RU2769195C1 - Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (covid-19) - Google Patents
Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (covid-19) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2769195C1 RU2769195C1 RU2021118994A RU2021118994A RU2769195C1 RU 2769195 C1 RU2769195 C1 RU 2769195C1 RU 2021118994 A RU2021118994 A RU 2021118994A RU 2021118994 A RU2021118994 A RU 2021118994A RU 2769195 C1 RU2769195 C1 RU 2769195C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phosphate
- dsm
- dexamethasone
- mixture
- disodium salt
- Prior art date
Links
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title description 6
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000003795 desorption Methods 0.000 claims abstract description 16
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 6
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 17
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 12
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 alkyl cyanide Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 7
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 abstract 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 11
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POYNBBXYPFXQRC-XFNFOBRPSA-N (8s,9s,10s,13r,14s,17r)-17-(2-iodoethyl)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCI)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 POYNBBXYPFXQRC-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na] JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATNWRUJPJUBMHC-HOGMHMTRSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] methanesulfonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COS(C)(=O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ATNWRUJPJUBMHC-HOGMHMTRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011090 industrial biotechnology method and process Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000004554 water soluble tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метил-21-(фосфоноокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона) формулы I
из 21-галоид-производного 21-дезокси-дексаметазона - 21-иодида или 21-бромида 11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона, включающему реакцию замещения атома галогена на фосфоноокси-группу с применением 85% ортофосфорной кислоты в присутствии органического основания, удаление стероидных примесей из водной реакционной среды методом жидкофазной экстракции хлоруглеводородом, извлечение 21-фосфата дексаметазона из водной реакционной среды методом твердофазной экстракции с применением неионогенных макропористых полимеров, десорбцию его смесью органических растворителей, содержащей хлоруглеводород и алифатический спирт, реакцию 21-фосфата дексаметазона с алкоголятом натрия в среде алифатического спирта, причем получение динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона может осуществляться без выделения 21-фосфата дексаметазона. 16 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области органического синтеза, конкретно касается получения водорастворимых производных стероидных соединений (кортикостероидов), таких как дексаметазон, и может быть использовано в химической и фармацевтической отраслях промышленности, а также в промышленной биотехнологии, для производства стероидных медицинских препаратов, используемых для лечения пациентов с тяжелым протеканием коронавирусной инфекции (COVID-19).
Уровень техники
Кортикостероидные С21-моноэфиры фосфорной кислоты являются важными предшественниками в производстве водорастворимых лекарственных форм стероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в виде натриевых солей, таких как преднизолон, дексаметазон, бетаметазон [https://www.rlsnet.ru/].
Динатриевая соль 21-фосфата дексаметазона (CAS №2392-39-4) является водорастворимым производным дексаметазона (11β,17α,21-тригидрокси-9α-фтор-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, CAS №50-02-2) - кортикостероидного препарата, обладающего десенсибилизирующим, противошоковым, иммунодепрессивным, противоаллергическим, противовоспалительным действием. Динатриевую соль 21-фосфата дексаметазона применяют в форме раствора для парентерального и местного (в т.ч. конъюнктивального) введения. Это соединение может быть использовано как активный ингредиент не только в инъекционных формах препаратов и в растворах для офтальмологии, но и в виде водорастворимых таблеток (в т.ч. для перорального введения).
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время препарат дексаметазон является единственным терапевтическим средством, показавшим свою эффективность против нового коронавируса SARS-CoV2 (COVID-19) для пациентов с тяжелым протеканием заболевания. Согласно результатам исследования, переданным ВОЗ, назначение дексаметазона позволило сократить смертность на одну треть среди пациентов на искусственной вентиляции легких и на одну пятую, среди пациентов, нуждающихся в кислородотерапии [https://www.who.int/ru/news-room/q-a-detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19]. Второго сентября 2020 г. ВОЗ выпустила «временные рекомендации по применению дексаметазона и других кортикостероидов для лечения COVID-19» [https://apps.whoint/iris/bitstream/handle/10665/334125/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1-rus.pdf?sequence=9&isAllowed=y]. Эти рекомендации были разработаны группой специалистов ВОЗ, а также международных экспертов и исследователей, и основаны на фактических данных, полученных в ходе семи клинических испытаний. ВОЗ рекомендовала для лечения пациентов с тяжелой и критической формой COVID-19 применение ряда кортикостероидов для перорального или внутримышечного введения, в том числе и дексаметазона. Однако дексаметазон (ДСМ) имеет значительные преимущества перед другими рекомендованными стероидами, так как применяется в значительно меньшей суточной дозе, а именно 6 мг вместо 160 мг для гидрокортизона, 40 мг для преднизолона и 32 мг для метилпреднизолона, и практически лишен негативного минералокортикоидного действия, присущего этим препаратам.
Предшественником в синтезе динатриевой соли 21-фосфата ДСМ является 21-фосфат ДСМ (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метил-21-(фосфоноокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион, CAS №312-93-6). 21-Фосфат ДСМ получают реакцией фосфорилирования гидроксильной группы молекулы ДСМ при атоме С21. Динатриевую соль 21-фосфата ДСМ получают реакцией нейтрализации.
Известны способы получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ из ДСМ как с выделением кристаллического 21-фосфата ДСМ, так и без его выделения.
Так, известен способ получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ [DE2022695, 1970, пример 3] без выделения 21-монофосфата ДСМ (III), включающий взаимодействие ДСМ и соли триэтиламина с амидом N-n-нитробензоил-фосфорной кислоты в среде диметилформамида. Реакционную массу по окончании реакции концентрируют в вакууме, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают катионообменной смолой на основе полистирола с SО3Н-группами (Тип IR-120). В вакууме удаляют часть растворителя, добавляют NaOH в метаноле до рН 9 и разбавляют ацетоном. Натриевая соль 21-фосфата ДСМ выпадает в осадок, который отфильтровывают, промывают ацетоном, бензолом и эфиром для удаления n-нитробензамида, сушат в вакууме до постоянного веса. Получают натриевую соль 21-фосфата ДСМ с выходом 85%. Показатели качества не приведены.
Также известен способ синтеза динатриевой соли 21-фосфата ДСМ из ДСМ с выделением кристаллического 21-фосфата ДСМ [GB952193, 1964, (пример 3)], который получают через образование 21-диморфолидо-фосфата ДСМ реакцией 16α-метил-9фторпреднизолона (ДСМ) с диморфолидофосфорилхлоридом. 21-Диморфолидо-фосфат ДСМ превращают в 21-фосфат ДСМ сложной процедурой, включающей обработку ионообменной смолой в водном этаноле при 60°С, выделение и очистку 21-фосфата ДСМ с использованием метода растворения-осаждения с применением каустической соды и серной кислоты, экстракции этилацетатом для удаления примесей из водного раствора. Динатриевую соль получают из 21-фосфата ДСМ нейтрализацией эквивалентным количеством NaOH в растворе метанола с последующим упариванием метанола досуха, растворением остатка в метаноле и высаживанием натриевой соли из этого раствора водой. При этом выход динатриевой соли 21-фосфата ДСМ не указан, однако очевидно, что такая сложная процедура не позволяет получить удовлетворительный выход.
Наиболее известно применение метода прямого фосфорилирования молекулы ДСМ, который заключается во взаимодействии гидроксильной группы при атоме С21 с пирофосфорилхлоридом (способ 1).
Также известен метод получения 21-монофосфатов кортикостероидов из 21-иод-прегнанов реакцией замещения атома иода на фосфоноокси-группу обработкой 85% фосфорной кислотой в присутствии органического основания (способ 2). Несмотря на то, что этот метод давно известен, он не получил практического применения в синтезе 21-фосфата ДСМ из-за крайне низкой эффективности.
Известны способы получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (I) в среде метанола действием раствора NaOH. Согласно патенту [CN101397320, 2009] из 11.1 г 21-фосфата ДСМ (III) получают 13.2 г динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с т.пл. 230-235°С (что соответствует молярному выходу 108.82% без учета %-содержания основного вещества в исходном 21-фосфате ДСМ). В патенте [CN 109134581, 2019] этим же методом из 10.86 г фосфата ДСМ получают 13.11 г 21-динатрийфосфата ДСМ (I) (что соответствует молярному выходу 101.2% без учета %-содержания основного вещества в исходном 21-фосфате ДСМ, но с учетом содержания воды, которое составляет 8.36% по данным анализа методом Карла Фишера или 8.42% согласно результату термогравиметрического анализа).
Известен способ получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ из 21-фосфата ДСМ в среде этанола добавлением 10% (w/v) раствора NaOH до рН 11. К раствору дексаметазона натрия фосфата при 25°С добавляют 4000 мл смеси эфира и воды в объемном соотношении 9:1 [CN1763067, 2006; CN 109134581, 2019]. После кристаллизации осадок центрифугируют и промывают ацетоном. Кристаллы сушат при 70°С в вакууме. Таким образом получают кристаллический продукт с весовым выходом 102.8% и содержанием основного вещества 99.3% [CN1763067, 2006]. Или из 12.03 г 21-фосфата ДСМ авторы получают 11.53 тригидрата динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (что соответствует молярному выходу 87.7% с учетом содержания кристаллизационной воды, которое составляет 8.66% по данным анализа методом Карла Фишера или 8.73% согласно результату термогравиметрического анализа) [CN 109134581, 2019].
Кроме того, известен альтернативный способ получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ, который заключается в том, что раствор 21-фосфата ДСМ в смеси воды, ацетона и метанола, содержащей ацетат натрия и гидросульфит натрия, обесцвечивают активированным углем, в фильтрат добавляют изооктаноат натрия и доводят рН до 10,7 раствором NaOH (1 моль/л) [CN 109134581, 2019]. Затем к раствору добавляют изопропанол и затравочные кристаллы. После отстаивания при 5-10°С, осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Получают дигидрат динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с чистотой 99,32% (ВЭЖХ) и содержанием воды 6,49% согласно результату анализа методом К. Фишера и 6.5% по данным термогравиметрического анализа).
Таким образом, в известных способах для получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ используют реакцию 21-фосфата ДСМ с NaOH в среде, содержащей метанол или этанол, преимущественно в среде метанола.
Известен способ получения 21-динатрийфосфата ДСМ из ДСМ [ES414180, 1976, примеры 1 и 2], который заключается в реакции ДСМ (35 г) с метансульфохлоридом (140 мл) в среде пиридина (240 мл) при температуре 0°С в течение 3 часов. По окончании реакции реакционную массу разбавляют 500 мл воды, осадок 21-метансульфоната кортикостероида фильтруют и перекристаллизовывают из ацетона. Затем 15 г перекристаллизованного продукта, 11 г иодида натрия в 1400 мл этанола перемешивают в течение 30 мин. Фильтруют, концентрируют раствор до 150 мл и добавляют 150 мл воды. Отфильтрованный осадок 21-иодида растворяют в 150 мл этанола и добавляют 15 г раствора органического фосфата. Выдерживают смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После гидролиза в кислой среде получают 21-фосфат кортикостероида. Полученный 21-фосфат нейтрализуют 0.5N NaOH. При этом ни выход 21-фосфата ДСМ, ни выход целевого продукта динатриевой соли 21-фосфата ДСМ и его качество не указаны.
Наиболее близким по сущности к предложенному способу является способ получения 21-динатрийфосфата ДСМ из ДСМ [US3966778, 1976, пример 3], который заключается в реакции ДСМ (7.8 г) с ПФХ (10 г) в растворе ТГФ при температуре -40°С. После 2 часов выдерживания к реакционной массе добавляют воду, 20 г активированного угля и упаривают ТГФ при пониженном давлении. Уголь, содержащий адсорбированный стероид, отфильтровывают и промывают водой для удаления неорганической кислоты. Уголь добавляют к метанолу (100 мл) и суспензию подщелачивают до рН 8,0, добавляя 15 мл 2н раствора NaOH в метаноле. Уголь отфильтровывают и промывают метанолом. Метанольный раствор концентрируют в вакууме и получают 6.5 г натриевой соли 21-фосфата ДСМ (что соответствует выходу 63.35%), которую перекристаллизовывают из метанола и ацетона с получением бесцветного порошка. Недостатками данного способа являются:
- трудоемкий процесс выделения и очистки продукта, заключающийся в сорбировании продукта реакции на угле путем упаривания в вакууме суспензии угля в водно-тетрагидрофурановом растворе продукта, что нежелательно в промышленном производстве;
- совмещенный процесс десорбции 21-фосфата ДСМ с угля и получения динатриевой соли реакцией с NaOH, что приводит к загрязнению раствора соли окрашивающими и другими примесями;
- упаривание метанольного раствора натриевой соли 21-фосфата ДСМ, вероятно, до прекращения погона, как можно предположить из описания примера 3;
- низкий выход неочищенного целевого продукта (6.5 г из 7.8 г ДСМ), что соответствует молярному выходу 63,35%: который можно объяснить потерями на операции промывки угля водой, что свидетельствует о неудовлетворительной сорбционной способности угля;
- необходимость применения очистки методом перекристаллизации из метанола и ацетона, что косвенно подтверждает неудовлетворительное качество неочищенного продукта, при этом выход перекристаллизованного продукта не указан, что не позволяет судить об эффективности предложенного метода очистки;
- крайне низкая эффективность способа выделения 21-фосфата ДСМ из реакционной массы и очистки его динатриевой соли.
Указанные недостатки существенно усложняют технологический процесс.
Следует отметить, что проблема очистки водорастворимых производных кортикостероидов имеет общий характер. Сущность очистки динатриевых солей 21-фосфатов 21-гидрокси-кортикостероидов состоит в удалении цвета и примеси непрореагировавшего исходного стероида, органических фосфатов и других водорастворимых побочных продуктов. Нерастворимые или малорастворимые в воде примеси могут быть удалены из водного раствора 21-фосфата кортикостероида или его динатриевой соли экстракцией не смешиваемым с водой растворителем, в котором примеси способны хорошо растворяться.
Кроме того, общей проблемой, возникающей при использовании известных способов получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ, является выделение из водного раствора как самого 21-фосфата ДСМ, так и его динатриевой соли. Зачастую для получения кристаллической динатриевой соли 21-фосфата ДСМ используют различные способы высушивания водного раствора, например, распылительную сушку [US2010240916, 2010].
Таким образом, основной проблемой известных способов получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ является выделение 21-фосфата ДСМ из водного раствора и его очистка до качества, необходимого для получения далее его динатриевой соли.
Технической проблемой является отсутствие высокотехнологичного, легко масштабируемого способа получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом заявляемого изобретения является разработка способа получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона из 21-галоид-производных 21-дезокси-ДСМ (21-иод- и 21-бром- производных) при обеспечении молярного выхода целевого продукта не менее 90% и качества, соответствующего требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации (содержание основного вещества не менее 97%).
Технический результат достигается способом получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метил-21-(фосфоноокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона) формулы I
из 21-галоид-производных 21-дезокси-дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-21-галоид-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона) общей формулы II,
где Hal - атом I (IIа) или атом Br (IIb)
через образование промежуточного 21-фосфата дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метил-21-(фосфоноокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона) формулы III,
включающим реакцию замещения атома галогена при атоме С21 соединения II на фосфоноокси-группу действием 85%-ортофосфорной кислоты, взятой из расчета не менее 1.0 моля на 1 моль соединения II, в среде апротонного органического растворителя в присутствии органического основания, взятого из расчета не менее 1.0 моля на 1 моль соединения II, удаление стероидных примесей из водной среды методом жидкофазной экстракции, извлечение образованного соединения III из водной среды методом твердофазной экстракции, десорбцию соединения III и взаимодействие его с алкоголятом натрия, взятого из расчета на 1 моль соединения III не менее 1.94 моля алкоголята натрия, в среде алифатического спирта. Получение соединения III проводят в среде апротонного растворителя, в качестве которого используют диалкилкетоны, в частности, ацетон, или алкилцианиды, в частности, ацетонитрил, или их смеси. Для удаления стероидных примесей методом жидкофазной экстракции используют хлорированные углеводороды, взятые в количестве, равном количеству апротонного растворителя или смеси растворителей (по объему), и экстракцию проводят при комнатной температуре. В качестве хлорированных углеводородов используют дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоэтан. Для извлечения соединения III методом твердофазной экстракции используют неионогенные макросетчатые полимеры, в качестве которых используют сополимеры стирола и дивинилбензола или полиэфиры акриловой кислоты. Десорбцию соединения III проводят после очистки соединения III, адсорбированного на полимере, от неорганических соединений путем промывания водой, при этом десорбцию соединения III проводят смесью органических растворителей, содержащей хлорированный углеводород и алифатический спирт в минимально необходимом количестве для полной десорбции продукта. В качестве хлорированного углеводорода используют хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, а в качестве алифатического спирта используют этиловый или метиловый спирт.
Получение соединения формулы I может быть проведено без выделения кристаллического соединения общей формулы III.
Достигаемые показатели способа обеспечиваются:
1) применением хлорированного углеводорода для удаления из водной среды остаточного количества 21-галоид-производного 21-дезокси-ДСМ, возможных примесей стероидных соединений и других нерастворимых или мало растворимых в воде примесей методом жидкофазной экстракции;
2) применением метода твердофазной экстракции для извлечения 21-фосфата ДСМ из реакционной массы и достижения практически полного его извлечения при температуре окружающей среды (т.е. при комнатной температуре);
3) проведением непрерывного технологического процесса получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ без выделения интермедиата 21-фосфата ДСМ и исключением тем самым не только его потерь в маточных растворах, но и механических потерь, которые обычно имеют место на технологических операциях экстракции, фильтрации, сушки и т.п.;
4) применением для получения динатриевой соли 21 фосфата ДСМ алкоголятов натрия, в частности, этилата натрия. В результате достигается высокий выход конечного продукта I (не менее 90%), считая из 21-галоид-производного 21-дезокси-ДСМ (II);
5) исключением из технологического процесса операции перекристаллизации динатриевой соли 21-фосфата ДСМ и, тем самым, его потерь в маточных растворах.
Согласно литературным данным получение динатриевой соли ведут обработкой 21-фосфата ДСМ в среде метанола метанольным раствором NaOH с последующим упариванием растворителя. Однако этот метод не позволяет получить продукт с качественными характеристиками, соответствующими требованиям фармакопеи. Последующие очистки (перекристаллизации с применением растворителей, или комбинации «растворение в воде - осаждение» с применением кислоты и щелочи) приводят к значительным потерям продукта и снижению выхода.
Дополнительная очистка 21-фосфата ДСМ углем по настоящему изобретению в растворе смеси алифатического спирта и хлорированного углеводорода позволяет проводить реакцию получения динатриевой соли без выделения продукта очистки в кристаллическом виде.
Кроме того, при использовании, например, смеси этанола и хлорированного углеводорода на операции очистки может быть применен этанол ректификованный 96,2% содержания. Так как растворимость 21-фосфата ДСМ увеличивается в присутствии воды, применение этанола ректификованного позволяет использовать минимальное количество смеси этанола и хлорированного углеводорода для растворения 21-фосфтата ДСМ без потери качества осветления раствора углем. Так, например, при использовании смеси этанола и хлороформа в процессе упаривания хлороформа из раствора происходит азеотропная осушка раствора 21-фосфата ДСМ в этаноле. Упаривание хлороформа в виде азеотропной смеси с этиловым спиртом и водой (состав: 91% хлороформа, 5% этанола и 4% воды; температура кипения 55.5°С) позволяет полностью удалить хлороформ и воду из реакционной массы. Затем реакция нейтрализации проводится в среде безводного этанола, а в качестве реагента используется этилат натрия. При использовании, например, смеси метанола и хлороформа (состав азеотропной смеси: 81% хлороформа, 15% метанола и 4% воды; температура кипения 53°С) реакция нейтрализации проводится в среде безводного метанола, а в качестве реагента используется метилат натрия.
Сущность заявленного изобретения, касающегося получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ, заключается в том, что с целью повышения выхода и упрощения процесса по окончании реакции замещения атома галогена при С21-молекулы 21-дезокси-ДСМ на фосфоноокси-группу сначала методом жидкостной экстракции удаляют стероидные примеси, затем методом твердофазной экстракции проводят извлечение 21-фосфата ДСМ из водной среды, адсорбированный на полимере 21-фосфат ДСМ очищают от неорганических примесей водой, десорбируют его смесью органических растворителей, осветляют полученный раствор углем, а после концентрирования раствора получение динатриевой соли осуществляют реакцией с алкоголятом натрия.
Для твердофазной экстракции используют сверхсшитые макросетчатые неоиногенные полимеры на основе стирола и дивинилбензола или полиэфиры акриловой кислоты.
Преимущества заявляемого способа состоят в следующем:
- использование хлорорганических углеводородов для удаления стероидных примесей, что является более технологичным и эффективным, чем применение для этой цели эфиров простых или сложных, например, диэтилового эфира или этилацетата;
- проведение операции извлечения 21-фосфата ДСМ из водной среды методом твердофазной экстракции при комнатной температуре;
- процесс десорбции 21-фосфата ДСМ осуществляется при комнатной температуре смесью алифатического спирта и хлорированного углеводорода;
- сорбент может быть использован многократно в циклах «сорбция -десорбция» без дополнительного кондиционирования;
- отсутствует необходимость использования для очистки 21-фосфата ДСМ многократных повторений операций растворения при добавлении щелочного агента и осаждения подкислением;
- значительное сокращение потерь основного продукта при его выделении и очистке, что обеспечивается высокой сорбционной способностью полимера;
- применение твердофазной экстракции позволяет значительно увеличить выход 21-фосфата ДСМ (с 47-77% до 94-99%);
- применение алкоголята натрия позволяет проводить процесс получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ в безводной среде, что обеспечивает больший выход продукта за счет минимизации потерь при промывке осадка растворителем для удаления возможного избытка алкоголята натрия.
- совокупность используемых способов (сорбционного способа извлечения 21-фосфата ДСМ и применение алкоголята натрия) для получения динатриевой соли 21-фосфата ДСМ позволяет исключить из технологического процесса операции очистки динатриевой соли 21-фосфата ДСМ методами кристаллизации и перекристаллизации, существенно увеличить достигаемый общий выход динатриевой соли 21-фосфата ДСМ из 21-галоид-производного 21-дезокси-ДСМ (не менее 90%) и получать целевой продукт с качеством, отвечающим требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания [ФС.2.1.0090.18 «Дексаметазона натрия фосфат». ГФ РФ XIV, 2018, том III, с. 3741-3748. http://femb.ru/femb/pharmacopea.php];
- предлагаемый сорбционный метод извлечения 21-фосфата ДСМ может быть использован для дополнительного извлечения его из маточных водных растворов при применении других известных фильтрационных способов выделения.
Осуществление изобретения
Исходное соединение IIа - 21-иод-21-дезокси-ДСМ (21-иодид дексаметазона, 11β,17α-лигидрокси-9α-фтор-21-иод-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, CAS №2029-18-7, C22H28FIO4) - известно из уровня техники, является коммерчески доступным и может быть приобретено, например, у компании EOS Med Chem Co., Ltd. (КНР) или других производителей, или получено известными способами из известных соединений, например, из 21-дезокси-ДСМ [CN 102746369, 2012, пример 6; CN101397320, 2009] или из ДСМ через образование 21-метансульфоната ДСМ [GB 913943, 1962, пример 15; US4913852, 1990, пример 2].
Исходное соединение IIb - 21-бром-21-дезокси-ДСМ (21-бромид дексаметазона, 11β,17α-лигидрокси-9α-фтор-21-бром-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, СAS №131567-18-5, C22H28FBrO4) - известно из уровня техники и может быть получено известными способами из известных соединений, например, из 21-дезокси-ДСМ [CN102746358, 2012, пример 6] или из 21-метансульфоната ДСМ [Lopez, S., and Simons, S.S. Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34(6), 1762-1767. DOI: 10.1021/jm00110a002].
Ортофосфорная кислота (85.0% водный раствор) может быть приобретена у российских производителей или, например, у компании Sigma-Aldrich Со. Метилат (метоксид) натрия (95%) этилат (этоксид) натрия (95%) являются коммерчески доступными, могут быть приобретены, например, у компании Sigma-Aldrich Со или приготовлены известными методами [например, этилат натрия - методом по патенту RU2093504, 1997; метилат натрия - методом по патенту SU92152, 1950]. Другие реагенты, растворители и инертные газы являются коммерчески доступными.
Для выделения продуктов по окончании реакций разбавлением реакционных масс водой, а также для промывки осадков, экстрактов в органических растворителях, использовали питьевую водопроводную воду, если не оговорено особо. Для приготовления водных растворов кислот, хлорида натрия, гидрокарбоната натрия использовали дистиллированную воду.
Все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 20 до 25°С. Для процессов, требующих более низкие температуры, чем комнатная, охлаждение обеспечивали холодной водопроводной водой (в диапазоне от 10 до 20°С), или смесью колотого льда и холодной воды (в диапазоне от 5 до 10°С) или смесью колотого льда и хлорида кальция (при температуре ниже 5°С). Для обогрева при проведении реакций при температуре выше комнатной и для упаривания растворителей при атмосферном давлении использовали электрический колбонагреватель.
Упаривание растворителей в вакууме осуществляли с использованием ротационного вакуумного испарителя Rotavapor (Labortechnik AG), при остаточном давлении 0,35±0,05 кгс/см2 (35±5 кПа) и температуре воды в бане в диапазоне от 35-50°С в зависимости от природы упариваемого растворителя.
Высушивание кристаллов продуктов до постоянного веса осуществляли при температуре от 40 до 60°С при атмосферном давлении или с использованием вакуум-сушильного шкафа при остаточном давлении 0,35±0,05 кгс/см2 (35±5 кПа).
Для определения рН промывных вод использовали универсальную индикаторную бумагу с диапазоном значений от 0 до 12 (Лахема, Чехия).
Сухие (безводные) растворители (ацетон, метанол, этанол) получали общеизвестными методами органической химии.
Контроль за ходом реакций осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя пластины Silica gel 60 F254 (Merck, Germany).
Структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ Silica gel 60 F254 (Merck, Germany)), масс-спектрометрия, элементный анализ, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).
Температуру плавления выделенных соединений определяли на приборе для определения точки плавления М-565 ( Labortechnik AG).
Спектры ЯМР 1Н и 31Р регистрировали в миллионных долях (м.д.) на спектрометре Bruker Avance-400 (Bruker BioSpin GmbH) с рабочей частотой 400 МГц и 161.9 МГц соответственно с использованием дейтерированного диметилсульфоксида (99,9% D, Sigma-Aldrich) или дейтерированной воды (99,9% D, Sigma-Aldrich) в качестве растворителя; в качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя.
Соотношение и количество растворителей и реагентов приведено лишь для иллюстрации предлагаемого способа. Увеличение количества используемых растворителей и реагентов не приводит к снижению выхода целевого продукта.
Применяемые растворители, содержащиеся в отходах, могут быть регенерированы и использованы повторно. Может быть регенерировано и возвращено в технологический процесс: не менее 90% хлороформа и 1.2-дихлорэтана; не менее 90% ацетона; не менее 95% этилового и метилового спиртов; не менее 80% ацетонитрила и дихлорметана.
21-фосфат ДСМ может быть извлечен из хлорорганического экстракта и возвращен в технологический процесс.21-фосфат ДСМ может быть регенерирован из маточного раствора, получаемого при фильтрации и промывке динатриевой соли 21-фосфата ДСМ, и использован повторно для получения динатриевой соли. Примеси других стероидных соединений могут быть извлечены из хлорорганического экстракта и использованы для других целей.
Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона формулы (I) осуществляется по схеме 1.
Предлагаемый способ заключается во взаимодействии 21-галоид-21-дезокси-ДСМ (II) с 85%-ортофосфорной кислотой в присутствии органического основания (схема 1).
где Hal - атом I (IIа) или атом Br (IIb)
Схема 1 - синтез динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона из 21-галоид-производных 21-дезокси-дексаметазона
21-Галоид-производное 21-дезокси-дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-21-галоид-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) общей формулы (II),
где Hal- атом I (IIа) или атом Br (IIb), подвергают реакции замещения атома галогена при атоме С21 на фосфоноокси-группу действием 85%-ортофосфорной кислоты в среде апротонного растворителя или смеси апротонных растворителей в присутствии органического основания. Для этого на 1 моль соединения II используют не менее 1 моля 85% фосфорной кислоты и не менее 1 моля органического основания. Соотношение растворителей в смеси не является определяющим и может быть любым. Полученный с выходом более 94% 21-фосфат-дексаметазона (III) подвергают нейтрализации с образованием динатриевой соли действием алкоголята натрия при мольном соотношении от 1.94 до 2 молей алкоголята натрия на 1 моль 21-фосфата дексаметазона. При этом реакция с алкоголятом натрия может быть проведена как с предварительным выделением, так и без выделения 21-фосфата ДСМ (III).
Общий достигаемый выход динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (I) с содержанием основного вещества 97.5-99% и качества, соответствующего требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания, составляет от 90 до 91%.
По настоящему изобретению получение динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (I) из 21-галоид-21-дезокси-ДСМ (II) может быть проведено как с выделением промежуточного продукта III из реакционной массы, так и без выделения. В соответствии с целью настоящего изобретения предпочтительно проведение процесса без выделения. Однако полученный по настоящему изобретению 21-фосфат ДСМ (III) может быть использован в качестве исходного субстрата для других целей, например, для получения иных органических соединений и солей других металлов без дополнительной очистки.
Заявленное изобретение иллюстрируется следующими примерами. Продолжительность реакций указана только для иллюстрации. Выход продуктов приведен только для иллюстрации. Применение неионогенного макросетчатого полимера Macronet MN-200 (The Purolite Company) приведено только для иллюстрации. Вместо него могут быть использованы любые другие неионогенные сверхсшитые макросетчатые сополимеры стирола и дивинилбензола без потери эффективности, например, Macronet MN-202 (The Purolite Company), AmberLite XAD-4, AmberLite XAD-16 (Rohn and Haas Company и других производителей), а также полиэфиры акриловой кислоты, например, AmberLite XAD-7 или аналогичные (Rohn and Haas Company и других производителей).
Для иллюстрации приведены примеры получения 21-иод-21-дезокси-ДСМ и 21-бром-21-дезокси-ДСМ из ДСМ через образование 21-метансульфоната ДСМ в известных условиях [GB1188167, 1070] с применением для получения 21-галоидпроизводных ДСМ калиевых солей иодистоводородной и бромистоводородной кислот (схема 2).
Схема 2 - синтез 21-галоид-производных 21-дезокси-дексаметазона из дексаметазона.
Пример 1 Получение динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (I) из 21-иод-производного 21-дезокси-ДСМ (IIа)
Вариант 1.
К суспензии 2 г 21-иод-производного 21-дезокси-ДСМ (IIа) (3.981 ммоль) в 40 мл ацетона добавляли раствор 2.0 мл 85%-ной ортофосфорной кислоты (3.38 г, 2.872 г в 100% исчислении, 29.32 ммоль) в 6 мл (6.534 г, 43.04 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали при перемешивании, добавляли к 420 мл воды, охлажденной до 2-4°С, перемешивали 15 мин и экстрагировали хлороформом дважды по 20 мл. Слои разделяли. К водному слою добавляли 20 г сорбента Macronet MN-200 (предварительно выдержанного в течение 2 часов в этиловом спирте и промытого водой) и перемешивали при комнатной температуре в течение суток. Сорбент отфильтровывали, промывали на фильтре 3 раза по 30 мл дистиллированной воды до нейтрального значения рН промывных вод, затем десорбировали стероид, пропуская через сорбент на фильтре смесь этанола 96.2% и хлороформа (1:1 по об.). Завершение процесса десорбции-контролировали методом ТСХ. К этанольно-хлороформному раствору добавляли 0.2 г активированного угля и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уголь отфильтровывали и промывали на фильтре 2 раза по 5 мл смеси этанол-хлороформ (1:1). Фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до температуры в парах 78°С и остаточного объема ~10 мл, затем к охлажденному до 5°С раствору в токе инертного газа медленно при перемешивании добавляли 8 мл 1 н раствора этилата натрия в этаноле до рН 8-9, после чего выдерживали при перемешивании и температуре 0-2°С в течение 2 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл охлажденного до 0-2°С безводного этанола и дважды по 5 мл сухого ацетона. Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 40°С. Получали 1.86 г (3.602 ммоль) динатриевой соли 21-фосфата ДСМ в виде белого кристаллического порошка с молярным выходом 90.48% и содержанием основного вещества 98.3% (по данным ВЭЖХ). Т. пл. 233-235°С. Суммарное содержание примесей - 0.6%. Содержание воды, определенное термогравиметрическим методом, составляло 0.25%; содержание остаточного этанола (ГЖХ) - 0.03%, остаточный ацетон отсутствовал. Значение рН 1% раствора в воде составляло 7.70, а удельное вращение -+79°. По показателям растворимости, прозрачности и цветности раствора (1 г в 20 мл воды) и содержанию неорганических фосфатов продукт соответствовал требованиям ГФ РФ XIV.
Вариант 2
К суспензии 4 г (7,962 ммоль) 21-иодпроизводного 21-дезокси-ДСМ (IIа) в смеси 30 мл ацетона и 30 мл ацетонитрила добавляли раствор 4 мл 85% ортофосфорной кислоты в 12 мл триэтиламина. Полученную смесь кипятили в течение 2 часов и по окончании реакции концентрировали в вакууме. Затем к остатку после упаривания добавляли 60 мл дистиллированной воды, ~45 мл 5% раствора NH3 (рН~7,5) и 30 мл дихлорметана. Смесь выдерживали при перемешивании в течение часа и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (дважды по 15 мл), объединенный органический экстракт промывали водой.
К объединенным водным фазам, нейтрализованным 0.1 н соляной кислотой (до рН ~5-6), добавляли 40 г влажного сорбента AmberLite XAD-7 и выдерживали в течение суток при комнатной температуре. Затем сорбент отделяли и стероид десорбировали смесью метанол-дихлорметан (9:1), каждый раз выдерживая сорбент под растворителем в течение часа при комнатной температуре при периодическом перемешивании. Окончание десорбции определяли методом ТСХ Экстракты объединяли, обрабатывали активированным углем и упаривали в вакууме до остатка ~4-5 мл, который разбавляли безводным метанолом до объема 10 мл. Затем к охлажденному до 5°С раствору в токе инертного газа медленно при перемешивании добавляли 16 мл 1 н раствора метилата натрия в метаноле до рН 8-9, после чего выдерживали при перемешивании и температуре 0-2°С в течение 2 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл охлажденного до 0-2°С безводного метанола и дважды по 5 мл сухого ацетона. Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 40°С. Получали 3.705 г (7.175 ммоль) динатриевой соли 21-фосфата ДСМ в виде белого кристаллического порошка с молярным выходом 90.1% и содержанием основного вещества 97.6% (по данным ВЭЖХ). Вариант 3 (без применения алкоголята натрия)
К остатку, полученному в условиях варианта 1 после концентрирования обработанного углем фильтрата, содержащего 21-фосфат ДСМ, добавляли 20 мл ацетона. Реакционную массу охлаждали до 10°С в токе инертного газа и медленно при перемешивании добавляли по каплям 40% водный раствор NaOH до рН 9. Наблюдалось постепенная кристаллизация продукта. Суспензию выдерживали при температуре 0-2°С в течение 2 ч, осадок отфильтровывали, промывали сухим ацетоном. Сушили при 60°С. Получали 1.78 г динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с выходом 86.6%.
Вариант 4 (без применения метода твердофазной экстракции) К суспензии 1 г (1.99 ммоль) 21-иодпроизводного 21-дезокси-ДСМ (IIа) в смеси 10 мл ацетона и 10 мл ацетонитрила добавляли 1 мл 85%-ной фосфорной кислоты (1.69 г, 1.436 г в 100% исчислении, 14.658 ммоль) и 3 мл (2.178 г, 21.52 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов и после охлаждения отгоняли растворители в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл дистиллированной воды и доводили рН реакционной смеси до 9, используя 5 н водный раствор NaOH. Выпавший осадок отфильтровывали, водный фильтрат экстрагировали дважды по 10 мл хлороформа, добавляли 11.75 г NaCl до насыщения и затем добавляли 25 мл н-бутанола. Смесь подкисляли концентрированной НС1 до рН 1, выпавший осадок отфильтровывали и промывали 2 раза по 5 мл н-бутанола. Слои разделяли, органический слой упаривали в вакууме до остаточного объема 10 мл. Остаток разбавляли 20 мл ацетона и добавляли 3.5 мл 7.5 н раствора NaOH в метаноле до рН 9. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 5 мл ацетона, сушили при 60°С. Получали 0.678 г динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с выходом 65.96% и содержанием основного вещества 94.7% (по данным ВЭЖХ).
Пример 2 Получение динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (I) из 21-бром-производного 21-дезокси-ДСМ (IIb) Вариант 1 В условиях варианта 1 примера 1 из 0.5 г (1.098 ммоль) 21-бром-производного 21-дезокси-ДСМ (IIb) получали 0.468 г (0.906 ммоль) динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с выходом 91.05% и содержанием основного вещества 97.5% (по данным ВЭЖХ). Вариант 2 (без применения метода твердофазной экстракции) В условиях варианта 4 примера 1 из 0.45 г (0.988 ммоль) 21-бром-производного 21-дезокси-ДСМ (IIb) получали 0.394 г динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с выходом 77.3% и содержанием основного вещества 93,8% (по данным ВЭЖХ).
Пример 3. Получение 21-фосфата ДСМ (III) из 21-иод-производного 21-дезокси-ДСМ (IIа) Вариант 1
К суспензии 4.125 г (8.051 ммоль) 21-иод-производного 21-дезокси-ДСМ (IIа) в смеси 41 мл ацетона и 41 мл ацетонитрила добавляли 4.1 мл 85%-ной фосфорной кислоты (6.929 г, 5.89 в 100% исчислении, 60.1 ммоль) и 12.4 мл (9.002 г, 88.97 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов и после охлаждения концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл дистиллированной воды и экстрагировали дважды по 40 мл хлороформа. Слои разделяли. К водному слою добавляли 41 г сорбента Macronet MN-200 (предварительно выдержанного в течение 2 часов в этиловом спирте и промытого дистиллированной водой) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Сорбент отфильтровывали, промывали на фильтре 3 раза по 40 мл дистиллированной воды до нейтрального значения рН промывных вод, затем десорбировали стероид, пропуская через сорбент на фильтре смесь этанола 96.2% и хлороформа (1:1 по об.). Завершение процесса десорбции контролировали методом ТСХ. К этанольно-хлороформному раствору добавляли 0.41 г активированного угля и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уголь отфильтровывали и промывали на фильтре 2 раза по 10 мл смеси этанол-хлороформ (1:1 по об.). Фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до остаточного объема ~ 10 мл, затем к охлажденному до 5°С раствору медленно при перемешивании добавляли 40 мл 5% водного раствора NaCl, после чего выдерживали при перемешивании при этой же температуре в течение 15 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл охлажденной до 5°С дистиллированной воды. Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 60°С до постоянного веса. Получали 3,764 г (7.967 ммоль) соединения III в виде белых кристаллов с выходом 98.96% и содержанием основного вещества 96.1% (по данным ВЭЖХ). Т.пл. 163-164°С.
Спектр ЯМР 1Н С21-фосфата (δ, м.д.; DMSO-d6): 7.28 (1Н, д, J 10.1 Гц, Н-1), 6.22 (1Н, дд, J 1.6 Гц, 10.1 Гц, Н-2), 6.00 (1H, уш. с, Н-4), 4.90 (1Н, дд, J 7.4 Гц, 18.1 Гц, Н-21), 4.50 (1Н, дд, J 6.1 Гц, 18.1 Гц, Н-21), 1.47 (3Н, с, Н-19), 0.86 (3Н, с, Н-18), 0.77 (3Н, д, J 7.2 Гц, Н-16).
Спектр ЯМР 31Р С21-фосфата (δ, м.д.; DMSO-d6): -0.90.
Вариант 2
К раствору 2 г (3,981 ммоль) 21-иодпроизводного 21-дезокси-ДСМ (IIа) в 32 мл ацетонитрила добавляли 21 мл 85% ортофосфорной кислоты и 6 мл триэтиламина. Полученную смесь кипятили в течение 2 часов. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до температуры 10-15°С, подкисляли концентрированной НСl до рН 3-4 и выдерживали без перемешивания при температуре 4-5°С в течение 10-12 ч. Осадок отфильтровывали, промывали насыщенным раствором NaCl и водой до нейтральной реакции. Получали 1.463 мг 21-фосфата ДСМ с выходом 77,8%.
В объединенный водный фильтрат добавляли 10 г влажного сорбента AmberLite XAD-4 и выдерживали при комнатной температуре в течение суток. Сорбент отделяли, промывали дистиллированной водой, 21-фосфат ДСМ элюировали смесью метанол-хлороформ (4:1) до окончания десорбции (контроль по ТСХ). Элюат осветляли активированным углем и упаривали в вакууме до остаточного объема ~ 10 мл, затем к охлажденному до 5°С остатку медленно при перемешивании добавляли 40 мл 5% водного раствора NaCl, после чего выдерживали при перемешивании при этой же температуре в течение 15 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре дистиллированной водой, охлажденной до 5°С. Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 60°С до постоянного веса. Получали 0,337 г соединения III в виде белых кристаллов с выходом 17.9%.
Суммарно получали 1,8 г 21-фосфата ДСМ с выходом 95,7% и содержанием основного вещества 87.95%. Т.пл. 160-162°С.
Вариант 3
К раствору 2 г (3,981 ммоль) 21-иодпроизводного 21-дезокси-ДСМ (IIа) в смеси 26 мл ацетона и 13 мл ацетонитрила добавляли раствор 2 мл 85% ортофосфорной кислоты в 6 мл триэтиламина. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов и концентрировали в вакууме. Затем к остатку добавляли 20 мл дистиллированной воды, 22.5 мл 5% раствора NH3, до рН~8 и 10 мл 1.2-дихлорэтана. Смесь перемешивали в течение часа и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 1.2-дихлорэтаном дважды по 10 мл, объединенные органические экстракты промывали водой.
В объединенные водные фазы помещали 10 г влажного сорбента Macronet MN-202 и выдерживали при комнатной температуре до окончания процесса сорбции (ТСХ контроль водной фазы). Затем сорбент отделяли, промывали водой и стероид элюировали смесью метанол-1.2-дихлорэтан (2:1) при комнатной температуре. Окончание десорбции определяли методом ТСХ. Фильтрат обрабатывали активированным углем и концентрировали при атмосферном давлении до остаточного объема ~ 10 мл, затем к охлажденному до 5°С раствору медленно при перемешивании добавляли 20 мл 5% водного раствора NaCl, после чего выдерживали при перемешивании при этой же температуре в течение 15 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл охлажденной до 5°С дистиллированной воды. Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 60°С до постоянного веса. Получали 1,78 г (3.768 ммоль) соединения III в виде белых кристаллов с выходом 94,6% и содержанием основного вещества 95% (по данным ВЭЖХ). Т.пл. 162-164°С.
Вариант 4 (без применения метода твердофазной экстракции)
К суспензии 0.5 г 21-иодпроизводного 21-дезокси-ДСМ (IIа) в смеси 5 мл ацетона и 5 мл ацетонитрила добавляли 0.5 мл 85%-ной ортофосфорной кислоты (0.845 г, 0.718 г в 100% исчислении, 7.329 ммоль) и 1.5 мл (1.089 г, 10.76 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов и после охлаждения отгоняли растворители в вакууме. Остаток растирали в 20 мл ацетона, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали 2 раза по 5 мл ацетона. К фильтрату добавляли раствор 0.25 г NaHCO3 в 3.4 мл дистиллированной воды, после чего ацетон упаривали в вакууме. Неорганический осадок отфильтровывали и фильтрат подкисляли концентрированной НС1 до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 2 раза по 2 мл дистиллированной воды до рН 5, сушили при 60°С. Получили 0.24 г 21-фосфата ДСМ с выходом 47% и содержанием основного вещества 83.5% (по данным ВЭЖХ). Т.пл. 162-164°С.
Пример 4. Получение 21-фосфата ДСМ (III) из 21-бром-производного 21-дезокси-ДСМ (IIb)
В условиях варианта 1 примера 3 из 0.5 г (1.098 ммоль) 21-бром-производного 21-дезокси-ДСМ (IIb) с использованием AmberLite XAD-16 получали 0.492 г (1.041 ммоль) 21-фосфата ДСМ с выходом 94.8% и содержанием основного вещества 97.1% (по данным ВЭЖХ). Т.пл. 161-163°С.
Пример 5. Получение динатриевой соли 21-фосфата ДСМ из 21-фосфата ДСМ
Вариант 1
К раствору 3 г 21-фосфата ДСМ 96.1% содержания основного вещества, полученного по примеру 3, вариант 1 (6.102 ммоль в 100% исчислении основного вещества) в 15 мл абсолютного этанола, охлажденному до 5°С, при перемешивании в токе инертного газа медленно добавляли 11.71 мл 1 н раствора этилата натрия (0.806 г, 11.84 ммоль) в этаноле до рН 8-9, после чего выдерживали при перемешивании и температуре 0-2°С в течение 2 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл охлажденного до 0-2°С безводного этанола и дважды по 5 мл сухого ацетона. Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 40°С. Получали 3.07 г (5.945 ммоль) динатриевой соли 21-фосфата ДСМ с выходом 97.43% (считая на загруженный 21-фосфат ДСМ в 100% исчислении основного вещества) и содержанием основного вещества 98.6% (по данным ВЭЖХ).
Спектр 1Н ЯМР динатриевой соли С21-фосфата 1Н (δ, м.д.; D2O): 7.53 (1Н, д, J 10.1 Гц, Н-1), 6.41 (1H, дд, J 1.6 Гц, 10.1 Гц, Н-2), 6.20 (1H, уш. с, Н-4), 4.90 (1Н, дд, J 5.4 Гц, 19.0 Гц, Н-21), 4.56 (1H, дд, J 5.0 Гц, 19.0 Гц, Н-21), 4.39 (1H, м, 17-ОН), 3.04 (1H, м, 11-ОН), 1.53 (3Н, с, Н-19), 0.98 (3Н, с, Н-18), 0.88 (3Н, д, J7.2 Гц, Н-16).
Вариант 2
К раствору 1.25 г 21-фосфата ДСМ 87.95% содержания основного вещества (2.327 ммоль в 100% исчислении), полученного по примеру 3, вариант 2, в смеси 60 мл метанола и 60 мл хлороформа, добавляли 0.13 г активированного угля и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Уголь отфильтровывали и промывали на фильтре 2 раза по 5 мл смеси метанол-хлороформ 1:1. Фильтрат упаривали при атмосферном давлении до остаточного объема ~ 6 мл. К охлажденному до 5°С раствору медленно при перемешивании добавляли 2.3 мл 2 н раствора метилата натрия в метаноле до рН 8-9, после чего выдерживали при перемешивании и температуре 0-2°С в течение 2 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл охлажденного до 0-2°С метанола и дважды по 5 мл сухого ацетона. Сушили при 60°С. Получали 1.112 г (2.153 ммоль) динатриевой соли 21-фосфата ДСМ (I) с выходом 92.52% (считая на загруженный 21-фосфат ДСМ в 100% исчислении основного вещества) и содержанием основного вещества 99.0% (по данным ВЭЖХ).
Пример 6. Получение 21-галоид-производных 21-дезокси-ДСМ из ДСМ. 6.1. Получение 21-метансульфоната ДСМ
Раствор 5,5 г ДСМ 91% содержания основного вещества (12.753 ммоль в 100%) исчислении основного вещества) в 75 мл сухого пиридина охлаждали до температуры 0-2°С и медленно добавляли 5 мл метансульфохлорида с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 5°С. Продолжительность добавления 10 мин. По окончании добавления реакционную массу перемешивали в течение 30 мин при температуре 0-2°С, затем медленно выливали в смесь 500 мл дистиллированной воды и 75 мл концентрированной НС1, охлажденной до 2-4°С, с такой скоростью, чтобы температура не превышала 10°С. Суспензию перемешивали при температуре 2-4°С в течение 30 мин, осадок отфильтровывали, промывали 4 раза по 20 мл дистиллированной воды до нейтральной реакции, отжимали, сушили в вакууме при температуре 40°С до постоянной массы. Получали 5.87 г 21-метансульфоната ДСМ с выходом 97.82% и содержанием основного вещества 93.8% по данным ВЭЖХ.
Спектр ЯМР 1Н 21-метансульфоната ДСМ (δ, м.д.; DMSO-d6): 7.28 (1Н, д, J 10.1 Гц, Н-1), 6.22 (1H, дд, J 1.6 Гц, 10.1 Гц, Н-2), 6.00 (1Н, уш. с, Н-4), 5.28 (1H, д, J 17.8 Гц, Н-21), 4.89 (1Н, д, J 17.8 Гц, Н-21), 3.22 (3Н, с, CH3SO3). 1.47 (3Н, с, Н-19), 0.88 (3Н, с, Н-18), 0.79 (3Н, д, J 7.2 Гц, Н-16).
6.2. Получение 21-иод-21-дезокси-ДСМ (IIа).
К раствору 4 г 21-метансульфоната дексаметазона в 80 мл сухого ацетона в токе инертного газа добавляли 4 г KI и нагревали до кипения. Реакционную массу кипятили при интенсивном перемешивании в течение 50 мин. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выливали при перемешивании в 800 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали 3 раза по 40 мл дистиллированной воды, отжимали, сушили в вакууме при температуре 25°С до постоянной массы. Получали 4.125 г соединения Па с выходом 96.6% и содержанием основного вещества 84.6% по данным ВЭЖХ.
Спектр ЯМР 1Н 21-иод-21-дезокси-ДСМ (δ, м.д.; DMSO-d6): 7.28 (1Н, д, J 10.1 Гц, Н-1), 6.22 (1Н, дд, J 1.6 Гц, 10.1 Гц, Н-2), 6.00 (1Н, уш. с, Н-4), 4.33 (1H, д, J 13.2 Гц, Н-21), 4.03 (1Н, д, J 13.2 Гц, Н-21), 1.47 (3Н, с, Н-19), 0.86 (3Н, с, Н-18), 0.77 (3Н, д, J 7.2 Гц, Н-16).
6.3. Получение 21-бром-21-дезокси-ДСМ (IIb)
В условиях примера 6.2, используя 0.5 г KВr, из 1.5 г 21- метансульфоната ДСМ получали 1.458 г соединения IIb с выходом 98.6% и содержанием основного вещества 86.7% (ВЭЖХ).
Спектр ЯМР 1Н 21-бром-21-дезокси-ДСМ (δ, м.д.; DMSO-d6): 7.28 (1H, д, J 10.1 Гц, Н-1), 6.22 (1Н, дд, J 1.6 Гц, 10.1 Гц, Н-2), 6.00 (1Н, уш. с, Н-4), 4.58 (1H, д, J 15.3 Гц, Н-21), 4.28 (1Н, д, J 15.3 Гц, Н-21), 1.47 (3Н, с, Н-19), 0.85 (3Н, с, Н-18), 0.78 (3Н, д, J 7.2 Гц, Н-16).
Claims (24)
1. Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метил-21-(фосфоноокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона) формулы I
из 21-галоид-производного 21-дезокси-дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-21-галоид-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона) общей формулы II,
где Hal- атом I (IIa) или атом Br (IIb),
характеризующийся тем, что проводят реакцию замещения атома галогена на фосфоноокси-группу с применением 85% ортофосфорной кислоты, взятой из расчета не менее 1.0 моля на 1.0 моль соединения общей формулы II, в среде апротонного растворителя или смеси апротонных растворителей в присутствии органического основания, взятого из расчета не менее 1.0 моля на 1.0 моль соединения общей формулы II, с последующим удалением стероидных примесей из водной среды методом жидкофазной экстракции с использованием хлорированного углеводорода, извлечением образованного 21-фосфата дексаметазона (11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16α-метил-21-(фосфоноокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона) формулы (III)
из водной среды методом твердофазной экстракции при комнатной температуре, десорбцией его смесью хлорированного углеводорода и алифатического спирта и обработку 21-фосфата дексаметазона формулы (III) алкоголятом натрия в среде соответствующего алифатического спирта, при этом алкоголят натрия берут не менее 1.94 моля на 1 моль соединения III.
2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют диалкилкетон, или алкилцианид, или их смесь в любом соотношении.
3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве органического основания используют триэтиламин.
4. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что в качестве диалкилкетона используют ацетон.
5. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что в качестве алкилцианида используют ацетонитрил.
6. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что для удаления стероидных примесей методом жидкофазной экстракции используют хлорированные углеводороды, взятые в количестве, равном количеству апротонного растворителя или смеси апротонных растворителей (по объему), и экстракцию проводят при комнатной температуре.
7. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве хлорированных углеводородов используют дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоэтан.
8. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что для извлечения соединения III методом твердофазной экстракции используют неионогенные макросетчатые полимеры.
9. Способ по п. 8, характеризующийся тем, что в качестве макросетчатых полимеров используют сополимеры стирола и дивинилбензола.
10. Способ по п. 8, характеризующийся тем, что в качестве макросетчатых полимеров используют полиэфиры акриловой кислоты.
11. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что десорбцию соединения III проводят после очистки соединения III, адсорбированного на полимере, от неорганических соединений.
12. Способ по п. 11, характеризующийся тем, что очистку соединения III, адсорбированного на полимере, от неорганических соединений проводят промывкой водой.
13. Способ по п. 11, характеризующийся тем, что десорбцию соединения III проводят смесью органических растворителей.
14. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что смесь органических растворителей содержит алифатический спирт и хлорированный углеводород в объемном соотношении от 9:1 до 1:1 и минимальном количестве, необходимом для полной десорбции продукта.
15. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан.
16. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этиловый или метиловый спирт.
17. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что получение соединения формулы I может быть проведено без выделения кристаллического соединения общей формулы III.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021118994A RU2769195C1 (ru) | 2021-06-29 | 2021-06-29 | Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (covid-19) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021118994A RU2769195C1 (ru) | 2021-06-29 | 2021-06-29 | Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (covid-19) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2769195C1 true RU2769195C1 (ru) | 2022-03-29 |
Family
ID=81076086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021118994A RU2769195C1 (ru) | 2021-06-29 | 2021-06-29 | Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (covid-19) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2769195C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3966778A (en) * | 1965-05-08 | 1976-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 21-phosphate corticords having unprotected hydroxyl radicals at least at the 17α- and 21-position |
CN101397320A (zh) * | 2007-09-29 | 2009-04-01 | 天津天药药业股份有限公司 | 地塞米松及其系列产品的制备方法 |
RU2532902C1 (ru) * | 2013-07-12 | 2014-11-20 | Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли Российской Федерации (Минпромторг России) | Способ получения 11бета, 17альфа, 21-тригидрокси-16альфа-метил-9альфа-фторпрегна-1,4-диен-3,20-диона (дексаметазона) из фитостерина |
-
2021
- 2021-06-29 RU RU2021118994A patent/RU2769195C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3966778A (en) * | 1965-05-08 | 1976-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 21-phosphate corticords having unprotected hydroxyl radicals at least at the 17α- and 21-position |
CN101397320A (zh) * | 2007-09-29 | 2009-04-01 | 天津天药药业股份有限公司 | 地塞米松及其系列产品的制备方法 |
RU2532902C1 (ru) * | 2013-07-12 | 2014-11-20 | Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли Российской Федерации (Минпромторг России) | Способ получения 11бета, 17альфа, 21-тригидрокси-16альфа-метил-9альфа-фторпрегна-1,4-диен-3,20-диона (дексаметазона) из фитостерина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2008000068A1 (en) | Method for preparing 2-iodo triterpenoid compounds | |
CN104066744A (zh) | 用于制备17-取代的甾体的方法 | |
KR101545068B1 (ko) | Cddo 에틸 에스테르의 다형체 및 이의 용도 | |
WO2015102022A2 (en) | An improved process for the preparation of abiraterone acetate | |
RU2769195C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией (covid-19) | |
JP2014534208A5 (ru) | ||
WO2006120472A2 (en) | Novel beta-steroid compounds | |
SK135195A3 (en) | Crystaline spirostalnylglycosidal, its monohydrate pharmaceutical agent on its base and method of production of crystaline steroid glycoside | |
RU2764597C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцей (covid-19) | |
JP2014505721A (ja) | レボノルゲストレルを調製するための改良された方法 | |
CN104030896A (zh) | 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 | |
CN112625009A (zh) | 一种奥利司他关键中间体的精制方法 | |
RU2170740C1 (ru) | Способ получения d-эстра-1,3,5(10)-триен-3-ол-17-она (эстрона) | |
JPS6254316B2 (ru) | ||
WO2010068668A1 (en) | 23-substituted derivatives of lupane-type pentacyclic triterpenoids | |
WO2020039449A1 (en) | An improved process for the preparation of obeticholic acid and intermediates used in the process thereof | |
WO2014071984A1 (en) | Process for making abiraterone-3-acetate | |
WO2012020417A1 (en) | Process for the preparation of estradiol and its derivatives | |
CN114907437B (zh) | 具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
CN110642862B (zh) | 一种替格瑞洛乙酯化杂质的制备方法 | |
RU2663483C1 (ru) | Способ получения 6-(n-метил-n-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона | |
RU2663484C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ ИЗ 21-АЦЕТАТА ГИДРОКОРТИЗОНА | |
EP4397670A1 (en) | Steroidal compound, preparation method therefor and application thereof | |
KR20230043128A (ko) | 소디움 타우로디옥시콜레이트의 대량 생산 방법 | |
RU2663893C1 (ru) | Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона |