NO761516L - Fremgangsm}te for fremstilling av steroider - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av steroiderInfo
- Publication number
- NO761516L NO761516L NO761516A NO761516A NO761516L NO 761516 L NO761516 L NO 761516L NO 761516 A NO761516 A NO 761516A NO 761516 A NO761516 A NO 761516A NO 761516 L NO761516 L NO 761516L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dione
- solution
- formula
- dioxane
- chloroform
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- -1 2-oxopropoxy Chemical group 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- GILOHIFOCBAZMZ-XYSHCKNMSA-N (8s,10s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-chloroacetyl)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-(2-oxopropoxy)-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2C[C@@H](OCC(=O)C)[C@]1(O)C(=O)CCl GILOHIFOCBAZMZ-XYSHCKNMSA-N 0.000 description 1
- LSOSHPOZTQLSAZ-MRYBABCUSA-N (8s,10s,13s,14s,16r,17s)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-16-phenacyloxy-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3C([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)=CC[C@@]2([C@@]1(O)C(=O)CO)C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 LSOSHPOZTQLSAZ-MRYBABCUSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- VEVJTUNLALKRNO-TYHXJLICSA-N benzoyl-CoA Chemical compound O=C([C@H](O)C(C)(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)OP(O)(O)=O)C)NCCC(=O)NCCSC(=O)C1=CC=CC=C1 VEVJTUNLALKRNO-TYHXJLICSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L disilver;carbonate Chemical compound [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører nye steroidale 9, ll|3-dihalogen-[16a;, 17-b ]-l, 4-dioksaner som er nyttige som anti-inf lammatoriske midler.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har formelen
hvor Z er hydrogen, hydroksy, alkyl
eller halogen,
X er klor eller fluor, A, er
0
ii
eller R^C-O-CH-CI^-, R-^ er hydrogen, alkyl eller aryl, R er hydro-
gen eller alkyl, R^ er alkyl, cykloalkyl eller aryl, P og Q er uavhengige av hverandre hydrogen, metyl eller halogen'og de prikkede linjene i 1,2- og 6,7-stillingene betyr eventuelle dobbeltbindinger.
Denne oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte
for fremstilling av et steroid med strukturen
hvor Z er hydrogen, hydroksy, eller halogen, X er klor eller fluor, A, er 0 eller er hydrogen, alkyl eller aryl,R^er hydrogen eller alkyl,R^er alkyl, cykloalkyl eller aryl, P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller halogen og de prikkede linjene i 1,2- og 6,7-stillingene betyr eventuelle dobbeltbindinger, hvilken omfatter å omsette en forbindelse med formelen hvor Ax er -CH2CH2~, R20-CH-CH2-, med N-klorsuccinimid og en syre med.formelenHX, hvor X er klor eller fluor, for å danne en forbindelse med formel I hvor A-, er -CH-CH--, R20-CH-CH2- ellér ved å omsette en forbindelse med formelen hvor R, er alkyl eller aryl, Z' er hydrogen, "eller halogen og P og Q er som definert ovenfor, med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning med. en sterk syre for å danne en forbindelse med formelen hvorR^er alkyl eller aryl, eller ved å omsette en forbindelse med formelen hvor P, Q ogZ' er som definert ovenfor, med N-klorsuccihimid og en syre med formelen HX hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning med suksessivt en persyre, et oksydasjonsmiddel og en sterk syre for å danne en forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen, og om ønskes forsåpe forbindelsen med formel VII eller formel Vila for å danne den tilsvarende 21-hydroksy-forbindelse.
Uttrykket "alkyl", så som det brukes gjennom hele beskrivelsen, refererer til både forgrenede og rettkjedede alkylgrupper med 1 til 8 karbonatomer. Alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer er foretrukket.
Uttrykket "cykloalkyl", så som det brukes gjennom hele beskrivelsen, refererer til cykloalkylgrupper som har 3 til 6 karbonatomer.
Uttrykket "aryl", så som anvendt gjennom hele beskrivelsen, refererer til fenyl eller fenyl substituert med halogen, alkyl eller alkyl-0-.Fenyl er den foretrukne arylgruppe.
Steroidene med formel I er fysiologisk aktive substanser som har glukokortikoid og "anti-inflammatorisk aktivitet, og som følgelig kan anvendes i stedet for kjente glukokprtikoider ved behandling av revmatisk arteritt, og for dette formål kan de admini-streres på samme måte som for eksempel- hydrokortison, idet dosisen blir justert i overensstemmelse med den relative kraft til det spesielle steroid. Dessuten kan steroidene i henhold til denne oppfinnelse anvendes topisk i stedet for kjente glukokortikoider ved behandling av hudsykdommer, f.eks. dermatitt, psoriasis, solfor-brenning, nevrodermatitt, eksem og anogenital prurigo.
Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen blir gitt oralt, kan de anvendes i et dosisområde på 0,1 til 200 milligram fortrinnsvis 0,3 til 100 milligram. Ved topisk administrasjon kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes i området0,01 til 5,0 vekt%, fortrinnsvis 0,05 til 2,0 vekt%, i en konvensjonell krem eller oppløsning.
De steroider med formel I hvor A, er -CH0-CH~-, R_0-CH-CHo-,
blir fremstilt fra det tilsvarende 11/3-hydroksy-steroid med strukturen
Dehydrat iser ing av 11/3-hydroksy-steroider med formel II
for å gi A ^^ ^-steroider som har strukturen
kan utføres ved anvendelse av hvilken som helst av flere fremgangsmåter som er kjent i industrien. Eksempler på slike- fremgangsmåter er:
1) dehydratisering méd fosforoksyklorid og pyridin, og
2) dehydratisering med metansulfonylklorid og pyridin.
Omsetning av et A -steroid av formel III med N-klorsuccinimid og en syre med formelen
hvor X er klor eller fluor, gir elet tilsvarende steroidale 9,11/3-dihalogen-[16a,17b]-l,4-dioksan med strukturen hvor A1er -CH2CH2-, R20-CH-CH2-, Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. iseddik, ved en temperatur på fra 0 til 30°C i 1 til 6 timer. ■ De steroider med formel I hvor A, er blir fremstilt fra det tilsvarende 11/3-hydroksy-steroid med strukturen I formlene VI og VII, og gjennom hele beskrivelsen, er R, alkyl eller aryl og Z' er hydrogen, eller halogen. - Omdannelse av et 11/3-hydroksy-steroid med formel VI til det tilsvarende 9,11/3-dihalogen-steroid kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor (d.v.s. dehydratisering av 11/3-hydroksy-steroidet fulgt av halogener ing) . Det resulterende 9,11/3-dihalogen-steroid kan omsettes med en oppslemning eller opp-løsning av en sterk uorganisk eller organisk syre, 'f.eks. p-toluensulfonsyre, i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, for å gi det tilsvarende steroid med strukturen VIII hvor R^er alkyl eller aryl. Omdannelse av et 11/3-hydroksy-steroid med formel VII til -'det tilsvarende 9,11/3-dihalogen-steroid kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor (d.v.s. dehydratisering av 11/3-hydroksy-steroidet fulgt av halogener ing) . Det resulterende 9,11/3-dihalogen-steroid kan omsettes suksessivt med en persyre, et oksydasjonsmiddel og en oppslemning av en sterk syre i et oppløs-ningsmiddel, f.eks. benzen, for å gi et steroid med strukturen
hvorR^er hydrogen. De tilsvarende 21-hydroksy-steroider kan frem-stilles ved forsåpning av 21-acyloksy-steroider.
Fremstillingen av steroider med formlene II, VI og VII er
beskrevet i søknad nr.
De følgende eksempler er spesifikke utførelser av denne oppfinnelse.
Eksempel 1
A. 21- hydroksypregna- l, 4, 9( 11)- trieno[ 16a, 17- b ]-[ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En blanding av 1,5 g 11/3,21-dihydroksypregna-l,4-dieno [16a,174jb] [1, 4 ]-dioksan-3, 20-dion, 21-acetat, 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 15 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, blir så hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum. Residuet blir opp-løst .i kloroform og kromatografert på en 60 g silikagel-kolpnne. Eluering med 1:1 heksan-kloroform gir 1,2 g med 21-hydroksypregna-1,4, 9(11)-trieno [16a, 17-b][1,4]dipksan-3,20-dion, 21-acetat.
B. 9, ll/ ?- diklor- 21- hydroksypregna- l, 4- dieno [ 16g, 17- b] [ 1, 4]-dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 1,2 g 21-hydroksypregna-l,4,9(11)-trieno [16a, 17-b ] [1,4 ]-dioksan-3,20-dion, 21-acetat og 5,0 g litiumklorid i 50 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 413 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 126 mg tørt hydrogenklorid i 2 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 600,ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen
blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi 1,31 g med urenset produkt. Dette materialet blir plate-kromatografert på tre 2 mm's silikagelplater med dimensjonene 20 x 20 cm. Etter to fremkallinger med 1:1 kloroform-etylacetat, blir det UV-aktive bånd for den intermediære R f verdsatt og det blir eluert med etylacetat og det oppnås 735 mg materiale. Omkrystallisering fra metanol gir 540 mg med materialé som har smeltepunkt på 256-258°C, spaltning. Dette blir forenet med 137 mg med materiale oppnådd ved omkromatografering av moderluten, og omkrystallisering fra metanol gir 575 mg med 9,ll/3-diklor-21-hydroksypregna-l,4-dieno [16a, 17-b ]-[1,4 ]-dioksan-3,20-dion, 21-acetat, sm.p. 256-258°C (spaltning).
Analytisk beregning for C25H3oC^2°6*C'6°'3é>»H, 6,08; Cl, 14,26 Funnet: C, 60,09; H, 5,83;Cl, 14^:23
Eksempel 2
A.. 5' i- etoksy- 21- hydroksypregna- 4, 9( ll)- dieno[ 16g, 17- b][ 1, 4]-dioksan- 3, 20- dion, 21- propionat
En blanding av 5 'I -etoksy-11/3,21-dihydroksypregn-4-eno [16a,-17-b] [1,4]-dioksan-3,20-dion, 21-^ropionat (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 15 mr^metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter og hellet inn i kald fortynnet saltsyre, og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform.Kloroform-^oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, llff- diklor- 5' g- etoksy- 21- hydroksypregn- 4- eno [ 16g, 17- ?b ]-[| 1, 4 ]- dioksan- 3, 2o- dion, 21- propionat
En oppløsning av 5' £ -etoksy-21-hydroksypregna^4,9 (11) -r dieno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-propionat (1,4 mmol) og 2,5 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 207 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, så hellet inn i 300ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløs-ningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 3
A. 5' £- etoksy- 21- hydroksypregna- 4, 9( ll)- dieno-[ 16g, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 21- mesylat En blanding av 5 '^-etoksy-ll/J, 21-dihydroksypregn-4-eno-[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 3 7,5 ml pyridin og 15 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i
75 minutter, blir så hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den
resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, llff- diklor- 5' C- etoksypregn- 4- eno [ 16g, 17- b ]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion, 21- mesylat
En oppløsning av 5'£ -etoksy-21-hydroksypregna-4,9(ll)-dieno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-mesylat (1,4 mmol) og 2,5 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C bg det blir tilsatt 207 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 300 ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
C . 9, 11/ 3,, 21- triklor- 5 ' f - etoksy- pregn-* 4- eno-
116g, 17- b 1 [ L, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 0 ,8 mmol 9, ll/S-diklor-5 'S-etoksy-21-hydroksypregn-4-eno [16g,17-b ] [1,4]dioksan-3 ,20-dion, 21-mesylat i 20 ml dimetylformamid blir rørt ved 100°C sammen med 2 g litiumklorid i 30 minutter, og blir så avkjølt og hellet inn i is-vann. Det resulterende materiale blir filtrert-, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 4
A. 5' £, 21- dihydroksypregna- 4, 9( ll)- dieno[ 16g, 17- b]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion, 5', 21- diacetat
En blanding av 5'? , 11/3,21-trihydroksypregn-4-eno^ [16a, 17-b ]-[1,4 ]dioksan-3,20-dion, 5',21-diacetat (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 15 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, blir så hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9 , ll/ 3- diklor- 5 ' F , 21- dihydroksypregn- 4- eno-[ 16g, 17- b ] [ 1, 4 } dioksan- 3, 20- dion, 5', 21- diacetat
En oppløsning av 5'£,21-dihydroksypregna-4,9(ll)-dieno-[16a, 17-b ]-[l,4 ]dioksan-3,20-dion, 5', 21-diacetat (2,1 mmol) og 3,75g litiumklorid i 37,5 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 310 mg N-klorsuccinimid. En oppløsning av 95 mg tørt hydrogenklorid i 1,5 ml tetrahydrofuran blir tilsatt og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 450ml kaldt vannbg ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 5
9, ll/ 3- diklor- 6g- f luor- 5 ' £ , 21- dihydroksypregn&- l, 4-dieno- [ 16g, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 5'' 5 »21- diacetat Ved å innsette 6g-fluor-5'f ,21-dihydroksypregna-l,4,9(ll)-trieno- [16g,17-b] [1,4]dioksan-3,20-dion-5'21-diacetat i stedet for steroidreaktanten og gå frem som beskrevet i eksempel 4B, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 6
A. 21- klor- 5 '€ , ri/ 3- dihydroksypregna- l, 4- dieno-
[ 16g, 17- b ] [ 1, 4 ldioksan- 3, 20- dion, 5' £ - benzoat En blanding av 21-klor-5'?,110-dihydrqksypregna-l,4-dieno-[16a,17-bj[1,4]dioksan-3,20-dion, 5'S-benzoat (2,8 mmol), 52 ml dimetylformamid, 26 ml pyridin og 11 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, 11/ 3, 21- triklor- 5' £ - hydroksypregna- 1, 4- dieno-[ 16g, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 5 ' £ - benzoat
En oppløsning av 21-klor-5-hydroksypregna-1,4,9(11)-trieho [16a,17-b ] [1,4]dioksan-3,20-dion, 5'5-benzoat (2 mmol) og 3,6 g litiumklorid i 36 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 296vmg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 90 mg tørt hydrogenklorid i 1,45 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 220ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Klofoformoppløs-ningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 7
A. 17, 21- dihydroksy- 16g-( 2- okso- 2- fenyletoksy)-pregna- 1, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 11/3,17, 21-trihydroksy-16a-(2-okso-2-fenyl-etoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (4 mmol) i 40 ml dimetylformamid og 20 ml pyridin blir rørt sammen med 10 ml metansulfonylklorid i, 60 minutter ved 0°C, og blir så hellet inn i fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, ll/ 3- diklor- 17, 21- dihydroksy- 16a- ( 2- okso- 2- fenyletoksy)-pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 17,21-dihydroksy-16a-(2-okso-2-fenyl-etoksy) pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 21-acetat (1,4 mmol) og 2,52 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved0-5°C og det blir tilsatt 209 mg N-klorsuccinimid. Det blir så tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 130ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløs-ningen blir vasket med vann, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
C. 9, lljS- diklor- 2 *', 3 ' - dihydro- 21- hydroksy- 5 ' - f enyl- pregna-1, 4- dieno [ 16oi, 17- b] [ 1, 4 jdioksinT3, 20- dion, 21- acetat En oppslemning av 100 rag p-toluensulfonsyre i 100 ml benzen blir tilbakeløpsbehandlet i 1 time med en Dean-Stark-felle fylt med en molekylar-sikt. Oppløsningen blir,avkjølt og man tilsetter .1 ,
9, ll)8-diklor-21-hydroksy-16a- (2-okso-2-f enyletoksy) pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (1 mmol). Etter tilbakeløp i 30 minutter under nitrogen, blir oppløsningen avkjølt, vasket med 5% natriumbikarbo-nat-oppløsning, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 8
A. 21- klor- 17- hydroksy- 16 a-( 2- oksopropoksy)-pregna- 1;4, 9( 11)- trien- 3, 20- dion
En oppløsning av 21-klor-110, 17-dihydroksy-16o!-(2-okso-propoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (10 mmol) i 40 ml dimetylformamid og 20 ml pyridin blir rørt ved 0°C i 75 minutter sammen med lo ml metansulfonylklorid.Blandingen blir hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og blir ekstnahert med kloroform. Klproformgoppløs-ningen, blir tørket pg inndampet for å gi tittel-forbindelseri.
B. 9, 11/ 3, 21- triklor- 17- hydroksy- 16tt- ( 2-oksopropoksy) pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion
En oppløsning av 21-klor-17-hydroksy-l6a-(2-oksopropoksy)-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (4 mmol) og 7,2 g litiumklorid i 72 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 592 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 180 mg tørt hydrogenklorid i 2,9 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 400 ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
C. 9, 11/ 3, 21- triklor- 2 ' , 3 ' - dihydro- 5' - metylpregna-1, 4- dieno [ 16a;, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksin- 3, 20- dion
En oppslemning av 200 mg p-toluensulfonsyre i 200 ml benzen blir tilbakeløpsbehandlet i 1 time med en Dean-Stark-felle fylt med en molekylar-sil. Den resulterende oppløsning blir avkjølt og 9,lip,21-trikldr-17-hydroksy-16a-(2-oksopropoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (3 mmol) blir tilsatt. Etter tilbakeløpsbehandling i 2 timer blir oppløsningen avkjølt, vasket med fortynnet natriumbi-karbonat-oppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmiddel gir tittel-forbindelsen.
Eksempel 9
A. 16g-( allyloksy)- 17, 21- dihydroksypregna-4, 9( 11)- dien- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 16a-(allyloksy)-11/3,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (10mmol) i 100 ml dimetylformamid og 50 ml pyridin blir rørt i 90 minutter ved 0°C sammen med 20 ml
metansulfonylklorid. Oppløsningen blir hellet inn i overskudd av 5% saltsyre og blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen
..blir tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
B. 16oi- ( allyloksy) - 9- klor- llft- f luor- 17, 21- dihydroksypregn- 4- en- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 16a-(allyloksy)-17,21-dihydroksypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-acetat (0,5 mmol) og N-klorsuccinimid (67 mg, 0,5 mmol) i diklormetan blir satt til en blanding av vannfritt hydrogenfluorid (3,42 g) og vannfritt tetrahydrofuran (6 g) i en polyetylen-flaske ved -80°C. Etter 1 time blir blandingen rørt i 30 minutter ved -20°Cog blir så sakte satt til en kald natrium-karbonat-oppløsning. Ekstrahering med kloroform, tørking av ekstrakt-et og fjerning av oppløsningsmidlet gir tittel-forbindelsen.
C. 9- klor- llff- fluor- 17, 21- dihydroksy- 16a-( oksiranyl-metoksy) pregn- 4- en- 3, 20- dion, 21- acetat
Ehoppløsning av 16a-(allyloksy)-9-klor-ll/3-fluor-17,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (1,4 mmol) i 20ml diklormetan blir rørt sammen med 300 mg m-klorperbenzosyre i 72 timer. Oppløsningen blir vasket med en kald blanding av fortynnet natrium-bikarbonat- og fortynnet natriumsulfittoppløsning og blir tørket. Fjerning av oppløsningsmiddel gir tittel-forbindelsen.
D. 9- klor- llj8- fluor- 5 ' £ , 21- dihydroksypregn- 4-eno [ 16a, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat En oppløsning av 9-klor-ll/3-fluor-17,21-dihydroksy-16a-
(dksiranyImetoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (1 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran blir rørt sammen med 1 g perjodsyre i 4 ml vann i 7 timer. Oppløsningen blir fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Tørking av denne oppløsning og fjerning av oppløsnings-middel gir tittel-forbindelsen.
Eksempel 10
A* 21- klor- 5'%- hydroksypregna- 4, 9( 11)- dieno-[ 160;, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 5'- butyrat En blanding av 21-klorr-5 , ll/3-dihydroksypregn-4-eno-[ 16a,17-b][l,4]-dioksan-3,20-dion, 5'-butyrat (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 12 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, blir så hellet inn i kald,fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, 21- diklor- ll/ 3- f luor- 5- hydroksypregn- 4-eno- [ 16o?, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 5'- butyrat En blanding av 21-klor-5'^-hydroksypregna-4,9(ll)-dieno-[16a;, 17-b) [1,4]dioksan-3,20-dion, 5'-butyrat (2 mmol) og N-klorsuccinimid (260 mg, 2 mmol) i tørr diklormetan blir satt til én blanding av 10,13 g vannfritt hydrogenfluorid og 18 g vannfritt tetrahydrofuran i en polyetylen-flaske ved -80°C. Etter 1 time blir blandingen rørt i ytterligere 2 timer ved 0°c og blir hellet for-siktig inn i en kald natriumkarbonat-oppløsning.Ekstrahering med kloroform gir tittel-forbindelsen.
Eksempel 11
A. 21- klorpregna- l, 4, 9( ll) trieno [ 16a;, 17- b ]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion
En blanding av 21-klor-lljS-hydroksypregna-1,4-dieno-[16a;, 17-b ] [1,4 ]dioksan-3,20-dion (4 mmol), 40 ml dimetylformamid, 20 ml pyridin og 10 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, 11- diklor- llff- fluorpregna- 1, 4- diéno-
[ 160;, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En blanding av 21-klorpregna-l,4,9(ll)-trieno-[16a,17-b]-[1,4 ]dioksan-3,20-dion (1,9 mmol) og N-klorsuccinimid (247 mg, 1,9 mmol) i tørt metylenklorid blir satt sakte til en blanding av 10,2 g vannfritt hydrogenfluorid og 18 ,g tetrahydrofuran ved -80°C. Etter 1 time blir blandingen rørt i ytterligere 1 time ved 0°C og blir hellet inn i kald natriumbikarbonatoppløsning. Tittel-forbindelsen oppnås ved ekstrahering med kloroform, tørking og fjerning av opp-løsningsmiddel i vakuum.
Eksempel 12
9- klor- llj3- fluor- 2' , 2' - dihydro- 21- hydroksy- preqn- 4-eno [ 16g, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksin- 3, 20- dion, 21- acetat En oppløsning av 9-klor-ll/3-fluor-5 ,21-dihydroksy-pregn-4-eno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-acetåt (0,6 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 9) blir satt til en vannfri oppløs-ning av 70 mg p-toluensulfonsyre i 60mg benzen. Etter tilbakeløps-behandling i 6 timer blir oppløsningen avkjølt, vasket med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen. ,
Eksempel 13
9- klor- llj3- fluor- 21- hydroksypregn- 4- eno-[ 16a, 17- bI[ 1, 4] dioksan- 3, 5, 20- trion, 21- acetat
En oppløsning av 9-klor-ll/3-fluor-5 '§ , 21-dihydroksypregn-r 4-eno-[16a,17-b ] [1,4]dioksan-3,20-dion, 21-acetat (1 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 9) i 100ml toluen blir tilbakeløps-behiandlet i et Dean-Stark-apparat med 7 g Fetizon's reagens (sølv-karbonat på celitt (diatomé-jord)) under nitrogen i 14 timer, og blir så avkjølt og filtrert. Filtratet blir inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 14
9, llig- diklor- 21- hydroksypr egna- 1, 4- dieno-[ 16a, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion;
En oppløsning av 9, ll/3-diklor-21-hydroksypregna-l ,4-dieno-[16a,17-b] [1,4]dioksan-3,20-dion, 21-acetat ( 2 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 40 ml metanol blir rørt ved 0°C sammen med 4 ml av en io% kaliumkarbonat-oppløsning. Den resulterende opp-løsning blir surgjort med 1 ml iseddik og fortynnet med vann for å gi tittel-forbindelseri.
Eksempel 15
9, ll/ 3- diklor- 21- hydroksypregna- l, 4- dieno-[ 16a, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 21- cyklo-heksankarboksylat
En oppløsning av 9,ll/3-diklor-21-hydroksypregna-l,4-dieno-[ 16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion (1,6 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 14) i 20 ml pyridin blir rørt sammen med 400mg cyklo-heksankarbonylklorid i 2 timer. Oppløsningen blir fortynnet med kloroform, vasket med 5% saltsyre, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 16
A. 5'- etoksypregna- 4, 9( ll) dieno[ 16g, 17- b]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 5'€-etoksy-21-hydroksypregna-4,9(ll)-dieno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-mesylat (4 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 3a) i 30 ml dimetylformamid blir tilbake-løpsbehandlet i 2 timer med 2 g litiumjodid. Oppløsningen blir fortynnet med kloroform, vasket med fortynnet saltsyre, vann og nat-riumbisulfitt-oppløsning og blir tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, llj3- diklor- 5' ?- etoksypregn- 4- eno-[ 16 a , 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 5'S-etoksypregna-4,9(ll)dieno [16a,17-b ]-[1,4]dioksan-3,20-dion (1,4 mmol) og 2,5 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 207 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 300 ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 17
9, ll/ 3- diklor- 5, 21- dihydroksypregn- 4-eno [ 16a, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 9, ll/3-diklor-5 "I", 21-dihydroksypregn-4-eno-[16a,17-b ][1,4]dioksan-3,20-dion, 5',21-diacetat (1 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 4) i 40 ml metanol ved 0°C blir behandlet med 4 ml med 10%kaliumkarbonat-oppløsriing. Etter 2 timer blir opp-løsningen surg jort med 2 ml eddiksyre, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 18
9, llff- diklor- 5' 1, 21- dihydroksy- 6g- metylpregna- l, 4-dieno [ 16a;, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 5 ' l , 21- diacetat Ved å innsette 5 ' k , 21-dihydroksy-6g-metylpregna-l,4, 9 (11 )-trieno-[16g,17-b ] [1,4]dioksan-3,20-dion-5'l,21-diacetat i stedet for steroidreaktanten og gå frem som beskrevet i eksempel 4B, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 19
A. 9, llj8- diklor- 17, 21- dihydroksy- l6g-( 2- okso- 2-fenyletoksy) pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion
En oppløsning av 9,ll/3-diklor-l7,21-dihydroksy-l'6a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (2 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 7B) i 40 ml metanol blir rørt sammen med 4 ml av en 10% kaliumkarbonat-oppløsning ved 0°C i 30 minutter, blir surgjort med 2 ml eddiksyre, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, ll/ 7- diklor- 17, 21- dihydroksy- 16g- ( 2- okso- 2-fenyletoksy) pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion- 21- metansulfonat
En oppløsning av 9,ll/3-diklor-17,21-dihydfoksy-16a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (1,4 mmol) i 20 ml pyridin blir rørt ved 1 0 O C sammen med metansulfo' nylklorid (2 mmol) i 2 ti■ me•r. Oppløsningen blir fortynnet med kloroform, vasket med 5% saltsyre, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
C* 9, ilj3>21- triklor- 17- hydroksy- 16a-( 2^ okso-2-* f enyletoksy) pregna- 1, 4- dien-* 3, 20-* dion
En', oppløsning av 9,ll/3-diklor-17,21-dihydroksy-16a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-l,4-dien-3,20-dion, 2l-metansulfonat (1 mmol) i 20 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 80°G i 3 timer sammen med 1 g litiumklorid, blir så avkjølt, fortynnet med vann og filtrert for å gi tittel-forbindelsen.
D. 9, lljS, 21- triklor- 2 ' , 3 ' - dihydro- 5' - f enylpregna-1, 4- dieno [ 16g, 17- b][ 1, 4] dioksin- 3, 20- dion
En oppslemning av 100 mg p-toluensulfonsyre i 100 ml benzen blir tilbakeløpsbehandlet i 1 time med en Dean-Stark-felle, fylt med molekylarsil. Oppløsningen blir avkjølt og 9,11/3, 21-triklor-17-hydroksy-16a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-l,4-dien-3,20-dion (1 mmol) blir tilsatt. Etter tilbakeløpsbehandling i 30 minutter under nitrogen blir oppløsningen avkjølt, vasket med 5% natriumbikarbonat-oppløsning, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindel^-sen.
, ■>
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid med strukturenhvor Z er hydrogen, hydroksy,eller halogen, . X er klor eller fluor, A-^ erellerer hydrogen, alkyl eller aryl, er hydrogen eller alkyl,R^ er alkyl, cykloalkyl eller aryl, P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller halogen og de prikkede linjene i 1,2- og 6,7-stillingene betyr eventuelle dobbeltbindinger, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen hvor \ 1 er -CH2 CH2 -, R2 0-CH-CH2 -,med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX , hvor X er klor eller fluor, -for å danne en forbindelse med formel I hvor A, er -CH~ CH~ -, 0 R2 0-CH-CH2 -, -C-CH2 - eller R3 C-rO-CH-CH2 -, eller ved å omsette en forbindelse med formelen.hvor R, er alkyl eller aryl, Z' er hydrogen,eller halogen og P og Q er som definert ovenfor, med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX, hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning med en sterk syre for å danne en forbindelse med formelenhvorR^ er alkyl eller aryl, eller ved å omsette en forbindelse med formelen.hvor P, Q og Z' er som definert ovenfor, med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX , hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning suksessivt med en persyre, et oksydasjonsmiddel og en sterk syre for å danne" en forbindelse med formelenhvor er hydrogen, og om ønskes forsåpe forbindelsen med formelen VII eller formelen Vila for å danne den tilsvarende 21-hydroksy-forbindelse.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO761516A NO761516L (no) | 1976-05-03 | 1976-05-03 | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO761516A NO761516L (no) | 1976-05-03 | 1976-05-03 | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761516L true NO761516L (no) | 1977-11-04 |
Family
ID=19882881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761516A NO761516L (no) | 1976-05-03 | 1976-05-03 | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO761516L (no) |
-
1976
- 1976-05-03 NO NO761516A patent/NO761516L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| CS209919B2 (en) | Method of making the esters of the 4-halogen-9-fluor-3-oxo-androst-4-en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta -1,4-dien-17beta-thiocarboxyl acid | |
| HU188769B (en) | Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols | |
| CA1056371A (en) | Polyhalogeno-steroids and processes for their manufacture | |
| HU182732B (en) | Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates | |
| US4226862A (en) | Steroids and process for preparing the same | |
| JPS596880B2 (ja) | Ｄ−ホモステロイドの製造方法 | |
| NO154268B (no) | Analogifremgangsmùte ved fremstilling av nye terapeutisk a ktive 6a-fluor-9a-klor-prednisolon-17,21-diestere. | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0061416B1 (en) | Process for the preparation of delta 9(11)- and delta 16-21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and d-homopregnane series and their use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| US4018774A (en) | Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines | |
| NO165679B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme androstan-17beta-karboksyl-syreestere. | |
| JPS6052160B2 (ja) | プレグナン系のｄ−ホモステロイドの製造方法 | |
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| NO761516L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider | |
| US3971773A (en) | Steroidal 9,11-dihalo-[16α,17-b]1,4-dioxanes | |
| JPH0564158B2 (no) | ||
| US5200518A (en) | Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives | |
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| ROTHMAN et al. | Steroidal Sapogenins. LXIV. C-21 Acetoxylation of 12-Keto Steroids2 |