NO761516L - Fremgangsm}te for fremstilling av steroider - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av steroider

Info

Publication number
NO761516L
NO761516L NO761516A NO761516A NO761516L NO 761516 L NO761516 L NO 761516L NO 761516 A NO761516 A NO 761516A NO 761516 A NO761516 A NO 761516A NO 761516 L NO761516 L NO 761516L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
solution
formula
dioxane
chloroform
Prior art date
Application number
NO761516A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher M Cimarusti
Frank L Weisenborn
Seymour D Levine
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Priority to NO761516A priority Critical patent/NO761516L/no
Publication of NO761516L publication Critical patent/NO761516L/no

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye steroidale 9, ll|3-dihalogen-[16a;, 17-b ]-l, 4-dioksaner som er nyttige som anti-inf lammatoriske midler.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har formelen
hvor Z er hydrogen, hydroksy, alkyl
eller halogen,
X er klor eller fluor, A, er
0
ii
eller R^C-O-CH-CI^-, R-^ er hydrogen, alkyl eller aryl, R er hydro-
gen eller alkyl, R^ er alkyl, cykloalkyl eller aryl, P og Q er uavhengige av hverandre hydrogen, metyl eller halogen'og de prikkede linjene i 1,2- og 6,7-stillingene betyr eventuelle dobbeltbindinger.
Denne oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte
for fremstilling av et steroid med strukturen
hvor Z er hydrogen, hydroksy, eller halogen, X er klor eller fluor, A, er 0 eller er hydrogen, alkyl eller aryl,R^er hydrogen eller alkyl,R^er alkyl, cykloalkyl eller aryl, P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller halogen og de prikkede linjene i 1,2- og 6,7-stillingene betyr eventuelle dobbeltbindinger, hvilken omfatter å omsette en forbindelse med formelen hvor Ax er -CH2CH2~, R20-CH-CH2-, med N-klorsuccinimid og en syre med.formelenHX, hvor X er klor eller fluor, for å danne en forbindelse med formel I hvor A-, er -CH-CH--, R20-CH-CH2- ellér ved å omsette en forbindelse med formelen hvor R, er alkyl eller aryl, Z' er hydrogen, "eller halogen og P og Q er som definert ovenfor, med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning med. en sterk syre for å danne en forbindelse med formelen hvorR^er alkyl eller aryl, eller ved å omsette en forbindelse med formelen hvor P, Q ogZ' er som definert ovenfor, med N-klorsuccihimid og en syre med formelen HX hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning med suksessivt en persyre, et oksydasjonsmiddel og en sterk syre for å danne en forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen, og om ønskes forsåpe forbindelsen med formel VII eller formel Vila for å danne den tilsvarende 21-hydroksy-forbindelse.
Uttrykket "alkyl", så som det brukes gjennom hele beskrivelsen, refererer til både forgrenede og rettkjedede alkylgrupper med 1 til 8 karbonatomer. Alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer er foretrukket.
Uttrykket "cykloalkyl", så som det brukes gjennom hele beskrivelsen, refererer til cykloalkylgrupper som har 3 til 6 karbonatomer.
Uttrykket "aryl", så som anvendt gjennom hele beskrivelsen, refererer til fenyl eller fenyl substituert med halogen, alkyl eller alkyl-0-.Fenyl er den foretrukne arylgruppe.
Steroidene med formel I er fysiologisk aktive substanser som har glukokortikoid og "anti-inflammatorisk aktivitet, og som følgelig kan anvendes i stedet for kjente glukokprtikoider ved behandling av revmatisk arteritt, og for dette formål kan de admini-streres på samme måte som for eksempel- hydrokortison, idet dosisen blir justert i overensstemmelse med den relative kraft til det spesielle steroid. Dessuten kan steroidene i henhold til denne oppfinnelse anvendes topisk i stedet for kjente glukokortikoider ved behandling av hudsykdommer, f.eks. dermatitt, psoriasis, solfor-brenning, nevrodermatitt, eksem og anogenital prurigo.
Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen blir gitt oralt, kan de anvendes i et dosisområde på 0,1 til 200 milligram fortrinnsvis 0,3 til 100 milligram. Ved topisk administrasjon kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen anvendes i området0,01 til 5,0 vekt%, fortrinnsvis 0,05 til 2,0 vekt%, i en konvensjonell krem eller oppløsning.
De steroider med formel I hvor A, er -CH0-CH~-, R_0-CH-CHo-,
blir fremstilt fra det tilsvarende 11/3-hydroksy-steroid med strukturen
Dehydrat iser ing av 11/3-hydroksy-steroider med formel II
for å gi A ^^ ^-steroider som har strukturen
kan utføres ved anvendelse av hvilken som helst av flere fremgangsmåter som er kjent i industrien. Eksempler på slike- fremgangsmåter er:
1) dehydratisering méd fosforoksyklorid og pyridin, og
2) dehydratisering med metansulfonylklorid og pyridin.
Omsetning av et A -steroid av formel III med N-klorsuccinimid og en syre med formelen
hvor X er klor eller fluor, gir elet tilsvarende steroidale 9,11/3-dihalogen-[16a,17b]-l,4-dioksan med strukturen hvor A1er -CH2CH2-, R20-CH-CH2-, Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. iseddik, ved en temperatur på fra 0 til 30°C i 1 til 6 timer. ■ De steroider med formel I hvor A, er blir fremstilt fra det tilsvarende 11/3-hydroksy-steroid med strukturen I formlene VI og VII, og gjennom hele beskrivelsen, er R, alkyl eller aryl og Z' er hydrogen, eller halogen. - Omdannelse av et 11/3-hydroksy-steroid med formel VI til det tilsvarende 9,11/3-dihalogen-steroid kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor (d.v.s. dehydratisering av 11/3-hydroksy-steroidet fulgt av halogener ing) . Det resulterende 9,11/3-dihalogen-steroid kan omsettes med en oppslemning eller opp-løsning av en sterk uorganisk eller organisk syre, 'f.eks. p-toluensulfonsyre, i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, for å gi det tilsvarende steroid med strukturen VIII hvor R^er alkyl eller aryl. Omdannelse av et 11/3-hydroksy-steroid med formel VII til -'det tilsvarende 9,11/3-dihalogen-steroid kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor (d.v.s. dehydratisering av 11/3-hydroksy-steroidet fulgt av halogener ing) . Det resulterende 9,11/3-dihalogen-steroid kan omsettes suksessivt med en persyre, et oksydasjonsmiddel og en oppslemning av en sterk syre i et oppløs-ningsmiddel, f.eks. benzen, for å gi et steroid med strukturen
hvorR^er hydrogen. De tilsvarende 21-hydroksy-steroider kan frem-stilles ved forsåpning av 21-acyloksy-steroider.
Fremstillingen av steroider med formlene II, VI og VII er
beskrevet i søknad nr.
De følgende eksempler er spesifikke utførelser av denne oppfinnelse.
Eksempel 1
A. 21- hydroksypregna- l, 4, 9( 11)- trieno[ 16a, 17- b ]-[ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En blanding av 1,5 g 11/3,21-dihydroksypregna-l,4-dieno [16a,174jb] [1, 4 ]-dioksan-3, 20-dion, 21-acetat, 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 15 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, blir så hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum. Residuet blir opp-løst .i kloroform og kromatografert på en 60 g silikagel-kolpnne. Eluering med 1:1 heksan-kloroform gir 1,2 g med 21-hydroksypregna-1,4, 9(11)-trieno [16a, 17-b][1,4]dipksan-3,20-dion, 21-acetat.
B. 9, ll/ ?- diklor- 21- hydroksypregna- l, 4- dieno [ 16g, 17- b] [ 1, 4]-dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 1,2 g 21-hydroksypregna-l,4,9(11)-trieno [16a, 17-b ] [1,4 ]-dioksan-3,20-dion, 21-acetat og 5,0 g litiumklorid i 50 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 413 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 126 mg tørt hydrogenklorid i 2 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 600,ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen
blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi 1,31 g med urenset produkt. Dette materialet blir plate-kromatografert på tre 2 mm's silikagelplater med dimensjonene 20 x 20 cm. Etter to fremkallinger med 1:1 kloroform-etylacetat, blir det UV-aktive bånd for den intermediære R f verdsatt og det blir eluert med etylacetat og det oppnås 735 mg materiale. Omkrystallisering fra metanol gir 540 mg med materialé som har smeltepunkt på 256-258°C, spaltning. Dette blir forenet med 137 mg med materiale oppnådd ved omkromatografering av moderluten, og omkrystallisering fra metanol gir 575 mg med 9,ll/3-diklor-21-hydroksypregna-l,4-dieno [16a, 17-b ]-[1,4 ]-dioksan-3,20-dion, 21-acetat, sm.p. 256-258°C (spaltning).
Analytisk beregning for C25H3oC^2°6*C'6°'3é>»H, 6,08; Cl, 14,26 Funnet: C, 60,09; H, 5,83;Cl, 14^:23
Eksempel 2
A.. 5' i- etoksy- 21- hydroksypregna- 4, 9( ll)- dieno[ 16g, 17- b][ 1, 4]-dioksan- 3, 20- dion, 21- propionat
En blanding av 5 'I -etoksy-11/3,21-dihydroksypregn-4-eno [16a,-17-b] [1,4]-dioksan-3,20-dion, 21-^ropionat (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 15 mr^metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter og hellet inn i kald fortynnet saltsyre, og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform.Kloroform-^oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, llff- diklor- 5' g- etoksy- 21- hydroksypregn- 4- eno [ 16g, 17- ?b ]-[| 1, 4 ]- dioksan- 3, 2o- dion, 21- propionat
En oppløsning av 5' £ -etoksy-21-hydroksypregna^4,9 (11) -r dieno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-propionat (1,4 mmol) og 2,5 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 207 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, så hellet inn i 300ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløs-ningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 3
A. 5' £- etoksy- 21- hydroksypregna- 4, 9( ll)- dieno-[ 16g, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 21- mesylat En blanding av 5 '^-etoksy-ll/J, 21-dihydroksypregn-4-eno-[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 3 7,5 ml pyridin og 15 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i
75 minutter, blir så hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den
resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, llff- diklor- 5' C- etoksypregn- 4- eno [ 16g, 17- b ]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion, 21- mesylat
En oppløsning av 5'£ -etoksy-21-hydroksypregna-4,9(ll)-dieno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-mesylat (1,4 mmol) og 2,5 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C bg det blir tilsatt 207 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 300 ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
C . 9, 11/ 3,, 21- triklor- 5 ' f - etoksy- pregn-* 4- eno-
116g, 17- b 1 [ L, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 0 ,8 mmol 9, ll/S-diklor-5 'S-etoksy-21-hydroksypregn-4-eno [16g,17-b ] [1,4]dioksan-3 ,20-dion, 21-mesylat i 20 ml dimetylformamid blir rørt ved 100°C sammen med 2 g litiumklorid i 30 minutter, og blir så avkjølt og hellet inn i is-vann. Det resulterende materiale blir filtrert-, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 4
A. 5' £, 21- dihydroksypregna- 4, 9( ll)- dieno[ 16g, 17- b]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion, 5', 21- diacetat
En blanding av 5'? , 11/3,21-trihydroksypregn-4-eno^ [16a, 17-b ]-[1,4 ]dioksan-3,20-dion, 5',21-diacetat (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 15 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, blir så hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9 , ll/ 3- diklor- 5 ' F , 21- dihydroksypregn- 4- eno-[ 16g, 17- b ] [ 1, 4 } dioksan- 3, 20- dion, 5', 21- diacetat
En oppløsning av 5'£,21-dihydroksypregna-4,9(ll)-dieno-[16a, 17-b ]-[l,4 ]dioksan-3,20-dion, 5', 21-diacetat (2,1 mmol) og 3,75g litiumklorid i 37,5 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 310 mg N-klorsuccinimid. En oppløsning av 95 mg tørt hydrogenklorid i 1,5 ml tetrahydrofuran blir tilsatt og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 450ml kaldt vannbg ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 5
9, ll/ 3- diklor- 6g- f luor- 5 ' £ , 21- dihydroksypregn&- l, 4-dieno- [ 16g, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 5'' 5 »21- diacetat Ved å innsette 6g-fluor-5'f ,21-dihydroksypregna-l,4,9(ll)-trieno- [16g,17-b] [1,4]dioksan-3,20-dion-5'21-diacetat i stedet for steroidreaktanten og gå frem som beskrevet i eksempel 4B, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 6
A. 21- klor- 5 '€ , ri/ 3- dihydroksypregna- l, 4- dieno-
[ 16g, 17- b ] [ 1, 4 ldioksan- 3, 20- dion, 5' £ - benzoat En blanding av 21-klor-5'?,110-dihydrqksypregna-l,4-dieno-[16a,17-bj[1,4]dioksan-3,20-dion, 5'S-benzoat (2,8 mmol), 52 ml dimetylformamid, 26 ml pyridin og 11 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, 11/ 3, 21- triklor- 5' £ - hydroksypregna- 1, 4- dieno-[ 16g, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 5 ' £ - benzoat
En oppløsning av 21-klor-5-hydroksypregna-1,4,9(11)-trieho [16a,17-b ] [1,4]dioksan-3,20-dion, 5'5-benzoat (2 mmol) og 3,6 g litiumklorid i 36 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 296vmg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 90 mg tørt hydrogenklorid i 1,45 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 220ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Klofoformoppløs-ningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 7
A. 17, 21- dihydroksy- 16g-( 2- okso- 2- fenyletoksy)-pregna- 1, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 11/3,17, 21-trihydroksy-16a-(2-okso-2-fenyl-etoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (4 mmol) i 40 ml dimetylformamid og 20 ml pyridin blir rørt sammen med 10 ml metansulfonylklorid i, 60 minutter ved 0°C, og blir så hellet inn i fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, ll/ 3- diklor- 17, 21- dihydroksy- 16a- ( 2- okso- 2- fenyletoksy)-pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 17,21-dihydroksy-16a-(2-okso-2-fenyl-etoksy) pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 21-acetat (1,4 mmol) og 2,52 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved0-5°C og det blir tilsatt 209 mg N-klorsuccinimid. Det blir så tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 130ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløs-ningen blir vasket med vann, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
C. 9, lljS- diklor- 2 *', 3 ' - dihydro- 21- hydroksy- 5 ' - f enyl- pregna-1, 4- dieno [ 16oi, 17- b] [ 1, 4 jdioksinT3, 20- dion, 21- acetat En oppslemning av 100 rag p-toluensulfonsyre i 100 ml benzen blir tilbakeløpsbehandlet i 1 time med en Dean-Stark-felle fylt med en molekylar-sikt. Oppløsningen blir,avkjølt og man tilsetter .1 ,
9, ll)8-diklor-21-hydroksy-16a- (2-okso-2-f enyletoksy) pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (1 mmol). Etter tilbakeløp i 30 minutter under nitrogen, blir oppløsningen avkjølt, vasket med 5% natriumbikarbo-nat-oppløsning, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 8
A. 21- klor- 17- hydroksy- 16 a-( 2- oksopropoksy)-pregna- 1;4, 9( 11)- trien- 3, 20- dion
En oppløsning av 21-klor-110, 17-dihydroksy-16o!-(2-okso-propoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (10 mmol) i 40 ml dimetylformamid og 20 ml pyridin blir rørt ved 0°C i 75 minutter sammen med lo ml metansulfonylklorid.Blandingen blir hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og blir ekstnahert med kloroform. Klproformgoppløs-ningen, blir tørket pg inndampet for å gi tittel-forbindelseri.
B. 9, 11/ 3, 21- triklor- 17- hydroksy- 16tt- ( 2-oksopropoksy) pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion
En oppløsning av 21-klor-17-hydroksy-l6a-(2-oksopropoksy)-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (4 mmol) og 7,2 g litiumklorid i 72 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 592 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 180 mg tørt hydrogenklorid i 2,9 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 400 ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
C. 9, 11/ 3, 21- triklor- 2 ' , 3 ' - dihydro- 5' - metylpregna-1, 4- dieno [ 16a;, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksin- 3, 20- dion
En oppslemning av 200 mg p-toluensulfonsyre i 200 ml benzen blir tilbakeløpsbehandlet i 1 time med en Dean-Stark-felle fylt med en molekylar-sil. Den resulterende oppløsning blir avkjølt og 9,lip,21-trikldr-17-hydroksy-16a-(2-oksopropoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (3 mmol) blir tilsatt. Etter tilbakeløpsbehandling i 2 timer blir oppløsningen avkjølt, vasket med fortynnet natriumbi-karbonat-oppløsning og tørket. Fjerning av oppløsningsmiddel gir tittel-forbindelsen.
Eksempel 9
A. 16g-( allyloksy)- 17, 21- dihydroksypregna-4, 9( 11)- dien- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 16a-(allyloksy)-11/3,17,21-trihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (10mmol) i 100 ml dimetylformamid og 50 ml pyridin blir rørt i 90 minutter ved 0°C sammen med 20 ml
metansulfonylklorid. Oppløsningen blir hellet inn i overskudd av 5% saltsyre og blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen
..blir tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
B. 16oi- ( allyloksy) - 9- klor- llft- f luor- 17, 21- dihydroksypregn- 4- en- 3, 20- dion, 21- acetat
En oppløsning av 16a-(allyloksy)-17,21-dihydroksypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-acetat (0,5 mmol) og N-klorsuccinimid (67 mg, 0,5 mmol) i diklormetan blir satt til en blanding av vannfritt hydrogenfluorid (3,42 g) og vannfritt tetrahydrofuran (6 g) i en polyetylen-flaske ved -80°C. Etter 1 time blir blandingen rørt i 30 minutter ved -20°Cog blir så sakte satt til en kald natrium-karbonat-oppløsning. Ekstrahering med kloroform, tørking av ekstrakt-et og fjerning av oppløsningsmidlet gir tittel-forbindelsen.
C. 9- klor- llff- fluor- 17, 21- dihydroksy- 16a-( oksiranyl-metoksy) pregn- 4- en- 3, 20- dion, 21- acetat
Ehoppløsning av 16a-(allyloksy)-9-klor-ll/3-fluor-17,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (1,4 mmol) i 20ml diklormetan blir rørt sammen med 300 mg m-klorperbenzosyre i 72 timer. Oppløsningen blir vasket med en kald blanding av fortynnet natrium-bikarbonat- og fortynnet natriumsulfittoppløsning og blir tørket. Fjerning av oppløsningsmiddel gir tittel-forbindelsen.
D. 9- klor- llj8- fluor- 5 ' £ , 21- dihydroksypregn- 4-eno [ 16a, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 21- acetat En oppløsning av 9-klor-ll/3-fluor-17,21-dihydroksy-16a-
(dksiranyImetoksy)pregn-4-en-3,20-dion, 21-acetat (1 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran blir rørt sammen med 1 g perjodsyre i 4 ml vann i 7 timer. Oppløsningen blir fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Tørking av denne oppløsning og fjerning av oppløsnings-middel gir tittel-forbindelsen.
Eksempel 10
A* 21- klor- 5'%- hydroksypregna- 4, 9( 11)- dieno-[ 160;, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 5'- butyrat En blanding av 21-klorr-5 , ll/3-dihydroksypregn-4-eno-[ 16a,17-b][l,4]-dioksan-3,20-dion, 5'-butyrat (4 mmol), 75 ml dimetylformamid, 37,5 ml pyridin og 12 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, blir så hellet inn i kald,fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, 21- diklor- ll/ 3- f luor- 5- hydroksypregn- 4-eno- [ 16o?, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion, 5'- butyrat En blanding av 21-klor-5'^-hydroksypregna-4,9(ll)-dieno-[16a;, 17-b) [1,4]dioksan-3,20-dion, 5'-butyrat (2 mmol) og N-klorsuccinimid (260 mg, 2 mmol) i tørr diklormetan blir satt til én blanding av 10,13 g vannfritt hydrogenfluorid og 18 g vannfritt tetrahydrofuran i en polyetylen-flaske ved -80°C. Etter 1 time blir blandingen rørt i ytterligere 2 timer ved 0°c og blir hellet for-siktig inn i en kald natriumkarbonat-oppløsning.Ekstrahering med kloroform gir tittel-forbindelsen.
Eksempel 11
A. 21- klorpregna- l, 4, 9( ll) trieno [ 16a;, 17- b ]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion
En blanding av 21-klor-lljS-hydroksypregna-1,4-dieno-[16a;, 17-b ] [1,4 ]dioksan-3,20-dion (4 mmol), 40 ml dimetylformamid, 20 ml pyridin og 10 ml metansulfonylklorid blir rørt ved 0°C i 75 minutter, hellet inn i kald, fortynnet saltsyre og den resulterende blanding blir ekstrahert med kloroform.Kloroform-oppløsningen blir tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, 11- diklor- llff- fluorpregna- 1, 4- diéno-
[ 160;, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En blanding av 21-klorpregna-l,4,9(ll)-trieno-[16a,17-b]-[1,4 ]dioksan-3,20-dion (1,9 mmol) og N-klorsuccinimid (247 mg, 1,9 mmol) i tørt metylenklorid blir satt sakte til en blanding av 10,2 g vannfritt hydrogenfluorid og 18 ,g tetrahydrofuran ved -80°C. Etter 1 time blir blandingen rørt i ytterligere 1 time ved 0°C og blir hellet inn i kald natriumbikarbonatoppløsning. Tittel-forbindelsen oppnås ved ekstrahering med kloroform, tørking og fjerning av opp-løsningsmiddel i vakuum.
Eksempel 12
9- klor- llj3- fluor- 2' , 2' - dihydro- 21- hydroksy- preqn- 4-eno [ 16g, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksin- 3, 20- dion, 21- acetat En oppløsning av 9-klor-ll/3-fluor-5 ,21-dihydroksy-pregn-4-eno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-acetåt (0,6 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 9) blir satt til en vannfri oppløs-ning av 70 mg p-toluensulfonsyre i 60mg benzen. Etter tilbakeløps-behandling i 6 timer blir oppløsningen avkjølt, vasket med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen. ,
Eksempel 13
9- klor- llj3- fluor- 21- hydroksypregn- 4- eno-[ 16a, 17- bI[ 1, 4] dioksan- 3, 5, 20- trion, 21- acetat
En oppløsning av 9-klor-ll/3-fluor-5 '§ , 21-dihydroksypregn-r 4-eno-[16a,17-b ] [1,4]dioksan-3,20-dion, 21-acetat (1 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 9) i 100ml toluen blir tilbakeløps-behiandlet i et Dean-Stark-apparat med 7 g Fetizon's reagens (sølv-karbonat på celitt (diatomé-jord)) under nitrogen i 14 timer, og blir så avkjølt og filtrert. Filtratet blir inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 14
9, llig- diklor- 21- hydroksypr egna- 1, 4- dieno-[ 16a, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion;
En oppløsning av 9, ll/3-diklor-21-hydroksypregna-l ,4-dieno-[16a,17-b] [1,4]dioksan-3,20-dion, 21-acetat ( 2 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i 40 ml metanol blir rørt ved 0°C sammen med 4 ml av en io% kaliumkarbonat-oppløsning. Den resulterende opp-løsning blir surgjort med 1 ml iseddik og fortynnet med vann for å gi tittel-forbindelseri.
Eksempel 15
9, ll/ 3- diklor- 21- hydroksypregna- l, 4- dieno-[ 16a, 17- b] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 21- cyklo-heksankarboksylat
En oppløsning av 9,ll/3-diklor-21-hydroksypregna-l,4-dieno-[ 16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion (1,6 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 14) i 20 ml pyridin blir rørt sammen med 400mg cyklo-heksankarbonylklorid i 2 timer. Oppløsningen blir fortynnet med kloroform, vasket med 5% saltsyre, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 16
A. 5'- etoksypregna- 4, 9( ll) dieno[ 16g, 17- b]-[ 1, 4] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 5'€-etoksy-21-hydroksypregna-4,9(ll)-dieno[16a,17-b][1,4]dioksan-3,20-dion, 21-mesylat (4 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 3a) i 30 ml dimetylformamid blir tilbake-løpsbehandlet i 2 timer med 2 g litiumjodid. Oppløsningen blir fortynnet med kloroform, vasket med fortynnet saltsyre, vann og nat-riumbisulfitt-oppløsning og blir tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, llj3- diklor- 5' ?- etoksypregn- 4- eno-[ 16 a , 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 5'S-etoksypregna-4,9(ll)dieno [16a,17-b ]-[1,4]dioksan-3,20-dion (1,4 mmol) og 2,5 g litiumklorid i 25 ml iseddik blir rørt ved 0-5°C og det blir tilsatt 207 mg N-klorsuccinimid. Det blir tilsatt en oppløsning av 63 mg tørt hydrogenklorid i 1 ml tetrahydrofuran og den resulterende blanding blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, hellet inn i 300 ml kaldt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 17
9, ll/ 3- diklor- 5, 21- dihydroksypregn- 4-eno [ 16a, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3, 20- dion
En oppløsning av 9, ll/3-diklor-5 "I", 21-dihydroksypregn-4-eno-[16a,17-b ][1,4]dioksan-3,20-dion, 5',21-diacetat (1 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 4) i 40 ml metanol ved 0°C blir behandlet med 4 ml med 10%kaliumkarbonat-oppløsriing. Etter 2 timer blir opp-løsningen surg jort med 2 ml eddiksyre, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform for å gi tittel-forbindelsen.
Eksempel 18
9, llff- diklor- 5' 1, 21- dihydroksy- 6g- metylpregna- l, 4-dieno [ 16a;, 17- b ] [ 1, 4 ] dioksan- 3 , 20- dion, 5 ' l , 21- diacetat Ved å innsette 5 ' k , 21-dihydroksy-6g-metylpregna-l,4, 9 (11 )-trieno-[16g,17-b ] [1,4]dioksan-3,20-dion-5'l,21-diacetat i stedet for steroidreaktanten og gå frem som beskrevet i eksempel 4B, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 19
A. 9, llj8- diklor- 17, 21- dihydroksy- l6g-( 2- okso- 2-fenyletoksy) pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion
En oppløsning av 9,ll/3-diklor-l7,21-dihydroksy-l'6a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-acetat (2 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 7B) i 40 ml metanol blir rørt sammen med 4 ml av en 10% kaliumkarbonat-oppløsning ved 0°C i 30 minutter, blir surgjort med 2 ml eddiksyre, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform for å gi tittel-forbindelsen.
B. 9, ll/ 7- diklor- 17, 21- dihydroksy- 16g- ( 2- okso- 2-fenyletoksy) pregna- 1, 4- dien- 3, 20- dion- 21- metansulfonat
En oppløsning av 9,ll/3-diklor-17,21-dihydfoksy-16a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (1,4 mmol) i 20 ml pyridin blir rørt ved 1 0 O C sammen med metansulfo' nylklorid (2 mmol) i 2 ti■ me•r. Oppløsningen blir fortynnet med kloroform, vasket med 5% saltsyre, tørket og inndampet for å gi tittel-forbindelsen.
C* 9, ilj3>21- triklor- 17- hydroksy- 16a-( 2^ okso-2-* f enyletoksy) pregna- 1, 4- dien-* 3, 20-* dion
En', oppløsning av 9,ll/3-diklor-17,21-dihydroksy-16a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-l,4-dien-3,20-dion, 2l-metansulfonat (1 mmol) i 20 ml dimetylformamid blir oppvarmet ved 80°G i 3 timer sammen med 1 g litiumklorid, blir så avkjølt, fortynnet med vann og filtrert for å gi tittel-forbindelsen.
D. 9, lljS, 21- triklor- 2 ' , 3 ' - dihydro- 5' - f enylpregna-1, 4- dieno [ 16g, 17- b][ 1, 4] dioksin- 3, 20- dion
En oppslemning av 100 mg p-toluensulfonsyre i 100 ml benzen blir tilbakeløpsbehandlet i 1 time med en Dean-Stark-felle, fylt med molekylarsil. Oppløsningen blir avkjølt og 9,11/3, 21-triklor-17-hydroksy-16a-(2-okso-2-fenyletoksy)pregna-l,4-dien-3,20-dion (1 mmol) blir tilsatt. Etter tilbakeløpsbehandling i 30 minutter under nitrogen blir oppløsningen avkjølt, vasket med 5% natriumbikarbonat-oppløsning, tørket og inndampet i vakuum for å gi tittel-forbindel^-sen.
, ■>

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid med strukturen
    hvor Z er hydrogen, hydroksy,
    eller halogen, . X er klor eller fluor, A-^ er
    eller
    er hydrogen, alkyl eller aryl, er hydrogen eller alkyl,R^ er alkyl, cykloalkyl eller aryl, P og Q er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller halogen og de prikkede linjene i 1,2- og 6,7-stillingene betyr eventuelle dobbeltbindinger, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen hvor \ 1 er -CH2 CH2 -, R2 0-CH-CH2 -,
    med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX , hvor X er klor eller fluor, -for å danne en forbindelse med formel I hvor A, er -CH~ CH~ -, 0 R2 0-CH-CH2 -, -C-CH2 - eller R3 C-rO-CH-CH2 -, eller ved å omsette en forbindelse med formelen.
    hvor R, er alkyl eller aryl, Z' er hydrogen,
    eller halogen og P og Q er som definert ovenfor, med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX, hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning med en sterk syre for å danne en forbindelse med formelen
    hvorR^ er alkyl eller aryl, eller ved å omsette en forbindelse med formelen
    .hvor P, Q og Z' er som definert ovenfor, med N-klorsuccinimid og en syre med formelen HX , hvor X er klor eller fluor, fulgt av omsetning suksessivt med en persyre, et oksydasjonsmiddel og en sterk syre for å danne" en forbindelse med formelen
    hvor er hydrogen, og om ønskes forsåpe forbindelsen med formelen VII eller formelen Vila for å danne den tilsvarende 21-hydroksy-forbindelse.
NO761516A 1976-05-03 1976-05-03 Fremgangsm}te for fremstilling av steroider NO761516L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO761516A NO761516L (no) 1976-05-03 1976-05-03 Fremgangsm}te for fremstilling av steroider

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO761516A NO761516L (no) 1976-05-03 1976-05-03 Fremgangsm}te for fremstilling av steroider

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761516L true NO761516L (no) 1977-11-04

Family

ID=19882881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761516A NO761516L (no) 1976-05-03 1976-05-03 Fremgangsm}te for fremstilling av steroider

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO761516L (no)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
FI80888C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar.
US4076708A (en) Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
CS209919B2 (en) Method of making the esters of the 4-halogen-9-fluor-3-oxo-androst-4-en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta -1,4-dien-17beta-thiocarboxyl acid
HU188769B (en) Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols
CA1056371A (en) Polyhalogeno-steroids and processes for their manufacture
HU182732B (en) Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
JPS596880B2 (ja) D−ホモステロイドの製造方法
NO154268B (no) Analogifremgangsmùte ved fremstilling av nye terapeutisk a ktive 6a-fluor-9a-klor-prednisolon-17,21-diestere.
KR850001208B1 (ko) 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법
US4024131A (en) 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
EP0061416B1 (en) Process for the preparation of delta 9(11)- and delta 16-21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and d-homopregnane series and their use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids
US4018774A (en) Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines
JPS6052160B2 (ja) プレグナン系のd−ホモステロイドの製造方法
NO761516L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av steroider
US3971773A (en) Steroidal 9,11-dihalo-[16α,17-b]1,4-dioxanes
JPH0564158B2 (no)
JPS6214557B2 (no)
US5200518A (en) Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives
US3932388A (en) -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein
US4155917A (en) Process for preparing D-homo oxasteroids
ROTHMAN et al. Steroidal Sapogenins. LXIV. C-21 Acetoxylation of 12-Keto Steroids2
US4390533A (en) Steroids and process for preparing the same