DK167617B1 - 9alfa-klor-corticosteroidestere, en fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse i farmaceutiske praeparater - Google Patents

9alfa-klor-corticosteroidestere, en fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse i farmaceutiske praeparater Download PDF

Info

Publication number
DK167617B1
DK167617B1 DK334585A DK334585A DK167617B1 DK 167617 B1 DK167617 B1 DK 167617B1 DK 334585 A DK334585 A DK 334585A DK 334585 A DK334585 A DK 334585A DK 167617 B1 DK167617 B1 DK 167617B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
sub
chloro
compounds
butyrate
propionate
Prior art date
Application number
DK334585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK334585D0 (da
DK334585A (da
Inventor
Joao Emerico Villax
William Heggie
Philip Ronald Page
Original Assignee
Hovione Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hovione Int Ltd filed Critical Hovione Int Ltd
Publication of DK334585D0 publication Critical patent/DK334585D0/da
Publication of DK334585A publication Critical patent/DK334585A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167617B1 publication Critical patent/DK167617B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 167617 B1
Corticosteroider har længe været kendt for deres an-tiinflammatoriske virkning. Det har ligeledes længe været kendt, at den antiinflammatoriske virkning kan forøges betydeligt ved indførelse af esterfunktioner i stillingerne 5 17 og 21. Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil u- kendte 17,21-diacylater af corticosteroider, deres fremstilling og deres anvendelse i farmaceutiske præparater.
Fremgangsmåder ifølge kendt teknik til fremstilling af forestrede corticosteroider kan inddeles i tre hoved-10 grupper.
Den første hovedgruppe er forestring uden beskyttelse i 11-stillingen. Et eksempel på en sådan proces findes i britisk patentskrift nr. 737.291. Denne proces lider af mangel på specificitet til det ønskede 17,21-diacylerede 15 produkt når 11-substituenten er en hydroxylgruppe.
Den anden almene metode er anvendelse af 11-hydroxyl-beskyttelse forud for forestringen. Beskyttelse med en tri-halogenacetylgruppe, en trimetylsilylætergruppe, en tetra-hydropyran-2' -yl-gruppe og nitratesteren har alle været 20 foreslået, bl.a. i de britiske patentskrifter nr. 1.097.165, 1.227.992 og 1.082.573 samt US patentskrift nr. 4.024.131. Den påfølgende forestring kan gennemføres ved mange forskellige metoder, og den bedste er den der er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 72.200. Alle 25 disse processer er noget langsommelige på grund af nødvendigheden af at indføre og senere fjerne 11-beskyt-telsesgruppen.
Den tredje almene metode består i sur hydrolyse af 17,21-ortoestere, der kan fremstilles uden 11-beskyttelse, 30 efterfulgt af acylering i 21-stillingen. Det er imidlertid vanskeligt at fremstille de nødvendige trialkylortoester-reagenser og de er som regel ikke tilgængelige i handelen, hvortil kommer at den sure hydrolyse ofte giver anledning til blandinger af 17-monoesteren og 21-monoesteren plus 35 varierende mængder af 17,21-dihydroxy-udgangsmaterialet. Denne fremgangsmåde er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 996.079, 996.080, 1.043.347, 1.047.518 og
Ulv 10/0 I / D I
2 1.047.519 samt i norsk fremlæggelsesskrift nr. 148.597.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt 17,21-diacylater af 9a-klor-17,21-dihydroxycortico-steroider med den almene formel I 5 r0Ri =o HOy^ 2 10 \«||»CH3 ( I ) 15 hvori R^ og R2 hver betegner en alifatisk acylgruppe med 2 til 6 kulstofatomer eller en benzoylgruppe og hvor R^ og R2 kan være ens eller forskellige i det samme molekyle, med 20 det forbehold at forbindelserne hvor R^ og R2 er propionyl,
Rx er acetyl og R2 er propionyl, og R1 er acetyl og R2 er valeryl, ikke er omfattet.
Der tilvejebringes også en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte forbindelser som er ejendommelig 25 ved, at en forbindelse med formlen II
j—0R1 = 0 O \n.1CH3 ( U ) DK 167617 B1 3 hvori R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med hydrogenklorid.
Endvidere angår opfindelsen et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen I som defineret 5 ovenfor sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof.
Mens processen med klorering af et 9,11-epoxyd i og for sig er kendt i litteraturen, fx ifølge US patentskrift nr. 4.154.748, britisk patentskrift nr. 1.296.458, de norske fremlæggelsesskrifter nr. 148.597 og nr. 157.453 samt 10 europæisk patentansøgning nr. 29.151, har det nu vist sig at processen også kan gennemføres med et udgangsmateriale med formel II, hvilket muliggør fremstilling af steroidestere som har væsentlig antiinflammatorisk aktivitet i sammenligning med andre, i forvejen kendte corticosteroid-15 estere.
Steroidestere med antiinflammatorisk aktivitet kendes fra fx de norske fremlæggelsesskrifter nr. 148.597 og 157.453, de europæiske patentansøgninger nr. 29.151, 30.615 og 72.200, svensk fremlæggelsesskrift nr. 350.035, tysk 20 fremlæggelsesskrift nr. 1.443.957 og Chem. Abs. 87, 23618t (1977) som angår japansk patentskrift nr. 76.149.258.
De herfra kendte forbindelser adskiller sig fra de omhandlede forbindelser på følgende måde: I norsk fremlæggelsesskrift nr. 148.597 er forbindelserne 25 usubstitueret i 16-stillingen.
I norsk fremlæggelsesskrift nr. 157.453 er forbindelserne substitueret med α-CHg i 6-stillingen.
I EP patentansøgning nr. 29.151 er forbindelserne substitueret med α-F i 6-stillingen.
30 I EP patentansøgning nr. 30.615 er forbindelserne disubsti-tueret med α-F i 6- og 9-stillingerne.
I svensk fremlæggelsesskrift nr. 350.035 er forbindelserne substitueret med halogen i 21-stillingen.
I Chem. Abs. 87, nr. 23618t (1977) er forbindelserne 35 substitueret med α-F i 9-stillingen.
I tysk fremlæggelsesskrift nr. 1443957 er forbindelsernene substitueret med β-CHø i 16-stillingen.
UIV 10/0 I / D I
4 I EP patentansøgning nr. 72.200 er de i nærværende ansøgning omhandlede forbindelser omfattet af krav 1, men de er ikke angivet med fysiske eller biologiske data.
Blandt de nævnte skrifter er der i tysk fremlæggelsesskrift 5 nr. 1.443.957 anført udførlige angivelser af den vasokon-striktoriske aktivitet for typiske 17,21-diestere. Det fremgår af dette tyske fremlæggelsesskrift at steroidforbindelser indeholdende en 9a-klor-substituent vil forventes at besidde en lavere aktivitet end forbindelser indeholden-10 de en 9a-fluor-substituent. Denne formodning bekræftes i svensk fremlæggelsesskrift nr. 350.035 som yderligere angiver, at steroidforbindelser indeholdende en 16β-metylgruppe i almindelighed er mere aktive end forbindelser indeholdende en 16a-metylgruppe. På basis heraf er de høje 15 aktiviteter af forbindelserne ifølge opfindelsen, som vist i eksempel 3, både overraskende og uventede.
Udgangsmaterialerne kan fremstilles i henhold til kendte processer som di-forestring af en forbindelse med formlen DK 167617 B1 5
rOH
-0 5 ^4Jk^L}''CH3 10 når der ønskes symmetriske diestere. Hvis der ønskes usymmetriske 17,21-diestere bruges 21-acylatet af en forbindelse med formel III som udgangsmateriale. Man kan også fremstille 17,21-ortoesteren efterfulgt af sur hydrolyse til dannelse af 17-monoesteren, som derpå acyleres i 21-stil-15 lingen. Ved denne metode kan der tilvejebringes både symmetriske og ikke-symmetriske 17,21-diestere.
Man kan også diacylere en forbindelse med den almene formel 20 pOH = 0 25 ρ4^γθ!:,,,''εΗ3 ™ 30 ved en af de foran beskrevne metoder og derpå omsætte produktet med et reagens med evne til at danne bromundersyr-ling in si tu (f.eks. N-bromacetamid i nærværelse af per-klorsyre) til dannelse af 9α-brom-11 p-hydroxyforbindelsen, 35 efterfulgt af epoxydering f.eks. ved hjælp af kaliumacetat.
Udgangsmaterialet opløses i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af flere sådanne. Opløsningsmidler 6 der egner sig til den foreliggende fremgangsmåde er bl.a. dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketoner såsom acetone, halogenerede kulbrinter såsom kloroform og alkoholer med 1-3 kulstof atomer. Derefter afkøles opløsningen til 5 mellem -60°C og 0°C, fortrinsvis til mellem -30°C og -5°C.
Hydrogenkloridet opløses i et organisk opløsningsmiddel, der kan være det samme som eller et andet end det der bruges til opløsningen af steroid-udgangsmaterialet, eller i vand. Koncentrationen er fortrinsvis mellem 35 vægt% og 10 75 vægt%.
Efter afkøling sættes den sure opløsning langsomt til steroidopløsningen idet der drages omsorg for at temperaturen ikke stiger over den ønskede reaktionstemperatur. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen ved en kontrolle-15 ret temperatur mellem -60°C og +20°C, fortrinsvis mellem -20°C og +10°C.
Efter reaktionens fuldførelse behandles reaktionsblandingen med et koldt ikke-opløsningsmiddel som er blandbart med reaktionsblandingen og hvori det ønskede produkt 20 er uopløseligt. Et foretrukket ikke-opløsningsmiddel er en blanding af vand og is. Desuden kan ikke-opløsningsmidlet blandes med en base før tilsætningen til reaktionsblandingen. Eksempler på egnede baser er natriumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakvand og en organisk amin såsom triætyl-25 amin. Mængden af base beregnes på en sådan måde at blandingens pH-værdi efter udfældningen er mellem 3 og 7. Over pH 7 vil der være for meget fri base til stede, og den kunne bevirke hydrolyse eller solvolyse af 17- og/eller 21-ester-funktionen.
30 Det er også muligt at tilsætte basen efter udfældnin gen af det ønskede produkt.
I alle tilfælde bør temperaturen ved udfældningen kontrolleres så at den ikke stiger væsentligt under neutralisationen af det sure reagens. Fortrinsvis skal den holdes 35 under eller på ca. 0°C under den faktiske udfældning. Produktet kan derefter udvindes på konventionel måde som fx filtrering efterfulgt af tørring.
DK 167617 B1 7
Forbindelser med formel I kan således fremstilles i godt udbytte og god renhed og med den fordel at der ikke sker nogen hydrolyse af esterfunktionerne.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen 5 udviser en overraskende høj antiinflammatorisk aktivitet.
Ved et vasokonstriktionsforsøg oprindeligt beskrevet af A.W. McKenzie og R.B. Stoughton i Arch. Derm. 86, 608-610 (1962), blev forbindelserne sammenlignet med et betametha-son 17-valerat som standard, et af de mest succesfulde kom-10 mercielt tilgængelige produkter. Resultaterne af forsøget er angivet i eksempel 3, som viser at 9a-klor-lip,17α,21-trihydroxy-16a-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion-17-butyrat-21-propionat er seks gange mere aktiv end standarden. Dette er overraskende eftersom det ud fra angivelser i fx svensk 15 fremlæggelsesskrift nr. 350.035 skulle formodes at 9a-klor-16a-metyl-steroider er mindre aktive end 9a-fluor-16p-metylsteroider, såsom betamethason 17-valerat.
Disse hidtil ukendte forbindelser indbefatter følgende 17,21-diacylater af 9a-klor-lip,17a,21-trihydroxy-16a-20 metylpregna-l,4-dien-3,20-dion: 17,21-diacetatet, 17-ace-tat-21-propionatet, 17-acetat-21-butyratet, 17-acetat-21-valeratet, 17-acetat-21-benzoatet, 17-propionat-21-butyra~ tet, 17-propionat-21-valerat, 17-butyrat-21-acetatet, 17-butyrat-21-propionatet, 17,21-dibutyratet, 17-butyrat-21-25 valeratet, 17-butyrat-21-benzoatet, 17-valerat-21-propio-natet og 17-valerat-21-butyratet.
Produkterne ifølge den foreliggende opfindelse er ved blanding med farmaceutisk acceptable excipienter og fortyndingsmidler af de arter som er velkendte for de sagkyndige 30 aktive i lokalt påførte topiske præparater. Således omfatter opfindelsen også farmaceutiske præparater som indeholder en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen sammen med et inert, farmaceutisk acceptabelt bærestof deraf.
Typiske præparater er cremer, lotioner, salver, øjen-35 dråber og inhalations-sprøjtepræparater til oral indtagelse. Indholdet af det virksomme stof afhænger af præparatets art men ligger i almindelighed mellem 0,001 vægt% og 0,5 8 ulv i b/bi ✓ b i vægt%, navnlig mellem 0,01 og 0,25 vægt%.
De præparater som er fremstillet med produkter ifølge opfindelsen kan bruges til lokal behandling af corticosteroid-responsive dermatoser, eksempler på hvilke bl.a. er 5 psoriasis, eksemer, neurodermatitis, seborrhesk dermatitis, kontakt-dermatitis, atopisk dermatitis og intertrigo.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af 1«.
opfindelsen. Alle UV-værdier deri er udtrykt ved E-j^.
10 Eksempel 1 9a-Klor-llp,17a,21-trihydroxy-16a-metylpregna-l,4-dien- 3. lO-dion-lT-propionat^l-benzoat_ 400 mg (0,785 mmol) 9p,lip-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-benzoat 15 sattes langsomt under omrøring til en i forvejen afkølet opløsning af hydrogenklorid i dimetylformamid (50%s; 4 ml) der holdtes på -5°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer og 30 minutter ved en temperatur på -5°C til 0°C, hvorefter den udfældedes i 40 ml isvand indeholdende 3 ml 25%s ammo-20 niakvand. Den resulterende blanding neutraliseredes derefter, det faste stof fraf il treredes, vaskedes med vand og tørredes ved 35°C. Udbyttet var 410 mg (96%). Smp. 245-246°C, [a]^ = +61,5° (dioxan), UV = 468 ved 234 nm (metanol).
25
Eksempel 2 Følgende 17,21-diacylater af 9a-klor-lip,17a,21-tri-hydroxy-16a-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion fremstilledes ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde: DK 167617 B1 9 17.21- diacetat, smp. 240-242°C, [ cx ]^5 = +55,8° (dioxan), UV = 312 ved 240 nm (metanol, 17-acetat-21-propionat, Smp. 222-223°C, [a]^5 = +55,5° (dioxan), UV = 303 ved 239-240 nm (metanol), 5 17-acetat-21-butyrat, smp. 200-201°C, [a]^5 = +53,6° (dioxan), UV = 298 ved 240 nm (metanol), 17-acetat-21-valerat, smp. 215-216°C, [a]^5 = +53,9° (dioxan), UV = 291 ved 239-240 nm (metanol), 17-acetat~21-benzoat, smp. 243-244°C (sønderdeling), 10 = +61,7° (dioxan), UV = 483 ved 233 nm (metanol), 17-propionat-21-butyrat, smp. 231-232°C, [ot]D = +54,2° (dioxan), UV = 288 ved 240 nm (metanol), 17-propionat-21-valerat, smp. 227-228°C, [o]^ = +55,0° (dioxan), UV = 280 ved 238-239 nm (metanol), 15 17-propionat-21-benzoat, smp. 245-246°C (sønderde ling), [«]p5 = +61,5° (dioxan), UV = 468 ved 234 nm (metanol) , 17-butyrat-21-acetat, smp. 212-213°C, [a]^ = +52,5° (dioxan), UV = 294 ved 239-240 nm (metanol), 20 17-butyrat-21-propionat, smp. 220-221°C, [ot]D = +55,5° (dioxan), UV = 287 ved 239-240 nm (metanol), 17.21- dibutyrat, smp. 219-220°C, [a]^5 = +53,3° (dioxan), UV = 281 ved 239-240 nm (metanol), 17-butyrat-21-valerat, smp. 193-194°C, [α]^ = 25 +54,4° (dioxan), UV = 274 ved 238-239 nm (metanol), 17-butyrat-21-benzoat, smp. 219-220°C, [a] = +59,0° (dioxan), UV = 456 ved 233-234 nm (metanol), 17-valerat-21-propionat, smp. 181-182°C, [a]^5 = +54,3° (dioxan), UV = 282 ved 239 nm (metanol), 30 17-valerat-21-butyrat, smp. 199-200°C, [a]^5 = +51,4° (dioxan), UV = 275 ved 240 nm (metanol), 17.21- divalerat, smp. 165-166°C, [a]^5 = +52,2° (dioxan), UV = 266 ved 239-240 nm (metanol), 17-valerat-21-benzoat, smp. 187-190°C, [a]^ = 35 +55,7° (dioxan), UV = 445 ved 233 nm (metanol).
DK 167617 B1 10
Eksempel 3
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev testet for at fastslå deres antiinflammatoriske aktivitet ved McKenzie vasokonstriktionstesten, først beskrevet af McKenzie og 5 Stoughton i 1962 (Arch. Derm. 86., 608-610 og 611-614, (1962), og ibid. 89., 741-746 (1964)). Efterfølgende er der blevet offentliggjort forbedringer, såsom af Ishiara (The Nishinihon Journal of Dermatology 37, 86 (1975)). Denne basale test er konstrueret for at tilvejebringe den vaso-10 konstriktoriske aktivitet i menneskelige forsøgsomgivelser og resultaterne er sædvanligvis angivet i forhold til fluo-cinolonacetonid sat til 100.
Forsøgsbetingelserne var som følger: i) 40 raske individer, hvoraf 32 var mænd (i alderen fra 15 17 til 53 år) og 8 var kvinder (i alderen fra 26 til 52 år). Ingen af individerne led af nogen form for dermatitis og de havde heller ikke været behandlet med corticosteroidterapi i de to foregående måneder.
ii) Den anvendte standard var betamethason 17-valerat som 20 har en vasokonstriktorisk aktivitet på 360 i forhold til fluocinolonacetonid på 100 (Arch. Derm. 89, 741-746, (1964)).
iii) Forbindelserne blev påført som cremer i de følgende koncentrationer 0,1 vægt%, 0,05 vægt% og 0,0125 vægt-
25 %, udregnet i henhold til det oprindelige steroid. I
alle tilfælde var cremeformuleringen den samme. En creme uden indhold af aktiv forbindelse var også omfattet af forsøget.
iv) Cremerne var i identiske tuber, hver mærket med et 30 tilfældigt valgt nummer. En kontrollant hemmeligholdt koden for hver tube og tog hverken del i forsøget eller iagttog direkte resultaterne. Desuden blev der af forsøgskontrollanten udviklet et tilfældigt påfør-selsmønster for hvert individ.
35 v) På ryggen af hvert individ blev der påført 16 adskilte applikationer. Hver applikation bestod af 50 mg creme, som blev nøjagtigt afvejet på et absorberende DK 167617 B1 11 papir (Whatman Filter Paper N° 4) med en diameter på 1,6 cm, som herefter blev dækket af en vedhæftende tillukkende bandage.
vi) Bandagen blev fjernet efter 16 timer og hvert appli- 5 kationsområde blev omhyggeligt rengjort med en absor berende serviet.
vii) Hvert individ blev herefter iagttaget efter 2, 4 og 8 timer af tre uafhængige eksaminatorer. Resultaterne for hver applikation var gennemsnittet af de tre ob- 10 servationer.
vi ii) Efter at koden var blevet brudt blev værdierne for hver koncentration og for hver creme sammenlagt som funktion af tidspunktet for iagttagelsen.
Resultaterne for 17,21-diestrene af 9a-klor-15 11β, 17α, 21-trihydroxy-16a-metylpregna-l, 4-dien-3,20-dion var som følger: 17-butyrat 21-propionat 2153 17-butyrat 21-acetat 1931 20 17-acetat 21-butyrat 1740 17-acetat 21-valerat 1332 17.21- dibutyrat 1265 17.21- diacetat 1203 17-acetat 21-propionat 1172 25 17-propionat 21-butyrat 1012 17-butyrat 21-valerat 981 17-valerat 21-propionat 728 17-propionat 21-valerat 697 17-acetat 21-benzoat 568 30 17-butyrat 21-benzoat 351 17-valerat 21-butyrat 351

Claims (6)

  1. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af 9a-klor-cortico-15 steroidestrene ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II r-°RT = 0 20 0 \.u.ch3 ( n ) 25 hvor og R2 har den i krav 1 angivne betydning, omsættes med hydrogenklorid. 3 0 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at overskud af hydrogenklorid blandes med et organisk opløsningsmiddel eller med vand og at reaktionstemperaturen holdes mellem -60°C og +20°C.
  2. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg-35 net ved, at reaktionstemperaturen holdes mellem -20° C og +10°C.
  3. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 3 og 4, kende- DK 167617 B1 14 tegnet ved, at slutproduktet af reaktionen isoleres ved blanding med et ikke-opløsningsmiddel ved en temperatur omkring 0°C, og at reaktionsblandingens sluttelige pH-værdi er mellem 3 og 7.
  4. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at ikke-opløsningsmidlet er vand og is, og at pH indstilles med natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, ammoniakvand eller en organisk amin.
  5. 8. Farmaceutisk præparat indeholdende en 9a-klor-cor-10 ticosteroidester med formlen I som defineret i krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærerstof.
  6. 9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 indeholdende en vilkårlig af de i krav 2 angivne forbindelser.
DK334585A 1984-07-25 1985-07-23 9alfa-klor-corticosteroidestere, en fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse i farmaceutiske praeparater DK167617B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT7897384 1984-07-25
PT78973A PT78973A (en) 1984-07-25 1984-07-25 New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK334585D0 DK334585D0 (da) 1985-07-23
DK334585A DK334585A (da) 1986-01-26
DK167617B1 true DK167617B1 (da) 1993-11-29

Family

ID=20083528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK334585A DK167617B1 (da) 1984-07-25 1985-07-23 9alfa-klor-corticosteroidestere, en fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse i farmaceutiske praeparater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5026693A (da)
EP (1) EP0170500B1 (da)
JP (2) JPS6153297A (da)
KR (1) KR880001238B1 (da)
AT (1) ATE57384T1 (da)
AU (1) AU571986B2 (da)
CA (1) CA1307257C (da)
DE (1) DE3580072D1 (da)
DK (1) DK167617B1 (da)
ES (1) ES8606878A1 (da)
HK (1) HK107990A (da)
IE (1) IE58941B1 (da)
IL (1) IL75871A (da)
NZ (1) NZ212876A (da)
PT (1) PT78973A (da)
ZA (1) ZA855621B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
JP7106773B1 (ja) * 2022-01-25 2022-07-26 同仁医薬化工株式会社 ステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634881A (da) * 1963-01-21
GB1047519A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡,21-diesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
US3876633A (en) * 1973-02-21 1975-04-08 Omni Research Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis
JPS5710417Y2 (da) * 1973-08-07 1982-03-01
ZA751599B (en) * 1974-03-27 1976-02-25 Plurichemie Anstalt 16-methyl-9alpha-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
AT357696B (de) * 1974-03-27 1980-07-25 Plurichemie Anstalt Verfahren zur herstellung von 16alpha- und 16beta-methyl-9alpha-chlor- oder -fluor-21- -desoxyprednisolonestern und -aethern
DE2512915A1 (de) * 1974-03-27 1975-10-09 Plurichemie Anstalt 16-methyl-9 alpha-halogen-steroide ester, aether und verfahren zu ihrer herstellung
YU54476A (en) * 1975-03-31 1982-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane
JPS5855158B2 (ja) * 1975-06-16 1983-12-08 武田薬品工業株式会社 ステロイド誘導体の製造法
CH626632A5 (en) * 1975-12-12 1981-11-30 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of halopregnadienes
JPS5276675A (en) * 1975-12-23 1977-06-28 Seikosha Kk Method of manufacturing electrodes
DE2617655C2 (de) * 1976-04-21 1984-11-08 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS52144663A (en) * 1976-05-25 1977-12-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of pregnane steroid 17alpha-ester 21-halides
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5820157B2 (ja) * 1978-02-03 1983-04-21 アルプス電気株式会社 回路板の形成方法
JPS54144823A (en) * 1978-05-04 1979-11-12 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> Keyboard of non-keying type
JPS55115216A (en) * 1979-02-27 1980-09-05 Fujitsu Ltd Method of forming movable electrode on base
DE3068965D1 (en) * 1979-11-16 1984-09-20 Sterosynt Ltd 6-alpha-fluoro-16-methyl-prednisolone-17,21 diesters and pharmaceutical compositions containing them
IL66432A0 (en) * 1981-08-04 1982-12-31 Plurichemie Anstalt Process for the preparation of steroidal esters
DE3227312A1 (de) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
NO163899C (no) * 1984-07-25 1990-08-08 Hovione Int Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av diisopropyletersolvatetav beclometason-17,21-dipropionat.
JPS61180354U (da) * 1985-04-25 1986-11-11

Also Published As

Publication number Publication date
JPH037679B2 (da) 1991-02-04
DE3580072D1 (de) 1990-11-15
KR860001123A (ko) 1986-02-22
DK334585D0 (da) 1985-07-23
AU4530685A (en) 1986-01-30
JPS6354392A (ja) 1988-03-08
EP0170500A3 (en) 1986-06-11
NZ212876A (en) 1988-05-30
IE58941B1 (en) 1993-12-01
EP0170500A2 (en) 1986-02-05
ES545560A0 (es) 1986-06-01
KR880001238B1 (ko) 1988-07-12
PT78973A (en) 1984-08-01
ZA855621B (en) 1986-03-26
DK334585A (da) 1986-01-26
HK107990A (en) 1990-12-28
JPS6153297A (ja) 1986-03-17
IL75871A (en) 1989-05-15
US5026693A (en) 1991-06-25
CA1307257C (en) 1992-09-08
ATE57384T1 (de) 1990-10-15
IE851851L (en) 1986-01-25
JPH0215559B2 (da) 1990-04-12
ES8606878A1 (es) 1986-06-01
AU571986B2 (en) 1988-04-28
EP0170500B1 (en) 1990-10-10
IL75871A0 (en) 1985-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3087938A (en) 17alpha-chloro and 17alpha-bromo-progesterones
JPS6040439B2 (ja) ヒドロコルチゾン誘導体
IL31447A (en) Anti-inflammatory 9,21 dihalo-17-alkanoyloxy-3,20-dioxo-delta4 and delta1,4 steroids of the pregnane series
EP0029924B1 (en) 6-alpha-fluoro-16-methyl-prednisolone-17,21 diesters and pharmaceutical compositions containing them
DK167617B1 (da) 9alfa-klor-corticosteroidestere, en fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse i farmaceutiske praeparater
US3383394A (en) Novel 17-acylating process and products thereof
US4024131A (en) 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
Bowers et al. Steroids—CXXI synthesis of halogenated steroid hormones: 6α-fluoro cortical hormones a new class of powerful corticoids
US3422193A (en) 17-mono esters of corticoids
EP0072200B1 (en) Steroidal esters and process for the preparation of steroidal esters
US3923985A (en) Process for the preparation of 16{60 -methyl-{66 {hu 1,4,9(11){b -pregnatrien-3,20-diones and use of the same in treatment of allergies
US3488421A (en) Terpenic esters of glucocorticoids
US3264332A (en) 6-halogeno-1, 4, 6-pregnatrienes and the 1, 2-dihydro analogs thereof
US3798217A (en) Novel c-16,17 spiro-orthoester steroids and preparation
US3282929A (en) Method for preparation of aromatic a ring steroids
US2959602A (en) Triesters of 9alpha-fluoro-1, 4, 6-pregnatriene-11beta, 17alpha, 21-triol-3, 20-dione
US3069439A (en) 16alpha, 17alpha-cyclophosphate and 16alpha, 17alpha-cyclophosphonate esters of 16alpha, 17alpha-dihydroxy steroids
US3069420A (en) 16alpha, 17alpha-cyclocarbonate esters of 16alpha, 17alpha-dihydroxy steroids
US3716529A (en) Novel c-16,17 spiro-orthoester steroids and preparation
US3444217A (en) Selective solvolysis of 11beta,17alpha,21-triesters of the pregnane series
US3163664A (en) 21-hemi-alpha, beta-dialkylsuccinates of corticoids
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein
US3781276A (en) 6-azido-6-dehydro steroids of the progesterone series,methods for their manufacture and intermediates produced therby
US3377343A (en) 2&#39;, 2&#39;-bistrifluoromethyloxetano(3&#39;, 4&#39;; 16alpha, 17alpha)derivatives of the pregnane series
US3341559A (en) 17alpha-halo-16, 20-steroids of the pregnane and a-nor-pregnane series and methods for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK