56mol)的水溶液1mL，25℃下搅拌反应2小时，冷却至0℃下静置析出固体即雌酮磷酸酯二钠:，过滤，干燥得到白色固体1.06g，产率为82％。
实施例14：
将泼尼松磷酸酯(1.00g，2.28mmol)溶解于10mL乙腈中，加入碳酸钠(0.48g，4.56mol)的水溶液1mL，25℃下搅拌反应2小时，冷却至0℃下静置析出固体即雌酮磷酸酯二钠，过滤，干燥得到白色固体1.17g，产率为90％。
实施例15：
将泼尼松磷酸酯(1.00g，2.28mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.18g，4.56mol)的水溶液1mL，25℃下搅拌反应2小时，冷却至0℃下静置析出固体即雌酮磷酸酯二钠，过滤，干燥得到白色固体1.23g，产率为95％。
实施例16：泼尼松磷酸酯溶解度测试
1)检测波长的确定：取一定量的泼尼松磷酸酯对照品，配置不同浓度的泼尼松磷酸酯溶液，在200～500nm内扫描。结果表明不同浓度的雌二醇磷酸酯溶液在243nm处均有最大吸收，因此选测定波长为243nm。
2)标准曲线绘制：称取21mg的泼尼松磷酸酯固体置于100mL的容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为贮备液。摇匀后量取贮备液1、2、4、6、8、10mL，分别置于100mL容量瓶中并加入纯净水稀释至刻度，制成浓度为2.1、4.2、8.4、12.6、16.8、21.0μg/mL的标准溶液。然后在243nm处测定吸收度，不同浓度下的泼尼松磷酸酯对应的吸光度如附表1所示。。以吸收度(A)对质量浓度(c)进行线性回归，如附图1所示，得到标准曲线回归方程为A＝0.0318c-0.0147，R2＝0.9998。
3)泼尼松磷酸酯溶解度测试：将过量的泼尼松磷酸酯加入5mL纯净水中，超声10min后，在25℃下搅拌24h，然后取上清液并用0.45μm微孔滤膜过滤，取2mL滤液到100mL的容量瓶并用纯净水稀释至刻度，在243nm处测定吸收度为1.69L/(g·cm)，按标准曲线法计算浓度，计算得饱和溶液浓度为2.68mg/mL。
泼尼松的测试方法同上，经测定原料药泼尼松的溶解度为0.11mg/mL，泼尼松磷酸酯的溶解度(2.68mg/mL)与之相比，增加了24倍以上。
附表1不同浓度泼尼松磷酸酯对应的吸光度
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种泼尼松磷酸酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：在10mL的四口反应瓶中，加入泼尼松0.20g、二氯甲烷2mL，搅拌下控制温度为-45℃滴加0.42g焦磷酰氯，30分钟滴毕，保温反应3小时后滴加5mL纯化水，加毕，加入1g碳酸钾，控温至5℃～10℃搅拌2h；过滤，5mL纯化水淋洗过滤出的碳酸钾，淋洗液与滤液合并，合并液于40℃～45℃减压浓缩，脱出大部分二氯甲烷；浓缩完后，降温至10℃～20℃，加入5mL乙醚萃取3次，水相于0℃～10℃下滴加2mL硝酸，滴毕，控温10℃～20℃搅拌1h～2h；停止搅拌，静置30min，过滤，抽干，60℃真空烘料，得到产品。
2.一种泼尼松磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)采用权利要求1所述的泼尼松磷酸酯的制备方法制备得到泼尼松磷酸酯；
2)将步骤1)制备得到的泼尼松磷酸酯溶于有机溶剂II，加入到氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠水溶液搅拌，然后冷却静置析出固体，得到泼尼松磷酸酯二钠盐；
其反应式如下：
3.根据权利要求2所述的泼尼松磷酸酯盐的制备方法，所述的有机溶剂II为甲醇或乙醇或乙腈或丙酮中的一种或几种的混合。
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