JPS5855158B2 - ステロイド誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規ステロイド誘導体の製造
法に関する。

さらに詳しくは、本発明は優れた局所抗炎症作用を有ス
る１７α・２１−ジアシルオキシ−９α−フルオロ−１
１β−ハイドロキシ−１６α−メチルプレグナート４−
ジエン−３・２０−ジオン（以下デキサメサゾン・１７
・２１−ジアジレートまたは化合物ＣＩ）と称すること
もある）の製造法に関するものである。

従来、種々のステロイド剤が抗炎症剤として用いられて
いるが、これらのステロイド剤を全身的に投与した場合
に頻発する副作用はステロイド療法の重大な欠陥となっ
ている。

局所投与法はこれを緩和するために工夫されたものであ
るが、抗炎症ステロイド剤として知られているデキサメ
サゾンおよびその誘導体は一般に局所抗炎症作用が弱い
ために局所抗炎症剤としては不適であり、局所投与に適
する優れた局所抗炎症作用を有する誘導体の合成が待望
されていた。

近年になってデキサメサゾン・１７−バレレートが合成
されたが（特開昭４６−２８１５号公報）、その局所抗
炎症作用も満足すべきものではな（、またこの化合物の
１７位のバレリル基は１６α−メチル基の立体障害の影
響も受けて極めて容易に２１位に転位するために化合物
の安定性、作用の持続性などの点においても不充分なも
のであった。

本発明者らはこれらの事情に鑑み、優れた局所抗炎症作
用を有するデキサメサゾン誘導体を開発すべく鋭意研究
を重ねた結果、新規化合物であるデキサメサゾン・１７
・２１−ジアジレートが極めて優れた局所抗炎症作用を
有することを見出し、ここに本発明を完成した。

すなわち、本発明は （１）１７α−アシルオキシ−９α−フルオロ−１１β
・２１−ジハイドロキシー１６α−メチルフレグナ−１
・４−ジエン−３・２０−ジオン（以下デキサメサゾン
・１７−アシレートまたは化合物［ＪＴ、）と称するこ
ともある）をアシル化することを特徴とする１７α・２
１−ジアシルオキシ−９α−フルオロ−１１β−ハイド
ロキシ−１６α−メチルプレグナート４−ジエン−３・
２０−ジオン （化合物〔■〕）の製造法、 （２）９α〜フルオロ−１１β・１７α・２１−トリー
・イドロキシー１６α−メチルプレグナート４−ジエン
−３・２０−ジオン（以下デキサメサゾンまたは化合物
〔■〕と称することもあるに脂肪酸オル、トエステルを
反応させ、生成する１７α・２ｌ−（１’−アルコキシ
−１７−アルキリデンジオキシ）−９α−フルオロ−１
１βハイドロキシ−１６α−メチルプレグナート４−ジ
エン−３・２０−ジオン（以下デキサメサゾン・１７・
２１一環状オルトエステルまたは化合物〔■〕と称する
こともある）を開環反応に付し、生成する］７α−アシ
ルオキシル９α−フルオロ−１１β・２１−ジハイドロ
キシー１６α−メチルプレグナート４−ジエン−３・２
０−ジオン（化合物〔■〕）をアシル化することを特徴
とする１７α・２１−ジアシルオキシ−９α−フルオロ
−１１β−ハイドロキシ−１６α−メチプレグナ−１・
４−ジエン−３・２０−ジオン（化合物〔Ｉ〕）の製造
法である。

上記化合物［１１およびＣＴＩ）におけるアシル基とし
ては直鎖状もしくは分枝状の低級アルカノイル基があげ
られ、さらに好ましくは炭素数２〜４個程度の低級アル
カノイル基、たとえばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、１−ブチリル基などがあげられる。

なお、化合物〔■〕の１７位におけるアシル基と２１位
におけるアシル基は同一であっても異なっていてもよい
。

本発明の方法はデキサメサゾン・１７−アシレートをア
シル化してデキサメサゾン・１７・２１−ジアジレート
を得るものである。

アシル化の手段としては本発明の目的を達成する限りい
かなる手段を用いてもよい。

アシル化に用いられるアシル化剤としては、たとえば低
級脂肪酸ハロゲン化物（例、低級脂肪酸塩化物、低級脂
肪酸臭化物など）、低級脂肪酸活性エステル（例、低級
脂肪酸イミダゾリドなど）、低級脂肪酸無水物などがあ
げられ、とりわけ低級脂肪酸塩化物（例、塩化アセチル
、塩化プロピオニル、塩化ｎ−ブチル、塩化ｉ−ブチリ
ルなど）が好都合に用いられる。

低級脂肪酸塩化物を用いる場合の反応条件としては、た
とえばピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在の
もとメチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エチル、テ
トラヒドロフランなどの溶媒を適宜加え、デキサメサゾ
ン・１７−アシレート１モル量に対して低級脂肪酸塩化
物約１０〜１５モル量程度を約−５°〜２０℃程度の温
度で約ｏ、ｉ〜１０時間程度反応させるのが適当である
。

本発明の方法に用いられるデキサメサゾン・１７−アシ
レートはデキサメサゾンからデキサメサゾン・１７・２
１一環状オルトエステルを経て有利に合成することがで
きる。

すなわち本発明はデキサメサゾンからデキサメサゾン−
１７・２１ジアジレートを工業的に有利に製造する方法
をも提供するものである。

これを式示すると次のとおりである。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキル基を
示す。

〕本方法においては、まずデキサメサゾンに脂肪酸オル
トエステルを反応させる。

脂肪酸オルトエステルにおける脂肪酸としては低級脂肪
酸、好ましくは炭素数２〜４個程度の低級脂肪酸、たと
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸などがあげら
れ、該オルトエステルのエステルとしては低級アルキル
エステル、たとえばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステルなどが好都合に用いられる。

本反応は通常酸触媒の存在下で行われ、かかる酸触媒と
しては、たとえばアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエ
ンスルホン酸すど）、ピリジン塩酸塩などの酸があげら
れ、これらの酸触媒の一種または二種以上をデキサメサ
ゾン１モル量に対して約０．００１〜０．０５モル量程
度用いるのカ好ましい。

反応に使用される溶媒としては、たとえばベンゼン、ト
ルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン
、クロロホルム、酢酸エステルなどがあげられ、本反応
は通常これらの単一または混合溶媒中でデキサメサゾン
１モル量に対して脂肪酸オルトエステル約１〜２０モル
程度度を作用させることによって行われ、場合によって
は上記脂肪酸オルトエステル自体を溶媒を兼ねて使用す
ることもできる。

反応温度は触媒や溶媒の種類によっても異なるが一般に
約４０〜１２０℃程度、反応時間は約５〜４６時量程度
が適当である。

かくして生成するデキサメサゾン・１７・２１−環状オ
ルトエステルを開環反応に付することによりデキサメサ
ゾン・１７−アシレートが得られる。

この場合、上記デキサメサゾン１７・２１環状オルトエ
ステルは常法により前工程の反応液から分離精製して用
いてもよく、また分離精製することなく本開環反応に供
してもよい。

本工程における開環反応は少くとも微量の水およびその
他の溶媒（例、酢酸エステル、エーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸、プロピオン酸など）の存在
下、好ましくは緩和な酸性条件で行われる。

かかる酸性条件は適宜の酸、たとえば低級脂肪酸（例、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸など）または少量の鉱酸
（例、塩酸、硫酸、リン酸など）などを反応液中に添加
することによって達成される。

反応温度は溶媒の種類や酸性条件によっても異なるが一
般に約Ｏ〜８０℃程度、反応時間は約１０分〜１時間柱
度が適当である。

かくして生成するデキサメサゾン・１７−アシレートを
前記した如くアシル化することによりデキサメサゾン・
１７・２１−ジアジレートが得られる。

この場合も上記デキサメサゾン・１７−アシレートは常
法により前工程の反応液から分離精製して用いてもよく
、また分離精製することなく本アシル化反応に供しても
よいが、上記化合物の１７位のアシル基は酸性あるいは
極性溶媒中などで２１位に転位しやすいので長期保存は
好ましくない。

かくして生成するデキサメサゾン・１７・２１ジアジレ
ートはたとえばカラムクロマトグラフィーおよび再結晶
などの手段を適宜組み合わせることにより反応混合物か
ら容易に分離精製することができる。

上述した本発明の方法によって、たとえば下記に列挙す
るデキサメサゾン・１７・２１−ジアジレートを得るこ
とができる。

１７α・２１−ジアセチルオキシ−９α−フルオロ−１
１β−ハイドロキシ−１６α−メチルプレグナート４−
ジエン−３・２０−ジオン２１−アセチルオキシ−９α
−フルオロ−１１β−ハイドロキシ−１６α−メチル−
１７α−フロピオニルオキシ−プレグナ−１・４−ジエ
ン−３０２０−ジオン ９α−フルオロ−１１β−ハイドロキシ−１６α−メチ
ル−１７α・２１−ジプロピオニルオキシープレグナ−
１・４−ジエン−８・２０−ジオン２１−アセチルオキ
シ−１７α−ｎ−ブチリルオキシ−９α−フルオロ−１
１β−ハイドロキシ−１６α−メチルプレグナート４−
ジエン−３・２０−ジオン １７α−ｎ−ブチリルオキシ−９α−フルオロ−１１β
−ハイドロキシ−１６α−メチル−２１プロピオニルオ
キシ−プレグナ−１・４−ジエン−３・２０−ジオン ２ｌ−ｎ−ブチリルオキシ−９α−フルオロ１１β−ハ
イドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオ
キシープレグナ−１・４−ジエン−３・２０−ジオン １７α・２１−ジ−ｎ−ブチリルオキシ−９α−フルオ
ロ−１１β−ハイドロキシ−１６α−メチルプレグナ−
１・４−ジエン−３，２０−ジオン 本発明の方法によって得られる目的化合物ＣＩ）すなわ
ちデキサメサゾン・１７・２１−ジアジレートは強力な
局所抗炎症作用を有し、局所抗炎症剤として、たとえば
急性・慢性湿疹、脂漏性湿疹、貨弊状湿疹、アトピー性
皮膚炎、小児湿疹、接触皮膚炎、尋常性乾麿、気管支喘
息などの疾患の治療に用いることができる。

本発明の目的化合物［Ｉ）は１７位と２１位がともにエ
ステル化されているので前記したような１７位のアシル
基の２１位への転位が防止できるために化合物の安定性
が良く医薬として用いるのに最適であり、しかも極所に
適用した場合極めて持続的な抗炎症作用を有する。

また本発明の目的化合物ＣＩ）は副作用が少なく、皮膚
、粘膜などからの吸収性が優れているので抗炎症作用の
発現が速いなどの局所抗炎症剤として優れた性状を有し
ている。

本発明の目的化合物ＣＩ）は上記の疾患に対しで単独で
用いることもできるし、また薬剤学的に許容される一種
または二種以上の適当な担体、賦形剤その他を含有する
製剤として用いることもできる。

かかる製剤としては、たとえば局所への外用剤、注射剤
などがあげられ、特に局所への外用剤が好適である。

かかる外用剤の剤型としては、たとえば軟膏（油脂性、
乳剤性、水溶性軟膏）、液状塗布剤、ローション、パウ
ダー、貼布剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤などがあげられ、
これらの製剤はいずれも公知の基剤を用いて公知の方法
により調製することができる。

軟膏の調製は、たとえば脂肪、脂肪油、ワセリン、パラ
フィン、ろう、ラノリン、高級アルコール、脂肪酸、多
価アルコール、プラスチック樹脂、粘度鉱物、界面活性
剤、水などの一種または二種以上を基剤として適当な性
状のものを得ることができる。

液状塗布剤としては、たとえば水や水と混合する溶剤を
基剤とし、必要に応じて適当な溶解補助剤を用いて調製
する水性液剤、グリセリンやプロピレングリコールを基
剤とする液剤、アルコールを基剤とするチンキ剤などが
あげられる。

ローションとしては、たとえば懸濁性ローション、乳剤
性ローションなどがあげられ、これらのローションは水
および一種または二種以上の乳化剤、懸濁化剤（分散剤
、増粘剤、湿潤剤）、保温剤などを適宜用いることによ
り調製される。

パウダーは、たとえばタルク、カオリン、デンプン、酸
化亜鉛などの適当な粉末基剤を用いて調製することがで
きる。

貼布剤としては、たとえばパップ剤や粘着テープに有効
成分化合物ＣＩ）を配合したものなどがあげられる。

噴霧剤、吸入剤としては、たとえば有効成分化合物ＣＩ
）を適当な溶剤に溶解または懸濁させ、適当なプロペラ
ント（例、フルオロカーボン、炭酸ガス、液化石油ガス
など）を加えたエアロゾル剤もしくは適当な噴霧装置を
利用した噴霧剤などがあげられる。

単剤は、たとえば油脂、ポリエチレングリコール、ゼラ
チンなどを基剤として調製することができる。

注射剤としては、たとえば適当な分散剤（例、界面活性
剤など）などを加えた水性懸濁性などがあげられる。

これらの製剤における有効成分としての化合物〔Ｉ〕の
濃度は、その使用の目的、剤型などによっても異なるが
一般的に約０．０００５〜０５重量％程度、好ましくは
約０．００１〜０．２重量％程度であり、軟膚、クリー
ム ローション等の場合的０．０１〜０．２重量％程度
、噴霧剤の場合的０．０００５〜０．１重量％程度、気
管支喘息などの治療に用いる吸入剤などの場合的０．０
２〜０．０５重量％程度、局所注射剤の場合０．０２〜
０．１重量％が適当である。

本発明化合物〔Ｉ〕の適用量は、その使用の目的、症状
、剤型などによって適宜選択されるが、通常成人１日当
り約１〜１００ｍ９程度である。

以下に本発明を実施例、参考例によりさらに具体的に説
明するがこれらは本発明の範囲を何ら限定するものでは
ない。

参考例 １ 外用軟膚の調製 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・ ０．１１２１−
ジプロピオネート 精製ラノリン ５、Ｏグ 白色ワセリン 全量１００ グ 〔調製法〕 デキサメサゾン・１７・２１−ジプロピオネートを微粉
砕し精製ラノリンを加えて研和し、さらに白色ワセリン
を加えてふたたび研和して均質な軟膚を得る。

参考例 ２ 親水性軟膏（０／Ｗクリーム）の調製 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・ ０．０５１２１
−ジプロピオネート プロピレングリ セタノール 白色ワセリン ステリン酸ポリ ０ コール １２．０ グ ２５．０ ？ ２５．０ グ オキシル ５．０ １ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２５？パラ
オキシ安息香酸プロピ ０．０１５Ｌ？ル 精製水 全量１００ グ〔調
製法〕 セタノール、白色ワセリン、ステアリン酸ポリオキシル
４０を加温溶解し７５℃に保つ。

一方プロピレングリコールにデキサメサゾン・１７・２
１−ジプロピオネートとパラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピルを加温溶解し、はぼ同温度に
加温した精製水を加え７８°Ｃにし、先の油相に攪拌し
ながら加えて乳化後、かきませながら固まる迄冷却する
。

参考例 ３ クリームの調製 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・ ０．０２５Ｐ２
１−ジプロピオネート セタノール １８．０ ？白
色ワセリン ４０．０ グラ
ウロマクロゴール ０．５ グセス
キオレイン酸ソルビタ ン ５．０ パラオキシ安息香酸エチル ０．１１パラオキ
シ安息香酸ブチル ０．Ｉ Ｐ精製水
全量１００ グ〔調製法〕 セタノール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソ
ルビタンを約７５℃に溶かし、ここにデキサメサゾン・
１７・２１−ジプロピオネート、パラオキシ安息香酸エ
チル、パラオキシ安息香酸ブチルをとかして、７５℃に
保ち、ここに８０’Ｃに加温した精製水をかきまぜなが
ら加えて乳化した後、固まる迄かきまぜながら冷却する
。

参考例 ４ ０−シヨン剤の調製 〔組成〕 自己乳化モノステアリン ４０ ２デキサメ
サゾン・１７・ ０．０４Ｓ’２１−ジプロ
ピオネート パラオキシ安息香酸メチ ０．１１ル パラオキシ安息香酸プロ ０．０５？ピル グリセリン 精製水 ６．０ １ 全量１００ グ 〔調製法〕 精Ｍ水ｓ ｏ ｒｎｌにパラオキシ安息香酸メチルトパ
ラオキシ安息香酸プロピルを加温溶解し、自己乳化モノ
ステアリンを加えて加熱して分散する。

デキサメサゾン・１７・２１−ジプロピオネートをグリ
セリンと研和し、温基剤をかきまぜながら加えて練り合
わせる。

徐冷しながらかきまぜ、精製水を加えて全量とする。

参考例 ５ 外用噴霧剤の調製 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・ ３ｍ９２１−ジプ
ロピオネート イソプロパノール ３．Ｏｊイソプロ
ピルミリステート １．０１フロン １２
２３．０ Ｐフロン １１４
２３．０ １〔調製法〕 デキサメサゾン・１７・２１−ジプロピオネートをイソ
プロパツールにとかし、イソプロピルミリステートを加
えてエアゾール原液とし、６５ｍ１用エアゾール容器に
これを入れバルブを装着したのち、フロン１２とフロン
１１４を圧力充てんしてエアゾール剤とする。

参考例 ６ 吸入剤の調製 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・ ８ ■２１−
ジプロピオネート エチルアルコール（無水） ４ ｒｒ
ｔｌフロン１２／１１４ （１：１） １６ ｍｌ 〔調製法〕 デキサメサゾン・１７・２１−ジプロピオネートをエチ
ルアルコールにとかしエアゾール用容器に入れ、定量バ
ルブを装着したのち、フロン１２とフロン１１４を１：
１の重量比に混合した噴射剤１６ｒｎｌを圧力充てんす
る。

これを吸入剤として使う時１回の吸入噴霧で０．０５
ｍｌが噴霧される。

参考例 ７ 単剤の調製 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・ ２ を２１−
ジブチレート ウイテプゾルＨ１５ ０−２ 〔調製法〕 デキサメサゾン・１７・２１−ジプチレートを微粉砕し
、熔融したウィテプゾルＨ１５にかくはんしながら分散
したのち、プラスチックコンテナーに流し込み冷却する
。

参考例 ８ 注射剤の調整 〔組成〕 デキサメサゾン・１７・２ １０ ■２１
−ジプロピオネート カルボキシメチルセルロー １５０ ■ズ・ナ
トリウム ポリソルベート８０ ５０ ％メチ
ルパラベン １６ｒｒｕ？プロピ
ルパラベン ２ ｒｖ注用蒸留
水 全 ２０ｒｎｌ〔調製法〕 ポリソルベート８０を５ｍｌの性用蒸留水にとかし、こ
れに無菌的に微細化したデキサメサゾン・１７・２１−
ジプロピオネートを加えて餌料し、カルボキシメチルセ
ルローズ・ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラ
ベンを溶解した水溶液に加え均一に分散させたのち、性
用蒸留水モ全量を調整して局所注入剤とする。

以上の操作は全て無菌的に行う。

実施例 １ デキサメサゾン・１７・２１−オルトプロピオネートの
合成 ９α−フルオロ−１１β・１７α・２１−トリハイドロ
キシ−１６α−メチルプレグナート４−ジエン−３・２
０−ジオン（デキサメサゾン）７゜８５１を酢酸エチル
１５０ｍＪに懸濁し、トリエチルオルトプロピオネ−１
−１３，５ｆ及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレ
ート０．４５’を加え室温でかきまぜると一位透明とな
ったのち結晶が析出し始める。

２時間後、結晶を戸取し、少量の酢酸エチルで洗浄、乾
燥すると９α−フルオロ−１１β−ハイドロキシ−１６
α−メチル−１７α・２ｌ−（１’−エトキシ−１′−
プロピリデンジオキシ）−プレグナート４−ジエン−３
・２０−ジオン（デキサメサゾン・１７・２１−オルト
プロピオネート）の６．５１が無色板状晶として得られ
る。

ｐ液は濃縮してさらに２５１の結晶を得る。融点２１０
〜２１５℃（分解） Ｂｒ ＩＲｖ （Ｃｍ ’ ）１７２０．１６６
０、ａＸ ６１０ 実施例 ２ デキサメサゾン・１７−プロピオネートの合成デキサメ
サゾン・１７・２１−オルトプロピオネート９？を８０
％酢酸２ Ｑ ｍｌに加熱溶解し、１０分後重炭酸ナト
リウム水溶液に加える。

酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に濃縮すると９α−フルオロ−
１１β・２１−ジハイドロキシー１６α−メチル−１７
α−プロピオニルオキシ−プレグナ−１・４−ジエン−
３・２０−ジオン（デキサメサゾン・１７−プロピオネ
ート）が無色柱状晶として得られる。

収量７．５グ。融点２２０〜２２３°ＣＢｒ ＩＲｖ （ｃｍ ’ ）１７３０，１６６
０、ａＸ １６２０．１６０２ 実施例 ３ デキサメサゾン・１７・２１−ジプロピオネートの合成 デキサメサゾン・１７−プｑヒ）ネート７グをピリジン
１４ｍ１に溶解し、氷冷下３５グの塩化プロヒ）ニルな
加え室温で１０分間放置したのち氷水にあげ酢酸エチル
で抽出する。

抽出液を１０％Ｈ２ＳＯ４、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。

減圧下濃縮し残留物を酢酸エチル−ｎ−へキサンから再
結晶スルと９α−フルオロ−１１β−ハイドロキシ−１
６α−メチル−１７α・２１−ジプロピオニルオキシー
プレグナ−１・４−ジエン−３・２０−ジオン（デキサ
メサゾン・１７・２１−ジプロピオネート）８グが無色
針状晶として得られる。

融点２０２〜２０３℃ Ｂｒ ＩＲｖ （ｃｍ ’ ）１７５０．１７３
８、ａｘ １６６０．１６２０，１６０２ このようにして得られたデキサメサゾ／・１７・２１−
ジプロピオネートの抗炎症作用の評価は皮膚血管収縮試
験法により行った。

被験者は健康な放入男子で両腕の各前腕層側に上記の本
発明化合物の種々の濃度のエタノール溶液を５μｌずつ
マイクロシリンジを用いて１ｌ２インチの円内に施用し
、ポリエチレンフィルムによる閉鎖（ＯＤ）をし、７時
間後にＯＤを解き１時間後に判定をした。

試験の比較対照品としてデキサメサゾンを用いたが、本
発明化合物はデキサメサゾンの約５００倍の活性度を示
した。

実施例 ４ デキサメサゾン・１７−プロピオネート・２１−イソブ
チレートの合成 デキサメサゾン・１７−プロピオネート４・５１をピリ
ジン９ｍｌに溶解し、水冷下１．５ｚの塩化イソブチル
を加え、室温で１０分間放置した後、氷水にあけ酢酸エ
チルで抽出、酢酸エチル層を１０％硫酸、飽和重曹水、
飽昭食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧下濃縮すると結晶化する。

酢酸エチル−ベンゼンから再結晶すると９α−フルオロ
−１１β−ハイドロキシ−１６α−メチル−１７α−プ
ロピオニルオキシ−２１−イソブチリルオキシ−プレグ
ナート４ジエン−３・２０−ジオン（デキサメサゾン・
１７−プロピオネート・２１−イソブチレート）４．５
１がプリズム晶として得られる。

融点２１８〜２１９°Ｃ Ｂｒ ＩＲＬ／ （ｃｍ ’ ）１７４０．１７
２５、ａＸ １６５０．１６０８ 実施例 ５−９ 実施例１．２および３の方法に準じて下記第１表に示す
化合物が得られる。

実施例 １０ デキサメサゾン・１７−プロピオネート・２１−ピバレ
ートの合成 デキサメサゾン・１７−プロピオネート１．５Ｐと塩化
ピバロイル０．７２を実施例３の方法に準じて反応させ
ることにより、９α−フルオロ−１１β−ハイドロキシ
−１６α−メチル−１７αプロピオニルオキシ−２１−
ピバロイルオキシ−プレグナト４−ジエン−３・２０−
ジオン（デキサメサゾン・１７−プロピオネート・２１
−ピパレー））１．５Ｐが得られる。

融点２２４〜２２５℃（再結晶溶媒：酢酸エチル−ベン
ゼン）。

Ｂｒ ＩＲν Ｃｃｍ ’ ）１７４２．１７２２
、ａＸ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１７α−アシルオキシ−９α−フルオロ１１β・２１
   −ジハイドロキシー１６α−メチルプレグナート４−ジ
   エン−３・２０〜ジオンをアシル化することを特徴とす
   る１７α°２１−ジアシルオキシ−９α−フルオロ−１
   １β−ノ蔦イトロキシー１６α−メチルプレグナート４
   −ジエン−３・２０−ジオンの製造法。 ２９α−フルオロ−１１β・１７α・２１−トリハイド
   ロキシ−１６α−メチルプレグナート４−ジエン−３・
   ２０−ジオンに脂肪酸オルトエステルを反応させ、生成
   する１７α・２ｌ−（１’−アルコキシ−１７−アルキ
   リデンジオキシ）−９α−フルオロ−１１β−ハイドロ
   キシ−１６α−メチルプレグナート４−ジエン−３・２
   ０ジオンを開環反応に付し、生成する１７α−アシルオ
   キシ−９α−フルオロ−１１β・２１−ジハイドロキシ
   ー１６α−メチルプレグナート４ジエン−３・２０−ジ
   オンをアシル化することを特徴とする１７α・２１−ジ
   アシルオキシ−９α−フルオロ−１１β−ハイドロキシ
   −１６α−メチルプレグナート４〜ジエン−３・２０−
   ジオンの製造法。