Verfahren zur Herstellung der 21-Phosphate von 20-Keto-21-oxy-steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 21-Phosphate von 20-Keto-21- oxy-steroiden.
Es wurden bereits verschiedene 21-Dihydrogen- phosphate und die entsprechenden Alkalisalze mit ent zündungshemmender Wirkung synthetisch hergestellt. Infolge ihrer Wasserlöslichkeit werden die Alkalisalze für eine Reihe von Anwendungen den unlöslichen 21-Oxy-Verbindungen vorgezogen.
Beispielsweise sind die löslichen Salze von 21-Dihydrogenphosphaten für ophthalmische Präparate besser geeignet, da Lösun gen keine Reizwirkung besitzen, während Suspen- sionen Reizungen hervorrufen können. Die löslichen Salze von Phosphatestern sind auch für die orale Ver abreichung erwünscht, wenn eine rasche Wirkung ge fordert wird.
Gemäss vorliegender Erfindung werden die 21-Di- hydrogenphosphate von 20-Keto-21-oxy-steroiden hergestellt durch Reaktion einer dem 21-Oxy-steroid entsprechenden 21-Chlor-, -Brom- oder -Jodverbin- dung mit einem Gemisch von Silberphosphat und Phosphorsäure. Die Gleichung für die Reaktion lautet wahrscheinlich wie folgt:
EMI0001.0031
In dieser Gleichung bedeutet X ein Jod-, Brom- oder Chloratom.
Durch Neutralisation des Dihydro- genphosphatesters kann man sowohl die entsprechen den Mono- wie auch Dialkylsalze herstellen.
In der obigen Gleichung sind die Ringe A, B und C nicht dargestellt, da die Substituenten an diesen Ringen den Verlauf der Reaktion nicht beeinflussen und im allgemeinen während der Reaktion unverän dert bleiben. Auch am Ring D können Substituenten vorhanden sein, insbesondere eine 17a-Hydroxyl- gruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist von beson derem Wert für die Herstellung der 21-Phosphate von 3,20-Diketo-21-oxy-pregnenen,insbesondere den d4- 3,20-Diketo-21-oxy-pregnenen und den d1.4-3,20- Keto-21-oxy-pregnadienen. Besonders wertvolle Phos- phate, welche nach dem erfindungsgemässen Verfah ren hergestellt werden können, sind solche, welche den 20-Keto-21-oxy-steroiden der Formel
EMI0001.0053
und den zugehörigen 1-Dehydro-Verbindungen ent sprechen,
wobei Ri Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
EMI0002.0004
R2 <SEP> Wasserstoff <SEP> CH> <SEP> l <SEP> , <SEP> ss-Hydroxyl <SEP> <B>(</B>HO <SEP> \> oder Keto (O=) und R3 Wasserstoff oder Hydroxyl ist. Das erfindungsgemässe Verfahren ist jedoch auch anwendbar auf 3,20-Diketo-21-oxy-pregnene mit an dern als den oben dargestellten Substituenten und un gesättigten Bindungen.
Zu den wertvollen 21-Dihydrogenphosphatestern von 21-Oxy-steroiden, welche erfindungsgemäss her gestellt werden können, gehören die 21-Dihydrogen- phosphatester von Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, d4-Pregnen-3,20-dion-17a,21-diol, 9a- Fluor-hydrocortison und Corticosteron.
Als Ausgangsstoffe werden die 21-Jod-steroide bevorzugt, doch kommen auch die 20-Brom- und -Chlorsteroide in Frage.
Das erfindungsgemäss verwendete Silberphosphat Phosphorsäure-Gemisch enthält vorzugsweise etwa 2 Mol Phosphorsäure/Mol gelbes Trisilberphosphat. Ein geringer Phosphorsäureüberschuss über die angege bene Menge ist vorteilhaft, doch kann man auch mit einem Unterschuss arbeiten.
Als Quelle für die Phos phorsäure verwendet man zweckmässig konzentrierte, beispielsweise 85 %ige oder 100 /aige Phosphorsäure. Das Gemisch aus Silberphosphat und Phosphorsäure kann sich bei der erfindungsgemässen Reaktion ver halten wie ein Äquivalent von Silberdihydrogenphos- phat, AäH.P04. Silberphosphat, Phosphorsäure und 21-Halogen-steroid können zur Einleitung der Reak tion gleichzeitig vermischt werden.
Es ist auch mög lich, das Silberphosphat und die Phosphorsäure vorher miteinander zu vermischen. Vorzugsweise vermischt man zunächst feinzerteiltes Silberphosphat innig mit Phosphorsäure, um eine gute Dispersion zu erhalten.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel durchge führt. Als Lösungsmittel hat Acetonitril besonders gute Eignung gezeigt, doch sind auch zahlreiche an dere Lösungsmittel verwendbar, wie z. B. Diäthyl- äther, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton und Di- methylsulfon.
Reaktionstemperatur und -dauer sind nicht kri tisch, doch wird natürlich die Reaktionsdauer durch Erhöhung der Temperatur abgekürzt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann in weiten Grenzen schwan ken. Bei der Durchführung der Reaktion in Aceto- nitril bei Rückflusstemperatur hat sich beispielsweise eine Reaktionsdauer von 11/4 Stunden als genügend erwiesen, und eine solche von 3 Stunden gab ebenfalls befriedigende Resultate. Auch kürzere und längere Reaktionszeiten sind zulässig.
Nach Beendigung der Reaktion kann man das 21-Phosphatderivat entweder als freie Säure, d. h. als Dihydrogenphosphatsäureester, oder in Form des ent sprechenden Mono- oder Dialkal'isalzes isolieren. Hierzu lassen sich verschiedene Methoden anwenden. Ein Verfahren, welches sich als sehr günstig erwiesen hat, besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das organische Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und aus der zurückblei benden wässerigen Lösung das gewünschte Phosphat isoliert.
Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass man den pH-Wert durch Zugabe entweder einer Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxyd, oder eines Alkalimetal!Icarbonats, wie Natriumcarbonat, auf den Bereich 4-11, vorzugsweise 6-10, erhöht. Dadurch wird der wasserunlösliche saure Steroidester in das wasserlösliche Steroidphosphat-Salz übergeführt, und gleichzeitig wird überschüssiges Silber in Form von Trisilberphosphat ausgefällt. Das unlösliche Material kann abfiltriert werden.
Aus der wässerigen Lösung lässt sich das Steroidphosphat-Salz gewinnen durch Gefriertrocknen und Extrahieren des verbleibenden wasserfreien festen Materials mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie trockenem Methanol. Der methanolische Auszug des 21-Phosphatsalzes kann dann in Form der freien Säure erhalten wer den durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure oder vorzugsweise durch Kontakt mit einem Kationen austauschharz in seiner Wasserstofform.
Die Verwen dung eines lonenaustauschharzes wird gegenüber der Benutzung von gewöhnlichen Mineralsäuren bevor zugt, um eine Verunreinigung durch anorganische Salze zu vermeiden. Die freie 21-Phosphatsäure wird dann eluiert, gewünschtenfalls konzentriert und dann durch Zugabe einer geeigneten unpolaren Flüssigkeit, wie Diäthyläther oder Äthylacetat,
ausgefällt. Das er haltene 21-Dihydrogenphosphat kann als solches in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, oder es kann in die gewünschten Salze über geführt werden. Geeignete Neutralisierungsmittel sind Natriumhydroxyd, Natriummethoxyd, Natriumcarbo- nat, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calcium- hydroxyd, Bariumhydroxyd und dergleichen.
Die Steroid-Mononatriumphosphate lassen sich herstellen durch Neutralisation der freien Säure auf einen pH- Wert von weniger als 7, und die. Dinatriumphosphate können gebildet werden durch Neutralisation auf einen pH-Wert von über 7, vorzugsweise von 9 bis 10.
Anderseits lassen sich die Steroidphosphat-Salze direkt aus dem Auszug des gefriergetrockneten festen Materials gewinnen. In diesem Falle unterlässt man das Ansäuern des Auszugs und gewinnt das Salz in irgendeiner passenden Weise aus dem Auszug, bei spielsweise durch Eindampfen oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie Äther, und anschliessendes Filtrieren.
Eine weitere Abwandlung des Verfahrens besteht darin, das Salz anschliessend an die Entfer nung des Unlöslichen aus den in der wässerigen Phase befindlichen neutralisierten Reaktionsprodukten zu gewinnen, indem man der wässerigen Phase eine un- polare Flüssigkeit, wie Äther, zusetzt und den Nieder schlag isoliert.
Die Steroid-21-dihydrogenphosphate lassen sich in Form ihrer Dimethylester charakterisieren, z. B. d4-Pregnen -17a - o1 - 3,11,20 - trion -21- dimethylphos- phat, 44-Pregnen-l 1ss,17a-diol-3,20-dion-21-dimethyl- phosphat, 41@4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion-21- dimethylphosphat, d1,4-Pregnadien-11ss,17a-diol-3,20- dion-21-dimethylphosphat,
9a-Fluor-d4-pregnen-17a- ol-3,11,20-trion-21-dimethylphosphat, 9a-Fluor-d4- pregnen-11 ss,17a-diol-3,20-dion-21-dimethylphosphat, 9a-Fluor-dl,'-pregnadien-17a-o1-3,11,20 trion-21-di- methylphosphat und 9a-Fluor-J1#1-pregnadien- 11ss,17a-ol-3,20-dion-21-dimethylphosphat. Die Di- methylester sind neue Verbindungen,
welche sich her stellen lassen durch Reaktion des entsprechenden 21-Dihydrogenphosphats mit Diazomethan. Man gibt eine Lösung von Diazomethan, welches in einem ge eigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gelöst ist, langsam unter Rühren zu einer Lösung des 21-Di- hydrogenphosphats in einem geeigneten Lösungsmit tel, wie Methanol, bis die Lösung eine bleibende gelbe Farbe annimmt, welche von Diazomethan herrührt, welches nicht reagiert hat. Der Dimethylester wird dann in üblicher Weise gewonnen, beispielsweise durch Abdampfen der Lösungsmittel.
<I>Beispiel 1</I> In einem 1-Liter-Dreihalskolben mit rundem Bo den stellt man durch Reaktion von 32 g Trisilber- phosphät mit 10 cm3 100%iger Phosphorsäure unter kräftigem Rühren Silberdihydrogenphosphat her. Zur Entfernung eines Teils der Phosphorsäure wird das Silberdihydrogenphosphat mit zwei Portionen Diäthyl- äther gewaschen, welche durch Dekantieren entfernt werden.
Das Silberdihydrogenphosphat wird mit etwa 200 cm3 Acetonitril überdeckt, und das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nun gibt man 20 g 21-Jod-21-desoxycortison (21-Jod-44-pregnen-17a- ol-3,11,20-trion) zu und setzt das Erhitzen auf Rück fluss in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren wäh rend 75 Minuten fort.
Hierauf wird das Reaktions gemisch innert etwa 1 Stunde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man setzt dann 200 g Eiswasser zu und entfernt das Acetonitril im Vakuum bei einer Tempe ratur unterhalb 25 C. Der pH-Wert der erhaltenen wässerigen Suspension wird durch Zugabe von 23 cm3 einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung auf 6,4 gestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, wel cher abfiltriert wird.
Der Niederschlag wird mit Was ser gewaschen, bis im Waschwasser kein Ultraviolett absorbierendes Material mehr nachgewiesen werden kann. Filtrat und Waschwasser wenden vereinigt und gefriergetrocknet zur Abtrennung eines festen Mate rials aus dem Wasser. Der Feststoff wird mit ins gesamt 770 cm3 Methanol in sieben Portionen ge- läutert. Das methanolunlösliche Material wird abfii- triert. Das Filtrat wird dann im Vakuum auf 200 em3 konzentriert und durch eine Säule geleitet,
welche 60 g eines Kationenaustauschharzes ( IR-120 ) in seiner Wasserstofform enthält. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, bis die Waschflüssigkeit kein Ultraviolett absorbierendes Material mehr enthält. Eluat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und auf ein Volumen von 15 cm3 konzentriert, wozu man 150 cm3 Äther fügt. Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert, mit Äther gewaschen und 16 Stun den lang in einem Exsikkator getrocknet wird.
Beim isolierten Feststoff handelt es sich um Cor- tison-21-dihydrogenphosphat. Die Analyse des um kristallisierten Produktes ergibt sich wie folgt: Berech- net für C21H290aP: C, 57,26 0/a; H, 6,6311/o; P, 7,04%; gefunden: C, 57,440/0;
H, 6,66 /o; P, 6,74%-; _ 238 m,u, E = 15 200, E%MeOH = 333 (korrigiert,
EMI0003.0110
337);<I>= 244</I> m,u, E = 15900, E0/0H=0 = 348 (korrigiert,
EMI0003.0113
352); [a] D o + 178 .
Der Dimethylester von Cortison-21-dihydrogen- phosphat wird wie folgt hergestellt: Man löst 0,500 g Cortison-21-dihydrogen-21-phosphat in 7 cm3 Me thanol und filtriert die Lösung zur Entfernung von Unlöslichem. Zum Filtrat gibt man langsam unter Rühren einen schwachen überschuss von Diazome- than in ätherischer Lösung.
Die Zugabe von Diazo- methan wird so lange fortgesetzt, bis die gelbe Farbe der Phosphatlösung während zwei Minuten bestehen bleibt. Das überschüssige Diazomethan wird zersetzt durch Zugabe eines Tropfens Essigsäure. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert zur Entfernung von Methanol und Äther, und das feste Produkt wird abfiltriert und mit Methanol und anschliessend mit Äther gewaschen.
Der erhaltene Feststoff, Cortison- 21-dimethylphosphat, ist wasserunlöslich und hat einen Schmelzpunkt von 228,5-230,5 C (Zerset zung); = 238 mtt, E = 15 600. Analyse: Be- rechnet
EMI0003.0139
für C23H3308P. C, 58,970/0; H, 7,10%; ge- funden: C, 59,18%;
H, 7,080/a. <I>Beispiel 2</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des 21-Jod-44-pregnen-17a-o1-3,11,20- trions eine äquivalente Menge (18,ss g) 21-Brom-d4- pregnen-17a-ol-3,11,20-trion. Als Produkt erhält man Cortison-21-dshydrogenphosphat. <I>Beispiel 3</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des 21-Jod-44-pregnen-17a-ol-3,11,20- trions eine äquivalente Menge (16,2 g)
21-Chlor-.94- pregnen-17a-ol-3,11,20-trion. Als Produkt erhält man Cortison-21-dihydrogenphosphat.
<I>Beispiel 4</I> Man wiederholt das Beispiel 1 bis zum Gefrier trocknen, lässt jedoch 4,0 g 21-Jod-44-pregnen- llss,17a-diol-3,20-dion (21-Jod-21-desoxyhydrocor- tison) mit Silberdihydrogenphosphat reagieren, wel- ches durch Reaktion von 5,3 cm3 85%iger Phosphor- säure und 12,
8g Trisilberphosphat in einem 250-cm3- Mortonkolben erhalten wurde. Das Silberdihydrogen- phosphat wird mit 40 cm3 Acetonitril überdeckt,
und nach Beendigung der Rückflusserhitzung wird ein glei ches Volumen Wasser zugesetzt. Nach Entfernung des Acetonitrils wird der pH-Wert der wässerigen Suspen sion durch Zugabe von 39 cm3 2,5n Natriumhydroxyd- lösung auf 6,8 gestellt.
Die wässerige Lösung wird, wie in Beispiel 1 be schrieben, gefriergetrocknet und mit Methanol extra hiert, und der pH-Wert des methanollöslichen Teils wird durch Zusatz von in Methanol gelöstem Na- triummethoxyd auf 9,65 gestellt. Hierauf setzt man Äther zu zur Ausfällung eines Produktes, welches als Dinatriumsalz von Hydrocortison-21-phosphat identi fiziert wird.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung von Cortisondimethylphosphat wird befolgt, wobei man jedoch 1,0 g Hydrocortison-21- dihydrogenphosphat-Natriumsalz, welches in 35 cm3 Methanol gelöst ist, durch einstündigen Kontakt mit 3,0 g eines Kationenaustauschharzes ( IR-120 ) in seiner Wasserstofform ansäuert. Das Eluat wird zur Trockne konzentriert. Der entstehende Feststoff, Hy- drocortison-21-dihydrogenphosphat,
wird dann wie in Beispiel 1 beschrieben in Hydrocortison-21- dimethyl- phosphat umgewandelt. Das so erhaltene Hydrocor- tison-dimethylphosphat wird gereinigt, indem man es in ungefähr 10 cm3 trockenem Methanol löst, 225 mg Entfärbungsholzkohle zusetzt, während 30 Minuten rührt, filtriert, den Filterkuchen wäscht, das Filtrat auf ein kleines Volumen konzentriert und das gerei nigte Hydrocortison-dimethylphosphat, welches aus fällt, isoliert.
Schmelzpunkt 219-221 C; _ 241 my, E = 15 800. Analyse: Berechnet
EMI0004.0039
für C23H3508P: C, 58,7l0/0; H, 7,50%; gefunden: C, 58,291/o; H, 7,55%.
<I>Beispiel 5</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 1, jedoch mit den folgenden Ausnahmen: Man lässt das durch Reak- tion von 6,0 cm3 100%iger Phosphorsäure mit 19,2 g Trisilberphosphat hergestellte und mit 40 cm3 Aceto- nitril überdeckte Silberdihydrogenphosphat mit 5,
8 g 21-Jod-41.4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion reagie ren. Unter Rückfluss setzt man 40 cm3 Wasser zu. Nach Entfernung des Acetonitrils wird der pH-Wert der wässerigen Suspension mit 300/äiger Natrium hydroxydlösung auf 10 gestellt.
Anschliessend an das Gefriertrocknen verwendet man zweimal je 50 cm3 Methanol zum Extrahieren des weissen Feststoffes, und das Konzentrat wird durch eine Säule geleitet, welche 17 g eines Ionenaustauschharzes ( IR-120 ) in seiner Wasserstofform enthält. Der gewonnene Feststoff besteht aus Prednison-21-dihydrogenphos- phat.
Vor der Analyse wird das Material etwa 16 Stun den lang unter Hochvakuum getrocknet. Durch Um kristallisieren erhält man ein reines Material, dessen Analyse die folgende Zusammensetzung ergibt: Be- rechnet für C21H270sP: P, 7,07%; gefunden: P, 6,95%; Schmelzpunkt 180-1820 C (Zersetzung);
EMI0004.0096
239 my;
= 244 mu; E% = 349.
EMI0004.0105
<I>Beispiel 6</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 1, ausser dass man 9,65 g 21-Jod-d1.4-pregnadien-ll,B,17a-diol- 3,20-dion (21-Jod-21-desoxyprednisolon) mit Silber dihyd'rogenphosphat reagieren lässt, welches mit 100 cm-' Acetonitril überdeckt ist. Nach dem Erhitzen auf Rückfluss setzt man 100 cm3 Eiswasser zu.
Nach Entfernung des Acetonitri'ls stellt man den pH-Wert der wässerigen Suspension durch Zugabe einer ge sättigten Natriumcarbonatlösung auf 6,5. Nach er folgter Extraktion des gefriergetrockneten weissen Feststoffes mit Methanol rührt man den Auszug 2 Stunden lang mit 4 g eines Ionenaustauschharzes ( IR-120 ) in seiner Wasserstofform.
Das Harz wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf etwa 50 cm3 konzen triert, worauf man Athylacetat zusetzt und die Lö sung zur Trockne konzentriert. Als Produkt erhält man die freie Säure, Prednisolon-21-dihydrogenphos- phat.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren zur Um wandlung des Cortison-21-dihydrogenphosphats in den entsprechenden Dimethylester wird mit der Aus nahme befolgt, dass man 220 mg Prednisolon-21- dihydrogenphosphat in Prednisolon-21-dimethylphos- phat überführt. Dieses hat den Schmelzpunkt 221 bis 222 C;
EMI0004.0131
= 242,5 m/z., E = 15100.
Analyse: Berechnet für C..3H3308P: C, 58,97%; H, 7,100/0; P, 6,83%; gefunden: C, 59,020/0; H, 6,88%; P, 6,400/0.
<I>Beispiel 7</I> Man wiederholt das Beispiel 1 bis zum Durchlei ten der methanolischen Lösung des gewünschten Ma terials durch das Ionenaustauschharz ( IR-120 ), ausser dass man die Reaktion zwischen 2,0 g 21-Jod- 21-desoxyprednisolon und Silberdihydrogenphosphat vornimmt, welches hergestellt wurde durch Reaktion von 2 cm3 100%iger Phosphorsäure und 6,
4 g Tri- silberphosphat, und das mit 20 cm3 Acetonitril über deckt ist. Anschliessend an die Entfernung des Aceto- nitrils wird die zurückbleibende wässerige Suspension durch Zugabe von 25,1 cm3 2,5n Natriumhydroxyd- lösung auf pH 9,65 basisch gestellt.
Ein 2 cm3 umfassender aliquoter Teil des mit der Waschflüssigkeit aus dem Ionenaustauschharz ver einigten Eluates wird mit 5,5 cm3 Methanol und 7,5 cm3 Wasser verdünnt. Die entstehende wässerig alkoholische Lösung wird durch Zugabe von 0,17 cm3 einer methanolischen Lösung mit 0,5 % Natrium- methoxyd auf pH 5,2 gestellt.
Auf dieser Basis gibt man 13,43 cm3 der methanolischen Natriummethoxyd- lösung zu den restlichen 159 cm3 des Eluates. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 10 cm3 konzen triert, und das Konzentrat wird unter Rühren mit 100 cm3 wasserfreiem Äther behandelt.
Dies führt zur Ausfällung eines Feststoffes. Das Produkt ist zu identifizieren als das Mononatriumsalz von Predni- solon-21-phosphat.
<I>Beispiel 8</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 1, lässt je doch 2,08 g 21-Jod-21-desoxy-9a-fluorhydrocortison (9a-Fluor-21-jod-d4-pregnen-11 ss,17a-diol-3,20- dion) mit Silberdihydrogenphosphat reagieren, welches aus 6,
4 g Trisilberphosphat und 2 cm3 100%iger Phos- phorsäure hergestellt wurde und mit 55 cm3 Aceto- nitril bedeckt ist.
Infolge der geringen Löslichkeit des 9a-Fluor-21-jod-hydrocortisons in Acetonitril gibt man nach 10minütigem Erhitzen auf Rückfluss 10 cms Aceton zu und erhitzt während weiteren 75 Minuten auf Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 30 cm3 Eiswasser verdünnt, nachdem Acetonitril und Aceton entfernt wurden. Der pH-Wert wird mit 2,5n Natriumhydroxyd auf etwa 10 gestellt.
Man geht dann weiter vor gemäss Beispiel 1, indem man das Material mit einem Ionenaustauschharz behandelt und die Säule des Ionenaustauschharzes mit Methanol wäscht. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Eluat wird zur Trockne eingedampft, und der zurückblei bende Feststoff wird aus einem Gemisch aus Äthyl- acetat und Diäthyläther kristallisiert. Die umkristalli sierte Verbindung stellt die freie Säure, 9a-Fluor- hydrocortison-21-dihydrogenphosphat, dar, Schmelz punkt 152-155 C (Zersetzung);
= 244 m,a, E=16610;E%=356; =238mu,E=15810,
EMI0005.0021
E% = 344. Analyse: Berechnet:
EMI0005.0027
C, 54,73 0/a; H, 6,57%; P, 6,73%; gefunden: C, 54,699/o; H, 6,72%;
P, 6,69 0/0.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren zur Um wandlung von Cortison-21-d'ihydrogenphosphat in den entsprechenden Dimethylester wird befolgt, wobei man aber 1,67 g 9a-Fluorhydrocortison-21-dihydro- genphosphat durch Reaktion mit Diazomethan und anschliessendes Eindampfen zur Trockne in 9a-Fluor- hydrocortison-21-dimethylphosphat überführt.
Das Produkt zeigt folgende Eigenschaften: Schmelzpunkt 152-155 C (Zersetzung);<I>= 244</I> mu, <I>E =</I> <B>16610.</B> Analyse: Berechnet
EMI0005.0049
für C23H34O,FP: C, 56,55 %; H, 7,02 0/0; P, 6,34%; gefunden: C, 54,69 %; H, 6,72%;
P, 6,69%. Beispiel <I>9</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 8, verwendet jedoch als Steroid 9a-Chlor-21-jod-44-pregnen- 11ss,17a-diol-3,20-dion. Das erhaltene Produkt ist 9a-Chlorhydrocortison-21-dihydrogenphosphat. <I>Beispiel 10</I> Man geht gleich vor wie in Beispiel 1, lässt jedoch 19,4 g 21-Jod-44-pregnen-3,11,20-trion mit Silber- dihydrogenphosphat reagieren,
welches durch Reak- tion von 32 g Trisilberphosphat mit 12 cm3 85 %iger Phosphorsäure hergestellt wurde. Als Produkt gewinnt man d4-Pregnen-3,11,20-trion-21-dihydrogenphos- phat (Corticosteron-21-dihydrogenphosphat).
In jedem der vorstehenden Beispiele kann man die 21-Jod-Verbindungen durch die entsprechenden 21-Chlor- und 21-Brom-Verbindungen ersetzen. Bei spielsweise kann man 21-Chlor-44-pregnen-11,17a- ol-3,20-dion mit dem Silberphosphat-Phosphorsäure- Gemisch reagieren lassen zur Bildung von Hyd'rocorti- son-21-dihydrogenphosphat und Silberchlorid.
Die Reaktion von 21-Brom-44-pregnen-17a-ol-3,20-dion zur Bildung von Cortison-21-dihydrogenphosphat ver läuft gleich, jedoch unter Bildung von Silberbromid.