DE1593578B - Verfahren zur Herstellung von 21 Phosphaten von 21 Hydroxycorticosteroiden - Google Patents

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Worten, es hat den Anschein, daß diese Verbindungen

Herstellung der 21-Phosphate von 21-Hydroxy- mit dem 21-Hydroxycorticosteroid nicht..reagieren

Cortikosteroiden, die als Corticosteroidderivate be- oder, wenn sie mit ihm reagieren, keine Ester, sondern

kannt sind und sich durch ihre leichte Löslichkeit 21-chIorierte Verbindungen ergeben. Es ist' ferner

in Wasser und ihren schnellen Wirkungseintritt aus- 5 bekannt, daß ll-Hydroxycorticosteroide, z. B. Hydro-

auszeichnen. cortisonacetat. Prednisolon usw., sich in Gegenwart

Zu den vorteilhaftesten bekannten Verfahren zur von Phosphoroxylchlorid leicht zu Verbindungen Herstellung dieser 21-Phosphate von Cortikosteroiden dehydratisieren lassen, die eine Doppelbindung in der gehören die Verfahren der britischen Patentschriften 9(11)-Stellung aufweisen [S. B e r η s t e i η und Mit-913 941 und 914 943, die die folgenden Stufen um- io arbeiter, J. A. C. S., 75 (1953), S. 4830]. Die Festfassen: (1) Umsetzung von 21-Hydroxyverbindungen stellung erübrigt sich, daß diese Dshydratisierungsmit Methansulfonylhalogeniden unter Bildung der reaktion, wenn sie stattfindet, eine unerwünschte entsprechenden 21-Methansulfonate, (2) Umsetzung Nebenreaktion für das Verfahren gemäß der Erfindung der 21-Methap.sulfonate mit Alkalijodiden unter ist.
Bildung der entsprechenden 21-Jodverbindungen, 15 Es wurde jedoch in unerwarteterweise festgestellt,

(3) Umsetzung der 21-Jodverbindungen mit einem daß die Reaktion zwischen 21-Hydroxycorticosteroiden Gemisch von Silberphosphat und Phosphorsäure und Pyrophosphoryltetrachlorid keinesfalls von einer unter Bildung der gewünschten 21-Phosphate und_% solchen Dehydratisierungsreaktion begleitet ist. Es

(4) Abscheidung des 21-Phosphats der Corticosteroide ist daher sehr überraschend, daß die 21-Phosphate von vom Reaktionsgemisch. Dieses Verfahren hat den 20 21-Hydroxycorticosteroiden durch Umsetzung der Nachteil, daß zur Herstellung der gewünschten Ver- 21-Hydroxycorticosteroide mit Pyrophosphoryltetrabindungen aus den entsprechenden 21-Hydroxy- chlorid leicht Tn guter Ausbeute ohne nennenswerte verbindungen vier Stufen notwendig sind. Ferner Nebenreaktion erhalten werden kann.

sind die bei diesem Verfahren eingesetzten Reagenzien Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verteiler, und die Ausbeute ist sehr niedrig (etwa 35%). 25 fahren zur Herstellung von 21-Phosphaten von

Es isi ferner unvermeidlich bei diesen Verfahren, 21-Hydroxykorlicosteroiden, das dadurch gekenn-

daß die rohen 21-Cortikostcroidphosphate mit an- zeichnet ist. daß man ein 21-Hydroxycorticosteroid

organischen Ionen, z. B. Alkalimctalüonen, Chlorid- mit Pyrophosphoryltetrachlorid umsetzt, das Rc-

ionen. Jodidionen, Phosphalionen usw., oder mit aklionsgemisch der Hydrolyse unterwirft und die

organischen Aminen verunreinigt sind. Die Ent- 30 gewünschten Verbindungen nach an sich bekannten

fernung dieser Verunreinigungen, insbesondere der Methoden abscheidet.

anorganischen Phosphorsäureionen, ist äußerst schwie- Es wurde ferner gefunden, daß bei einer Behandlung

rig. Zur Vermeidung dieser Schwierigkeiten wird ein des mit anorganischem Phosphat usw. verunreinigten

Reinigungsverfahren in derUSA.-Patentschrift2932657 rohen 21-Phosphats des Corticosteroids mit Aktiv-

und auch in der britischen Patentschrift 886 769 vor- 35 kohle nur das 21-Phosphat an der Kohle adsorbiert

geschlagen. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden wird, und daß das so adsorbierte 21-Phosphat sich mit

Stufen: (1) Man behandelt die rohe 21-Phosphatlösung einem neutralen oder alkalischen Lösungsmittel leicht

mit einem Silbersalz oder einem Anionenaustausch- extrahieren läßt, wobei das reine Corticosteroid-

harz, das ein Anion enthält, das mit den anorganischen 21-phosphat erhalten wird.

Phosphationen der Lösung austauschbar ist, wobei 40 Das Pyrophosphoryltetrachlorid kann beispielsdas anorganische Phosphat entfernt wird. (2) Man weise nach dem sogenannten Grunze-Verfahren herbehandelt die bei der Stufe (1) erhaltene Lösung mit gestellt werden [H. Grunze, Chemische Berichte, einem Zinksalz oder löslichen Aminsalz, wobei das 92 (1959), S. 850]. Geeignete Corticosteroide sind entsprechende Zink- oder Aminsalz des Steroid- beispielsweise Hydrocortison, Cortison, Prednisolon, phosphats ausgefällt wird. (3) Man säuert das Zink- 45 Prednison, Dexamethason, /3-Methason, 9a-Fluor- oder Aminsteroidphosphat mit einem Kationen- 16-methylenprednisolon, Triamcinolon-16i\:-17a-acetoaustauschharz an. (4) Man scheidet das reine 21-Phos- nid oder Corticosteron. Die Reaktion verläuft glatt phat ab. Dieses Reinigungsverfahren ist jedoch sehr in einem geeigneten Lösungsmittel, das mit den Ausumständlich und erfordert Ionenaustauschharz und gangsstoffen nicht reagiert. Als Lösungsmittel eignen Lösungsmittel in ziemlich großen Mengen zur voll- 5° sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin, ständigen Entfernung des anorganischen Phosphats Acetonitril, Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, und ist daher verhältnismäßig zeitraubend und korn- Xylol) und Phenole (z. B. Phenol und Kresol). Die pliziert. Weder das bisher bekannte Syntheseverfahren Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur noch das Reinigungsverfahren sind im technischen oder unter Kühlung durchgeführt und ist in mehreren Maßstab wirtschaftlich, durchführbar. 55 Stunden abgeschlossen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Anschließend wird das beim vorstehend beschriesich 21-Hydroxycorticosteroide durch Umsetzung mit benen Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch der Pyrophosphoryltetrachlorid und anschließende Hydro- Hydrolyse unterworfen, wobei das 21-Phosphat des lyse leicht verestern lassen, wobei das 21-Cortico- Corticosteroids erhalten wird. Die Hydrolyse kann in steroidphosphat in viel höherer Ausbeute (etwa 70 %) 60 Gegenwart von Wasser durchgeführt und mit baals bei den vorstehend genannten Verfahren der sischen Materialien, wie Natriumhydroxyd, Kaliumbritischen Patentschriften 913 941 und 914 943 er- hydroxyd, Lithiumhydroxyd, Pyridin, Picolin usw., halten wird. Dagegen ist die Veresterung der 21-Hy- beschleunigt werden. Die Hydrolyse wird im alldroxycorticosteroide mit allen anderen üblichen gemeinen bei Raumtemperatur oder unter Kühlung Phosphorylierungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid, 65 durchgeführt.

Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure usw., die Die auf diese Weise erhaltene Lösung, die das

allgemein zur Phosphorylierung von Alkoholen ver- 21-Phosphat des Corticosteroids enthält, ist häufig mit

\>.-"»(Vi worden, völlig unmöglich. Mit anderen anorganischem Phosphat und anderen Stoffen ver-

3 4

unreinigt. Falls gewünscht, kann die Lösung einer Beispiel 2

Reinigung unterworfen werden. Zwar können beliebige bekannte Reinigungsmethoden angewendet Zu einer Lösung von 0,63 g Pyrophosphoryltetrawerden, jedoch ist die Reinigung mit Aktivkohle am Chlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise vorteilhaftesten. Hierbei wird die Reaktionslösung 5 eine Lösung von 0,9 g Prednisolon in einem Gemisch mit einem sauren Material, wie Salzsäure, angesäuert von 0,4 g Pyridin und 20 ml Tetrahydrofuran bei und dann mit Aktivkohle behandelt, die das 21-Phos- —50⁰C unter Rühren gegeben. Das Reaktionsphat des Corticosteroids adsorbiert. Die Aktivkohle gemisch wird unter den gleichen Bedingungen stehen wird gewöhnlich in der 1- bis lOfachen Gewichtsmenge gelassen und in eine wäßrige Lösung von Natriumdes in der Reaktionslösung gebildeten 21-Phosphats io hydrogencarbonat gegossen. Die erhaltene Lösung der Corticosteroide verwendet. wird zur Entfernung des Tetrahydrofurans unter ver-

Die Aktivkohle, an der das 21-Phosphat des minderten! Druck destilliert, wobei eine Fällung Corticosteroids adsorbiert ist wird zur Entfernung erhalten wird. Die Fällung wird abfiltriert und in der anorganischen Säure mit Wasser oder einer Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung wäßrigen Lösung von Methanol, Äthanol, Aceton usw. 15 unlöslicher anorganischer Stoffe filtriert. Das Methanol gewaschen und dann mit einem neutralen oder alkali- wird von der Lösung abgedampft, wobei 0,4 g des sehen Lösungsmittel extrahiert. Als Lösungsmittel Natriumsalzes von Diprednisolon-21-phosphat vom eignen sich Methanol oder Lösungen von Wasser, Me- Schmelzpunkt 235⁰C erhalten wird,
thanol oder Äthanol, die Alkalihydroxyde, z. B. Lithi- Die Mutterlauge der Fällung wird der Gefrier-

umhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, 20 trocknung unterworfen, wobei ein Pulver erhalten Ammoniak oder ein organisches Amin enthalten. Die wird, das mit einem Methanol-Aceton-Gemisch geExtraktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur reinigt wird. Hierbei werden 0,4 g des Natriumsalzes oder unter Kühlung durchgeführt, jedoch kann auch von Prednisolon-21-phosphat erhalten,
bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden. _R . . .

Die auf diese Weise erhaltene Extraktlösung ist so 25 B e 1 s ρ 1 e I 3

rein, daß die Lösung nach Einstellung auf den ge- Einer Lösung von 7,8 g Dexamethason in 100 ml

wünschten pH-Wert für pharmazeutische Präparate Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei —40⁰C eine verwendet werden kann. Wenn als Extraktions- Lösung von 10 g Pyrophosphoryltetrachlorid in 20 ml lösungsmittel eine alkalische Lösung verwendet wird, Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch die einen pH-Wert von 8 bis 9 hat und ein Alkali- 30 wird 2 Stunden bei —40⁰C gehalten. Die erhaltene hydroxyd, wie Natriumhydroxyd enthält, kann der Lösung wird mit 100 ml Wasser und dann mit 20 g Extrakt als solcher als pharmazeutisches Präparat Aktivkohle versetzt, worauf das Tetrahydrofuran verwendet werden. Das freie Salz des 21-Phosphats des unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die Corticosteroids kann durch Neutralisation der Extrakt- Aktivkohle, an der die Steroidverbindungen adsorbiert lösung oder durch Verwendung eines neutralen 35 sind, wird abfiltriert und zur Entfernung der anLösungsmittels für die Extraktion erhalten werden. organischen Säure mit 500 ml Wasser gewaschen. Die Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter ver- gewaschene Aktivkohle wird in 100 ml Methanol mindertem Druck kann das 21-Phosphat des Cortico- gegeben. Der pH-Wert des Gemisches wird durch allsteroids in Pulverform erhalten werden. mähliche Zugabe von 15 ml 2normalen methano-

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen 40 lischem Kaliumhydroxyd auf 8,0 eingestellt. Dieses unkorrigiert, und die Mengenangaben beziehen sich Gemisch wird filtriert und die Aktivkohle mehrmals auf das Gewicht. mit Methanol gewaschen. Die vereinigte methanolische

Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,5 g des Natriumsalzes von Dexamethason-

Beispiell ₄₅ 21-phosphat erhalten werden, das aus einem Gemisch

von Methanol und Aceton umkristallisiert wird, wobei

Zu einer auf —50⁰C gekühlten Lösung von 2 g ein farbloses Pulver erhalten wird.
Pyrophosphoryltetrachlorid in 20 ml Tetrahydrofuran

wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2g Beispiel4

Prednisolon in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei 50

eine Reaktion stattfindet. Die Temperatur des Reak- Zu einer Lösung von 72 g Prednisolon in einem

tionsgemisches wird in etwa 2,5 Stunden auf —10° C Lösungsmittelgemisch aus 660 ml m-Kresol (oder erhöht, worauf die Reaktion vollendet ist. Die Phenol) und 330 ml Tetrahydrofuran werden innerhalb Reaktionslösung wird zur Durchführung der Hydrolyse von 15 Minuten tropfenweise unter Rühren bei —35 mit 100 ml Eiswasser zusammengegeben. Nach Ein- 55 bis —40⁰C 100 g Pyrophosphoryltetrachlorid gestellung des pH-Wertes auf etwa 7 wird das Tetra- geben. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei hydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, dieser Temperatur gehalten und dann mit 500 ml worauf der pH-Wert auf 4,8 bis 4,9 eingestellt wird. Wasser versetzt, wodurch das überschüssige Phospho-Die erhaltene Lösung wird mit einem Ionenaustausch- ryltetrachlorid hydrolysiert wird. Nach Zusatz von harz (Handelsname Amberlite IR-45, Hersteller 60 Äther zur erhaltenen Lösung wird die organische Rohm & Haas Co., USA.) behandelt, um die an- Phase mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Lösung organische Säure zu entfernen. Die so erhaltene Lösung von- Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die Exwird der Gefriertrocknung unterworfen, wobei ein trakte werden vereinigt und auf einen pH-Wert unter farbloses Pulver erhalten wird, das mit Aceton ge- 2 eingestellt. Zu den vereinigten Extrakten werden waschen und mit Methanol extrahiert. wird. Der .65 200 g Aktivkohle gegeben. Das Gemisch wird gerührt, Methanolextrakt wird eingeengt, wobei 2,0 g des wodurch die Steroidverbindungen an der Aktivkohle Natriumsalzes von Prednisolon-21-phosphat erhalten adsorbiert werden. Die Kohle wird mit Wasser werden. gewaschen, bis der pH-Wert der Lösung 4 beträgt,

Claims (5)

1. 5 6

   worauf die Aktivkohle in 800ml Methanol gegeben Beispiel 8

   ^W1E^· „ ., . j * i- - * · j ioni Phosphorylierung von Dexamethason
   Das Gemisch wird neutralisiert, indem ISO ml

   2normales methanolisches Kaliumhydroxyd unter a) Zu 12 ml frisch destilliertem Pyrophosphoryl-Rühren zugesetzt werden, und dann filtriert. Die hier- 5 tetrachlorid, das gegen Feuchtigkeit geschützt ist, bei abgetrennte Aktivkohle wird mehrmals mit werden 2 g Dexamethason gegeben, während kräftig Methanol gewaschen. Die vereinigte methanolische gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach 30 Minuten Lösung wird eingeengt. Zum Rückstand wird Aceton wird die erhaltene klare orangefarbene Reaktionsgegeben, wobei das Natriumsalz von Prednisolon- lösung tropfenweise in eiskaltes Wasser gegossen. 21-phosphat ausgefällt wird, das erneut der Fällung io Zum Reaktionsgemisch werden 12 g Aktivkohle gemit Methanol-Aceton unterworfen wird, wobei 85 g geben. Die Aktivkohle, die die Steroidverbindungen ; der gewünschten Verbindung in reiner Form erhalten adsorbiert, wird abfiltriert und dann mit Wasser werden. gewaschen, bis der pH-Wert des Waschwassers 4 , Beispiel 5 beträgt. Die Aktivkohle wird in 150 ml Methanol ί

   i5 suspendiert und die Suspension auf pH 8 eingestellt,

   Zu 50 ml einer wäßrigen Lösung, die 5 g Prednisolon- worauf abgenutscht wird. Die hierbei erhaltene Aktiv-

   21-phosphat, 4 g Phosphorsäure und 2 g Chlorwasser- kohle wird zehnmal mit je 100 ml Methanol extrahiert,

   stoff enthält, werden 15 g Aktivkohle gegeben. Das Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem

   Gemisch wird gerührt. Die Aktivkohle wird ab- Druck eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet und

   filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Aus der 20 dann mit 5 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird

   gewaschenen Aktivkohle wird die Steroidverbindung auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit 50 ml Aceton

   unter Verwendung von 50 ml 10%ig^em wäßrigem versetzt, wobei 1.8 g 21-Natriumphosphat von Dexa- ^

   Ammoniak und dann von 50 ml Wasser vollständig methason als blaßgelbes Pulver erhalten werden,

   abgetrennt. Die jeweiligen Steroidlösungen werden ver- b) Die vorstehend unter a) beschriebene Reaktion

   einigt, worauf 50 g des Ionenaustauschharzes (bekannt 25 wird bei einer Temperatur von 10⁰C durchgeführt,

   unter dem Handelsnamen »Amberlite IR-120«) unter wobei 1,7 g 21-Natriumphosphat von Dexamethason i

   Kühlung mit Eis und Rühren zugesetzt werden, wobei erhalten werden.

   eine Lösung erhalten wird, deren pH-Wert im sauren B e i s ρ i e 1 9 '

   Bereich liegt. Zur Lösung wird eine wäßrige*Natrium- _, _ . . ,

   hydroxydlösung gegeben, bis der pH-Wert auf 7,3 30 Pnosphorylierung von iriamcmolon ,

   gestiegen ist. Anschließend wird das Wasser unter In 100 ml m-Kresol wird 1 g Triamcinolon gelöst. ·

   vermindertem Druck entfernt, wobei 5 g des pulver- Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt. Zur Lösung werden i

   förmigen Natriumsalzes von Prednisolon-21-phosphat 600 mg frisch destilliertes Pyrophosphoryltetrachlorid ί

   erhalten werden. unter Rühren bei 0⁰C gegeben. Nach weiterem Rühren

   B e i s η i e 1 6 ³⁵ ^^es R^ea^^ti°^nsg^em'^sches für 1 Stunde unter den ,

   gleichen Bedingungen werden 100 ml Äther und dann

   Zu einer Lösung von 72 g Triamcinolonacetonid in Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird durch Zusatz | 900 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter von wäßrigem Hydrogencarbonat alkalisch gemacht, Rühren bei —50⁰C innerhalb von 20 Minuten eine worauf die wäßrige Schicht abgetrennt wird. Die Lösung von 100 g Pyrophosphoryltetrachlorid in 40 Ätherschicht wird dreimal mit Wasser gewaschen. | 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird Das Waschwasser wird mit der wäßrigen Schicht ver-2 Stunden bei—40 bis—45°C gehalten. Nach Zugabe einigt. Die Ätherschicht wird eingeengt, wobei etwa von 1 Liter Wasser wird das Tetrahydrofuran von der 400 mg Triamcinolon als Fällung erhalten werden. i Reaktionslösung unter vermindertem Druck ab- Die vereinigte wäßrige Lösung wird mit Äther ge- , gedampft. Zur restlichen Lösung werden 200 g Aktiv- 45 waschen. Zur abgetrennten wäßrigen Schicht werden kohle gegeben. Das Gemisch wird gerührt, wobei die 3 g Aktivkohle gegeben, worauf der pH-Wert durch j Steroidverbindungen an der Aktivkohle adsorbiert Zusatz verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt wird, werden. Die Aktivkohle wird abfiltriert und mit Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit 5 Liter Wasser gewaschen. Die gewaschene Kohle Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral wird, wird in 1 Liter Methanol suspendiert und die Suspen- 50 Zu der als Rückstand verbleibenden Aktivkohle wird sion durch allmähliche Zugabe von 165 ml 2normalem Methanol gegeben. Das Gemisch wird mit einer methamolischem Natriumhydroxyd auf pH 7,8 ein- Natriumhydroxyd-Methanol-Lösung auf pH 8,5 eingestellt und filtriert. Die Aktivkohle wird mit Methanol gestellt und filtriert. Der Rückstand wird fünfmal gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem obigen mit Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird Filtrat vereinigt. Die vereinigte Lösung wird unter 55 mit dem Filtrat vereinigt. Die vereinigte Methanolvermindertem Druck eingeengt, wobei 87 g des lösung wird unter vermindertem Druck bei 30⁰C Natriumsalzes von 21-Phosphat von Triamcinolon- eingeengt. Nach Trocknung in einem Exsiccator wird acetonid erhalten werden. der Rückstand in Methanol gelöst. Zur Lösung wird

   Aceton im Überschuß gegeben, wobei 380 mg des

   Beispiel7 ^6o Natriumsalzes von Triamcinolon-21-phosphat als

   weiße Fällung erhalten werden.

   Zu einer Lösung von 2 g Pyrophosphoryltetrachlorid ...

   in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Patentansprüche:

   Rühren bei —40⁰C innerhalb von 15 Minuten eine 1. Verfahren zur Herstellung von 21-Phosphaten

   Lösung von 2g Hydrocortison gegeben. Die Reak- 65 von 21-Hydroxycorticosteroiden, dadurch ge-

   tionslösung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene kennzeichnet, daß man ein 21-Hydroxy-

   Weise aufgearbeitet, wobei 2,0 g des Natriumsalzes corticosteroid mit Pyrophosphoryltetrachlorid um-

   von Hydrocortison-21-phosphat erhalten werden. setzt, das Reaktionsgemisch der Hydrolyse unter-

   wirft und die gewünschten Verbindungen nach an sich bekannten Methoden isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen dem 21-Hydroxycorticosteroid und dem Pyrophosphoryltetrachlorid in einem inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird, wobei Tetrahydrofuran oder seine Gemische mit anderen inerten Lösungsmitteln bzw. Kresol oder Phenol oder deren Gemische mit anderen inerten Lösungsmitteln bevorzugt sind.
3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen unter —10⁰C durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangssteroide Prednisolon, Prednison, Dexamethason, Hydrocortison, Corticosteron oder Cortison eingesetzt werden.
5. 109545/378