DE1071700B - Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21-oxysteroid-21-phosphaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES ΑΙΑ PATENTAMT

KL. 12 O 25/05

^{mTERNATKL €}*

C 07 J

AUSLEGESCHRIFT 1071700

M 35192 IVb/12 ο

AN M E LDE TAG: 30. A TJ G U S T 1957

BEKANNTMACHUNG

DER ANMELDUNG OND AUSGABE OEK AUSLEGESCHRIFT: 24. DEZEMBER 1959

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung löslicher 21-Phosphate von 21-Hydroxy-20-ketosteroiden.

Verschiedene primäre Steroid-21-phosphate und ihre Alkalisalze wirken entzündungshemmend; ihre Synthese ist an sich bekannt. Die Alkalisalze werden wegen ihrer Wasserlöslichkeit den unlöslichen 21-Oxyverbindungen für verschiedene Anwendungsgebiete vorgezogen. So sind die löslichen Salze primärer Steroid-21-phosphate für die Augenheilkunde wegen fehlender Reizwirkung geeigneter als Suspensionen, die leicht zu Reizungen führen. Die löslichen Salze von Stcroidphosphorsäureestern eignen sich auch für die orale Verabfolgung, wenn eine schnelle Wirkung verlangt wird.

Erfindungsgemäß können die primären 21-Phosphorsäureester der genannten Steroide durch Umsetzung einer dem 21-OxysteroJd entsprechenden 21-Halogenverbindung mit einem Gemisch aus Silberphosphat und Phosphorsäure hergestellt werden. Der wahrscheinliche Reaktionsverlauf kann durch folgende Gleichung ausgedrückt werden:

CH₂X

C=O

D	I +	Ag3	PO4 + 2	H3PO4	/
			0	OH
			CH2OP

C = O

3AgX

Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21 -oxysteroid-21 -phosphaten

Anmelder: Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.)

Vertreter: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West,

und Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 18. September 1956

George Ireland Poos, Ambler, Pa.,

und John Martin Chemerda, Metuchen, N. J. (V. St. A.),

sind als Erfinder genannt worden

as 21-ol-3,20-dionen und

Besonders wertvolle Phosphate leiten sich von den 21-Hydroxy-20-ketosteroiden der allgemeinen Formel

CH₉OH

In dieser Gleichung bedeutet X Halogen mit einem Atomgewicht von mindestens 35, d. h. Jod, Brom oder Chlor. Die entsprechenden Mono- und Dialkalisalze können durch Neutralisation der primären Phosphorsäureester hergestellt werden.

Die Ringe A, B und C sind in obiger Gleichung nicht dargestellt, weil ihre Substituenten den Reaktionsverlauf nicht beeinflussen und gewöhnlich durch die Umsetzung nicht verändert werden. Nicht dargestellte Substituenten, namentlich eine OH-Giuppe in 17a-Stelhing, können sich auch im Ring D befinden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat besondere Bedeutung für die Herstellung der 21-Phosphate von Pregnen-21-ol-3,20-dionen, namentlich von 4-Pregnen-O =

und den entsprechenden 1-Dehydroverbindungen ab, in

der R₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor; R₂ Wasserstoff

eine /?-Oxygruppe ( ^>) oder eine Ketogruppe (0 =);

R₃H oder OH bedeutet. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf Pregnen-21-hydroxy-3,20-dione mit anderen als den oben gezeigten Substituenten und ungesättigten Bindungen anwendbar.

Vertreter geeigneter primärer 21-Phosphorsäureester von 21-Oxysteroiden, welche gemäß der Erfindung hergestellt werden, leiten sich ab von Cortison, Hydrocortison, Prednison (l,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,

909 690/578

3 4

20-trion), Prednisolon (l/l-Pregnadien-ll/J^a^l-triol- solches in der Pharmazie Anwendung finden oder in die

3,20-dion), ^Pregnen-^a^l-diol-S^O-dion, 9a-Fluor- gewünschten Salze übergeführt werden; man neutrahsiert

hydrocortison und Corticosteron. dann z. B. mit Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Na-

Zur Herstellung der primären 21-Phospborsäureester triumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd,

wird eine entsprechende 21-Halogenverbindung mit 5 Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd. Die Mononatrium-

Silberphosphat und Phosphorsäure umgesetzt. Das phosphate der Steroide können durch Neutralisation

Halogen hat ein Atomgewicht von wenigstens 35, die der freien Säure auf ein p_H < 7, die Dinatriumphosphate

21-Jodverbindungen werden bevorzugt. durch Neutralisation auf ein p_H > 7, vorzugsweise 9 bis 10,

Das Gemisch aus Süberphosphat und Phosphorsäure gebildet werden.

enthält zweckmäßig etwa 2 Mol Phosphorsäure auf 1 Mol io Andererseits können die Phosphatsalze von Steroiden gelbes Ttisilberphosphat. Ein geringer Phosphorsäure- unmittelbar aus dem Extrakt des durch Gefriertrocknung Überschuß, welcher über dieses Verhältnis hinausgeht, gewonnenen Feststoffes erhalten werden. Dann unterist angebracht. Konzentrierte, z. B. 85- oder 100°/₀ige bleibt die Ansäuerung des Extraktes; das Salz wird aus Phosphorsäure wird vor allem benutzt. Das Gemisch aus dem Extrakt etwa durch Eindampfen oder Zusatz eines Süberphosphat und Phosphorsäure verhält sich bei der 15 Nichtlösers, wie Äther, mit nachfolgender Filtration erfindungsgemäßen Reaktion wie Monosüberphosphat, isoliert. In einer weiteren Ausführungsform wird das Salz AgH₂PO₄. Süberphosphat-Phosphorsäure und das aus dem neutralisierten Reaktionsprodukt, welches in der 21-Halogensteorid können gleichzeitig zu Beginn der wäßrigen Phase nach der Entfernung des Unlöslichen Reaktion vermischt werden; Süberphosphat und Phos- vorliegt, durch Zusatz einer nichtpolaren Flüssigkeit, wie phorsäure können auch vorgemischt werden. Am besten 20 Äther, zur wäßrigen Phase und Gewinnung des Niederstellt man ein inniges Gemisch von feinteiligem Süber- Schlages dargestellt.

phosphat und Phosphorsäure zur Erzielung einer guten Die primären 21-Steroidphosphate können als Dime-

Dispersion her. Die Herstellung von primärem Silber- thylester charakterisiert werden, nämlich als 4-Pregnen-

phosphat ist in J. Biol. Chem. (1944), Bd. 153, S. 571 bis 17a-ol-3,H,20-trion-21-dimethylphosphat (Cortison di-

582, in einer Arbeit von Lipmann und Mitarbeitern 25 inethylphosphat), 4-Prcgnen-ll_JS,17a-diol-3,20-dion-

veröffentlicht. 21-dimethylphosphat (Hydrocortisondimethylphosphat),

Die Umsetzung wird besonders leicht in einem inerten l,4-Pregnadien-17a-ol-3,ll,20-trion-21-dime thylphosphat

organischen Lösungsmittel vollzogen, vorzugsweise in (Prednisondimethylphosphat), 1,4-Pregnadien-il/S, 17a-

Acetonitrü; andere Lösungsmittel, wie Diäthyläther, diol-3,20-dion-21-dimethylphosphat (Prednisolondime-

1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton und Dimethyl- 30 thylphosphat), 9a-Fluor-4-pregnen-17a-ol-3,ll,20-trion-

sulfon, können gleichfalls benutzt werden. 21 - dimethylphosphat (9a - Fluorcortisondimethylphos-

Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht ent- phat), 9a-Fluor-4-pregnen-ll/?,17a-diol-3,20-dionr21-di-

scheidend; die Reaktion wird naturgemäß durch steigende methylphosphat ^a-Fkiorhydrocortisondimethylphos-

Temperatur beschleunigt. Vorteilhaft wird die Reaktion phat), 9a-Fluor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,ll,20-trion-21-di-

bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Umsetzungs- 35 methylphosphat (9a-Fluorprednisondimethylphosphat)

dauer kann innerhalb weiter Grenzen abgewandelt wer- und 9a-Fluor-l,4-pregnadien-ll/?,17«-ol-3,20-dion-21-di-

den. Wenn in Acetonitril bei Rückflußtemperatur ge- methylphosphat (9a-Fluorprednisolondimethylphosphat).

arbeitet wird, ist eine Reaktionsdauer von I¹Z₁ Stunden Die Dimethylester sind neue Verbindungen, welche durch

ausreichend; die Umsetzungsdauer kann auch 3 Stunden Umsetzung der entsprechenden primären 21-Phosphate

betragen. Kürzere und längere Zeiten sind zulässig. 4° mit Diazomethan herstellbar sind. Eine Lösung von

Nach Absclüuß der Reaktion wird das 21-Phosphat, Diazomethan z. B. in Diäthyläther wird langsam unter

z. B. als freie Säure, d. h. als primärer Phosphorsäure- lebhaftem Rühren in cmc Lösung des primären 21-Phos-

ester, oder auch als Mono- oder Dialkalisalz gewonnen. phates z. B. in Methanol eingetragen, bis die Lösung eine

Für die Gewinnung der Substanz kommen verschiedene bleibende gelbe Farbe annimmt, welche nicht umge-

Arbeitsweisen in Betracht. Es erweist sich als zweck- +5 setztes Diazomethan anzeigt. Der Dimethylester wird in

mäßig, das Reaktionsprodukt mit Wasser zu verdünnen, üblicher Weise, etwa durch Verdampfen der Lösungs-

das organische Lösungsmittel im Vakuum abzudestillieren mittel, gewonnen.

und die verbleibende wäßrige Lösung zur Gewinnung des Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens

Phosphates zu behandeln, beispielsweise durch Erhöhung dienen folgende Beispiele,

des p_H auf einen Wert im Bereich von 4 bis 11, Vorzugs- 5° ...

weise 6 bis 10, durch Zusatz einer Alkalibase, wie Natrium- Beispiele

hydroxyd, oder von Alkalicarbonat, z.B. Natrium- 1. Primäres Süberphosphat wird aus 32g tertiärem

carbonat. Hierbei wird die wasserunlösliche freie Säure Süberphosphat und 10 ecm lW/jiger Phosphorsäure

in das wasserlösliche Phosphatsalz des Steroids umge- unter gründlichem Vermischen in einem 1-1-Dreihals-

wandelt; gleichzeitig fällt überschüssiges Süber als Tri- 55 rundkolben hergestellt und zweünal mit Diäthyläther ge-

süberphosphat aus. Das Unlösliche wird abfütriert. Das waschen, welcher zwecks Entfernung der Phosphorsäure

Phosphatsalz des Steroids wird aus der wäßrigen Lösvtng abgegossen wird. Etwa 200 ecm Acetonitril werden zu-

durch Gefriertrocknung und Extraktion des wasserfreien gesetzt, um das primäre Süberphosphat zu bedecken; das

Feststoffes mit einem organischen Lösungsmittel, wie Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Alsdann

trockenem Methanol, isoliert. Der methanolische Extrakt ⁶° werden 20 g 21-Jod-21-desoxycortison (21-Jod-4-pregnen-

des 21-Phosphatsalzes kann dann als freie Säure durch 17a-ol-3,ll,20-trion) zugesetzt, und das Gemisch wird in

Ansäuern mit einer starken Mineralsä\ire oder Vorzugs- Stickstoffatmosphäre unter Rühren 75 Minuten unter

weise durch Kontakt mit einem Kationen-Austauschharz Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in etwa

in der Wasserstofform erhalten werden. Austauschharze 1 Stunde auf Raumtemperatur abgekühlt, alsdann mit

sind Mincralsäuren vorzuziehen, wenn die Verunreinigung 65 200 g Eiswasser versetzt und im Vakuum bei einer Tempe-

durch anorganische Salze vermieden werden soll. Das ratur unter 25° C vom Acetonitril befreit. Das p_H der

21-Phosphat (freie Säure) wird dann eluiert, gegebenen- verbleibenden restlichen Suspension wird durch Zusatz

falls konzentriert und dann mittels einer nichtpolaren von 23 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-

Flüssigkeit, wie Diäthyläther oder Essigsäureäthylester, lösung auf 6,4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag

ausgefällt. Das erhaltene primäre 21-Phosphat kann als 70 wird abfütriert und mit Wasser gewaschen, bis kein im

Ultraviolett absorbierendes Material in dem Wasch- Wasserstofform während einer Stixnde angesäuert wird, wasser mehr nachweisbar ist. Filtrat und Waschwasser Das Eluat wird zur Trockne konzentriert und der verwerden vereinigt und zur Abtrennung des Feststoffes vom bleibende Feststoff, primäres Hydrocortison-21-phosphat, Wasser gefriergetrocknet. Der Feststoff wird mit insge- in Hydrocortison-21-dimethylphosphat gemäß Beispiel 1 samt 770 ecm Methanol in 7 Anteilen verrieben. Der 5 übergeführt. Letzteres wird in etwa 10 ecm trockenem methanolunlösliche Stoff wird abfiltriert, das Filtrat wird Methanol gelöst, mit 225 mg Entfärbungskohle versetzt, im Vakuum auf 200 ecm konzentriert und durch eine 30 Minuten gerührt, filtriert, der Filterkuchen gewaschen Säule geschickt, welche 60 g eines Kationenaustausch- und das Filtrat stark eingeengt. Das gereinigte Hydroharzes (bekannt unter dem Handelsnamen IR-120) in der cortisondimethylphosphat fällt aus. Fp. = 219 bis 221^cC; Wasserstofform enthält. Die Kolonne wird mit Methanol io A^" = 241 ηιμ, E = 15,800.
gewaschen, bis das Waschwasser kein im Ultraviolett Analvse· CHOP·
absorbierendes Material enthält. Das Gemisch aus Eluat ^y ' ^{23 35 8} ".

und Waschwasser wird auf 15 ecm konzentriert und mit Berechnet ... C 58,71 °/₀, H 7,50 %;

150 ecm Äther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gefunden ... C 58,29 %, Η 7,55 %.

mit Äther gewaschen und etwa 16 Stunden in einem 15 3. Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mit folgender Exsiccator getrocknet. Abweichung wiederholt: Primäres Silberphosphat wird

Der Feststoff ist primäres Cortison-21-phosphat. Die aus 6,0 ecm 100°/₀iger Phosphorsäure und 19,2 g tertiärem Analyse des kristallisierten Stoffes ist folgende: Silberphosphat hergestellt, mit 40 ecm Acetonitril bedeckt

CHOP· und mit 5,8 g 21-Jod-l,4-pregnadien-17a-ol-3,ll,20-trion

²\. ²⁹ v.⁸ i _rc„,,, „ _r ,--„, „,„,„, ^ao umgesetzt. 40 ecm Wasser werden nach der Rückfluß-

Berechnet... C 57,26%, H 6,63 /„, P 7,04»/₀; behandlung zugesetzt. Das p_H der wäßrigen Suspension

gefunden.... C 57,44%, H 6,66%, P 6,74%. _{wirf nacll} ^S _Entfemung _des Acetonitrils mittels 30«/_oiger

A,tT" = 238 ΐημ, E = 15,200, E%*"^ÜH = 333 Natriumhydroxydlösung auf 10 eingestellt. Nach der (korrigiert 337); Α"«ϊ = 244 ΐημ, E = 15,900, E%"ⁱ⁰ Gefriertrocknung wird der weiße Feststoff zweimal mit = 348 (korrigiert 352); [a\l'° + 178°. 35 je 50 ecm Methanol extrahiert; das Konzentrat passiert

Der Dimethylester von primärem Cortison-21-phosphat eine Säule mit 17 g des Ionenaustauschharzes »IR-120«· wird folgendermaßen hergestellt: ¹J₂ g (0,500 g) primäres in der Wasserstofform. Primäres Prednison-21-phosphat Cortison-21-phosphat wird in 7 ecm Methanol gelöst; die fällt als Feststoff an.

Lösung wird vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wird Die Substanz wird etwa 16 Stunden im Hochvakuum

langsam unter lebhaftem Rühren mit Diazomethan (in 30 vor der Analyse getrocknet. Durch Umkristallisieren ätherischer Lösung) in geringem Überschuß versetzt, bis entsteht die reine Verbindung folgender Analyse: sich die gelbe Farbe der Phosphatlösung wenigstens ρ ρ- η ρ
2 Minuten hält. Das überschüssige Diazomethan wird ⁽--2i^Hä7⁽-^>8^^:
durch Zusatz eines Tropfens Essigsäure zersetzt. Die Berechnet... P7,O7°/_O;

Lösung wird zur Entfernung von Methanol und Äther 35 gefunden ... P 6,95 %.
im Vakuum konzentriert, der Feststoff wird abfiltriert p_p, = 180 bis 182° C (unter Zersetzung);
und mit Methanol, dann mit Äther gewaschen. Der A™;°" = 239 πιμ; Α^Η·°=244ΐημ; Ε°/ =349.
Feststoff, Cortison-21-dimethylphosphat ist wasserunlöslich. Fp. = 228,5 bis 230,5⁰C (unter Zersetzung); 4. Man verfährt nach Beispiel 1 mit der Abweichung, A*;»" = 238 ΐημ, E = 15,600. 40 daß 9,65 g 21-Jod-l,4-pregnadien-ll_j6t,17a-diol-3,20-dion Analyse· CHOP· (21-Jod-21-desoxyprednisolon) mit primärem Silber-. !^{3 33}r%öQ7o; ti7ino/ phosphat, welches mit 100 ecm Acetonitril bedeckt ist, ßerecünet... c »,y/ ₀, H 7,1U₀, umgesetzt werden. Nach der Rückflußbehandlung setzt gefunden.... C 59.18»/,. H 7.08 /₀. _{man lQQ ccm Eiswasser zu Das Pa der wa}ß_rig_en Suspen-An Stelle der vorstehend genannten 21 -Jodverbindung 45 sion wird nach Entfernung des Acetonitrils durch Zusatz kann man 18,0 g 21-Brom-4-pregnen-17a-ol-3,ll,20-trion einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf 6,5 ein- oder 16,2 g 21-Chlor-4-pregnen-17a-ol-3,ll,20-trion als gestellt. Der Methanolextrakt des gefriergetrockneten Ausgangsverbindungen verwenden. weißen Feststoffes wird 2 Stunden mit 4 g »IR-120« in 2. Beispiel 1 wird bis zur Gefriertrocknung wiederholt, der Wasserstofform gerührt. Das Harz wird abfiltriert. jedoch werden 4,0 g 21-Jod-4-pregnen-ll/?,17a-diol-3,20- 50 Das Filtrat wird auf etwa 50 ecm konzentriert, mit dion (21-Jod-21-desoxyhydrocortison) mit primärem Essigsäureäthylester versetzt und die Lösung zur Trockne Silberphosphat umgesetzt, welches aus 5,3 ecm 85%iger konzentriert. Es verbleibt die freie Säure, primäres Phosphorsäure und 12,8 g tertiärem Silberphosphat in Prednisolon-21-phosphat.

einem 250-ccm-Mortonkolben hergestellt war. Das primäre Die Arbeitsweise nach Beispiel 1 zur Überführung des

Silberphosphat wird mit 40 ecm Acetonitril bedeckt; 55 primären Cortison-21-phosphate in den entsprechenden Wasser wird in gleicher Raummenge nach der Rückfluß- Dimethylester wird wiederholt mit der Abweichung, daß behandlung zugesetzt. Nach Entfernung des Acetonitrils 220 mg primäres Prednisolon-21-phosphat in Prednisolonwird das p_H der waßrigen Suspension mit 39 ecm 2,5 n-Na- 21-dimethylphosphat umgesetzt wird. Fp. 221 bis 222° C; triumhydroxydlösvmg auf 6,8 eingestellt. A™:°^H = 242,5 ΐημ, E = 15,100.

Die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet und mit 60 A₁₁₃U₇-P. r TT Π p·
Methanol gemäß Beispiel 1 extrahiert; das P_n des ^ndiyse. ^₃X₁₃₃U₈Jr.

methanollöslichcn Anteils wird durch Zusatz 1 in Berechnet... 0 58,97%, H 7,10 ·/„ P 6,83 0/,;

Methanol gelöstem Natriummethylat auf 9,65 eingestellt. gefunden ... C 59,02%, H 6,88%, P 6,40%.

Äther fällt eine Substanz aus, die als das Dinatriumsalz 5. Beispiel 1 wird bis zum Passieren der Methanol-

des Hydrocortison-21-phosphate identifiziert wird. 65 lösung der gewünschten Substanz durch »IR-120« mit

Hydrocortisondimethylphosphat wird nach den An- der Abweichung wiederholt, daß 2,0 g 21-Jod-21-desoxygaben des Beispiels 1 dadurch hergestellt, daß eine Lösung prednisolon und primäres Silberphosphat umgesetzt von 1,0 g des Dinatriumsalzes von Hydrocortison- werden; letzteres wird aus 2 ecm 100%iger Phosphorsäure 21-phosphat in 35 ecm Methanol durch Berührung mit und 6,4 g tertiärem Silberphosphat hergestellt und mit 3,0 g des Kationenaustauschharzes »IR-120« in der 7° 20 ecm Acetonitril bedeckt. Nach Entfernung des Ace-

tonitrils wird die wäßrige Suspension durch Zusatz von 25,1 ecm 2,5 n-Natriumhydroxydlösung auf ein p_H von 9,65 eingestellt.

2 ecm des Gemisches aus Eluat und Waschflüssigkeit des Ionenaustauschharzcs wird mit 5,5 ecm Methanol und 7,5 ecm Wasser verdünnt und die erhaltene wäßrigalkoholische Lösung durch Zusatz von 0,17 ecm einer methanolischen Lösung von 0,5°/₀igem Natriummetnylat auf ein p_H von 5,2 eingestellt. Auf dieser Basis werden 13,43 ecm der methanolisehen Natriummethylatlösung in die verbleibenden 159 ecm Eluat eingetragen. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 10 ecm konzentriert und das Konzentrat mit 100 ecm wasserfreiem Äther unter Rühren behandelt. Dabei fällt ein Feststoff aus, welcher als Monon atrium salz des Prednisolon-21 -phosphats identifiziert wird.

6. Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit der Abweichung wiederholt, daß 2,08 g 21-Jod-21-desoxy-9a - fluorhydrocortison (9a - Fluor - 21 - jod - 4 - pregnenll/?,17a-diol-3,20-dion) mit primärem Silberphosphat «o umgesetzt werden, welches aus 6,4 g tertiärem Süberphosphat und 2 ecm 100%iger Phosphorsäure hergestellt und mit 55 ecm Acetonitril bedeckt war. Wegen der geringen Löslichkeit des 9a-Fluor-21-jodhydrocortisons in Acetonitril werden 10 ecm Aceton nach lOminutiger Rückflußbehandlung eingetragen und diese weitere 75 Minuten fortgesetzt. Das kühle Reaktionsgemisch wird nach Entfernung des Acetonitrils und des Acetons mit 30 ecm Eiswasser verdünnt und mit 2,5 n-Natriumhydroxydlösung auf ein p_H von etwa 10 eingestellt. Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird dann bis zur Behandlungsstufe mit einem Ionenaustauschharz und Auswaschen der Ionenaustauschharzsäule mit Methanol weitergeführt. Das Waschwasser und das Eluat werden vereinigt und zur Trockne eingedampft; der verbleibende Feststoff kristallisiert aus Essigsäureäthylester—Diäthyläther aus. Die umkristallisierte Verbindung stellt die freie Säure dar, primäres 9a-Fluorhydrocortison-21-phosphat; Fp. =152 bis 155° C (unter Zersetzung); X%£ = 244 πιμ; E = 16,610; E°/_o = 356; λ™^^)Η = 238 ΐημ, 4ο E = 15,810, E°/₀ = 344.

Analyse:

Berechnet
gefunden

1,67 g primäres 9a-Fluorhydrocortison-21-phosphat werden nach den Angaben des Beispiels 1 in 9a-Fluorhydrocortison-21-dimethylphosphat mittels Diazomethan übergeführt und zur Trockne eingedampft. Fp. =152 bis 155° C (unter Zersetzung); 뻣 = 244 ηιμ, Ε = 16,610.

Analyse: C₂₃H₃₄O₈FP:

Berechnet ... C 56,55 °/₀, H 7,02%, P 6,34%;
gefunden ... C 54,69%, H 6,72%, P 6,69%.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 20-1^0-21-oxysteroid-21-phosphaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 21-Halogensteroid, in welcher das 21 ständige Halogenatom ein Atomgewicht von wenigstens 35 hat, mit einem Gemisch aus Silberphosphat und Phosphorsäure umsetzt und die lösliche ^O-Keto^l-phosphatvcrbindung in an sich bekannter Weise aus der Lösung gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Halogenpregnen der allgemeinen Formel

CH,X

C=O

CH₃

-R₅₁

C 54,73%, H 6,57%, P 6,73%;
C 54,69%, H 6,72 %, P 6,69%.

45 in der R₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor, R₂ Wasserstoff, jö-Oxy, Keto und R₃ Wasserstoff und Hydroxyl und X Halogen mit einem Atomgewicht von wenigstens 35 bedeutet, oder die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen, insbesondere ein 3,20-Diketo-21-halogen-4-pregnen, ferner eine 21-Halogenverbindung des Hydrocortisons, Cortisons, Prednisolone, Prcdnisons oder 9a-Fluorhydrocortisons als Ausgangsverbindungen verwendet.

© 909 690/578 12.59