PL186414B1 - Pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie stosowane w sposobie ich wytwarzania oraz zawierające je środki medyczne i kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie stosowane w sposobie ich wytwarzania oraz zawierające je środki medyczne i kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL186414B1
PL186414B1 PL97329387A PL32938797A PL186414B1 PL 186414 B1 PL186414 B1 PL 186414B1 PL 97329387 A PL97329387 A PL 97329387A PL 32938797 A PL32938797 A PL 32938797A PL 186414 B1 PL186414 B1 PL 186414B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
formula
pregna
dione
hydroxy
Prior art date
Application number
PL97329387A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329387A1 (en
Inventor
Neerja Bhatnagar
André Claussner
Christian Marchandeau
Rigon Michéle Resche
Jean-Georges Teutsch
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL329387A1 publication Critical patent/PL329387A1/xx
Publication of PL186414B1 publication Critical patent/PL186414B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

w którym, albo R1 oznacza atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy zawierajacy od 1 do 8 atomów wegla, rodnik acyloksy zawierajacy od 1 do 12 atomów wegla, i R2 oznacza atom chlo- rowca lub atom wodoru, lub R1 i R2 tworza wspólnie drugie wiazanie, Z wybrany jest sposród grup alkok- sylowych zawierajacych od 1 do 8 atomów wegla, niepodstawionych lub podstawionych grup alkilotio zawierajacych od 1 do 8 atomów wegla, niepodstawionych lub podstawionych karbocyklicznych grup ary- lotio zawierajacych od 6 do 12 atomów wegla, chlorowca, grupy cyjanowej, merkaptanowej, tiocyjaniano- wej, grup C 02 A i CH2C 02 A, gdzie A jest atomem wodoru lub grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 8 ato- mów wegla, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przerywana linia w pozycji 1-2 lub 5-6 oznacza ewentualnie obecnosc drugiego wiazania, jak równiez ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami, z wyjat- kiem zwiazku 9a-fluoro-11ß-hydroksy-16a-metylo-21-chloro-pregna-1,4-dien-3,20-dion, przy czym nale- zy rozumiec, ze jesli R1 i R2 tworza razem wiazanie podwójne to Z nie jest atomem chlorowca. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne pregnanu o wzorze ogólnym (I):
w którym, albo R1 oznacza atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy zawierający od 1 do 8 atomów węgla, rodnik acyloksy zawierający od 1 do 12 atomów węgla, i R2 oznacza atom chlorowca lub atom wodoru, lub R1 i R2 tworzą. wspólnie drugie wiązanie. Z wybrany jest spośród grup alkoksylowych zawierających od 1 do 8 atomów węgla, niepodstawionych lub podstawionych grup alkilotio zawierających od 1 do 8 atomów węgla, niepodstawionych lub podstawionych grup arylotio zawierających od 6 do 12 atomów węgla, chlorowca, grupy cyjanowej, merkaptanowej, tiocyjanianowej, CO2A i CH2CO2A, gdzie A jest atomem wodoru lub grupą alkilową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla, Y oznacza atom wodoru lub grupę metylową, przerywana linia w pozycji’1-2 lub 5-6 oznacza ewentualnie obecność drugiego wiązania, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami; należy rozumieć, że związek 9a-fluoro-11 β-hydroksy-16a-metylo-21-chloro-pregna-1,4-dien-3,20dion jest wyłączony i należy rozumieć, że jeśli R1 i R2 tworzą razem wiązanie podwójne to Z nie jest atomem chlorowca.
Przez atom chlorowca rozumie się fluor, chlor, brom i jod.
Rodnik alkiloksy i alkilotio zawierający od 1 do 8 atomów węgla oznacza korzystnie rodnik metoksy, etoksy, propoksy, butyloksy i odpowiednie rodniki zawierające siarkę.
Rodnik acyloksy zawierający od 1 do 12 atomów węgla oznacza korzystnie rodniki acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy i benzoiloksy.
Rodnik alkilowy zawierający od 1 do 8 atomów węgla oznacza rodniki: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 2-metylopentyl, 2,3-dimetylobutyl, n-heptyl, 2-metyloheksyl, 2,2-dimetylopentyl, 3,3-dimetylopentyl, 3-etylopentyl, n-oktyl, 2,2dimetyloheksyl, 3,3-dimetyloheksyl, 3-metylo-3-etylopentyl. Szczególnie korzystnymi są rodniki: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl i tert-butyl.
Rodnik arylotio oznacza korzystnie tiofenyl.
186 414
Gdy Z oznacza podstawiony rodnik alkilotio lub arylotio to podstawienie może być jednym z następujących podstawników: fluor, chlor, brom, jod, rodnikiem alkilowym takim jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, rodnikiem alkoksylowym takim jak metoksy, etoksy, propyloksy, izopropyloksy, butyloksy, rodnikiem alkilotio takim, jak metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, i rodnikiem aminowym, rodnikiem, alkiloaminowym taki jak metyloamino lub etyloamino, rodnikiem dialkiloaminowym taki jak dimetyloamino, dietyloamino, metyloetyloamino, ewentualnie acylowanym rodnikiem hydroksylowym na przykład acetoksylowym lub rodnikiem o wzorze: -0-CO-(CH2)nC02H, w którym n = 2 do 5, rodnikiem acylowym zawierającym od 2 do 8 atomów węgla takim jak acetyl, propionyl, butyryl, benzoil, wolnym rodnikiem karboksylowym, estryfikowanym rodnikiem karboksylowym takim jak alkoksykarbonyl, na przykład metoksykarbonylowym lub etoksykarbonylowym, rodnikiem cyjanowym, rodnikiem trifluorometylowym lub rodnikiem fenylowym. Termin alkil oznacza łańcuch zawierający od 1 do 12 atomów węgla.
Wyrażenie „ewentualnie podstawiony” oznacza oczywiście iż w rodniku (grupie) mogą być obecne dwa łub większa liczba, identycznych lub różnych, podstawników.
Podstawnik w grupie arylowej może znajdować się w położeniu orto, meta lub para.
Gdy Z oznacza ewntualnie podstawiony rodnik alkilotio, grupą S-CH2-CH2-A' jest korzystnie grupa, w której A' oznacza hydroksyl, atom chlorowca lub grupę acetoksylową.
Gdy pierścień B jest pierścieniem nasyconym Y znajduje się korzystnie w pozycji α.
Wynalazek rozciąga się naturalnie na sole związków o wzorze (I); jeśli związki zawierają funkcję aminową, rozciąga się szczególnie na sole z kwasami: chlorowodorowym, bromowodorowym, azotowym, siarkowym, fosforowym, octowym, mrówkowym, propionowym, benzoesowym, maleinowym, fumarowym, bursztynowym, winowym, cytrynowym, szczawiowym, gliksalowym, asparaginowym, alkanosulfonowym takim jak metano- i etanosulfonowy, arylosułfonowym takim jak benzeno- i para-toluenosulfonowy i arylokarboksylowym, i jeśli związki o wzorze (I) zawierają funkcję kwasową rozciąga się na ewentualnie podstawione sole z metalami alkalicznymi, ziem alkalicznych i sole amonowe.
Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku są produkty o wzorze (I) zdefiniowanym poprzednio, w których Ri oznacza rodnik hydroksylowy i R2 oznacza atom fluoru, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Spośród związków wynalazku, które można szczególnie wymienić należą związki o wzorze (I), w których pierścień B jest pierścieniem nasyconym i Y oznacza atom wodoru, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku są produkty o wzorze (I) zdefiniowanym poprzednio, w których Z oznacza rodnik cyjanowy lub grupę alkilotio zawierającą od 1 do 8 atomów węgla.
Spośród korzystnych produktów wynalazku wymienić można związki następujące:
- 9a-fluoro-11 β-hydroksy-16a-metylo-pregn-4-en-3,20-diokso-21 -karbonitryl
- ester metylowy kwasu 3,20-diokso-11e-hydroksy- 16a-metylo-21 -norcholano-1,4dien-24-owego
- 21 -fluoro-11 β-hydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion
- 21 -tio-(2-hydroksyetyleno)-9a, 11 β-dichloro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion
- 21 -tio-(2-acetyloksyetyleno)-9a,-11 β-dichloro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20dion
- 9a, 11 β-dichloro-21 -fluoro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion, i szczególnie
- 9a, 11 β-dichloro-21 -fluoro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -karbonitryl,
- 9a-fluoro-11 β -hydroksy-16a-metylo-21 -tlornetylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania produktów o wzorze (I), polegającym na tym, że produkt o wzorze ogólnym (II):
186 414
w którym albo R'i oznacza grupę hydroksylową i R'2 oznacza chlorowiec lub wodór, lub R'2 oznacza chlorowiec i R'2 oznacza chlorowiec lub wodór, lub R'i i R'2 tworzą razem drogie wiązanie i znaczenie Y jest jak zdefiniowano poprzednio, poddaje się działaniu czynnika aktywującego alkohol o wzorze Hal-SCh-B, gdzie Hal oznacza atom bromu lub chloru i B jest rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, niepodstawionym lub podstawionym od 1 do 5 atomami chlorowca lub grupą fenylową lub naftylową niepodstawioną lub podstawioną od 1 do 5 grupami alkilowymi zawierającym od 1 do 6 atomów węgla w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (III):
(III) który to produkt o wzorze (III) poddano, w miarę potrzeby, jednej lub więcej następujących reakcji we właściwej kolejności w celu wytworzenia produktu o wzorze ogólnym (I):
- działanie czynnika chlorującego, jodującego, bromującego lub fluorującego,
- działanie ewentualnie podstawionego alkilotiolu lub arylotiolu,
- działanie tioamidu lub tiomocznika, a następnie hydroliza,
- działanie KCN,
- hydroliza grupy cyjanowej w środowisku kwaśnym a następnie ewentualnie estryfikacja lub wytworzenie soli,
- kolejne działanie związkiem CH2 (COOOEt)2, reakcja hydrolizy, następnie reakcja dekarboksylacji, po której ewentualnie reakcja estryfikacji,
- działanie KSCN lub NaSCN,
- działtnue alkoholu lub alkoholanu,
- reakcj a acylowama w pozyj i 11,
- reakcjaalkllowania w po^yj i 11,
- redd«jja wązam^a podwójnego w pozyj i 1 -2 ,
- wytwarzanie wiązania podwójnego w pozycji 1-2,
- reakcja dehydratacji w celu wytworzenia podwójnego wiązania w pozycji 9-11,
- wytworzenie soli.
Przez B rozumiane są korzystnie rodniki -CH3, -CF3, -Ph-Me.
W wyniku działania, na zimno, chlorku metanosulfonylu, chlorku tosylu lub bezwodnika kwasu tri:flu^i^(^i^^^(^i^i^^:fo:^i^'wego na odpowiedni alkohol o wzorze (II), w obecności takiej zasady jak pirydyna wytwarza się mesylany (metanosulfoniany), tosylany (p-toluenosulfoniany) lub triflaty (trifluorometanosulfoaiaay) o wzorze (III).
Wytwarzanie 21-chlorowaaej pochodnej z odpowiedniego mesylanu o wzorze (III) przeprowadza się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, a zwłaszcza w wyniku działania chlorku litu lub potasu.
186 414
Wytwarzanie 21-bromowanej pochodnej z odpowiedniego mesylanu o wzorze (III) przeprowadza się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, a zwłaszcza w wyniku działania bromku litu lub potasu.
Wytwarzanie 21-jodowanej pochodnej z odpowiedniego mesylanu o wzorze (III) przeprowadza się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, a zwłaszcza w wyniku działania jodku sodu lub potasu.
Wytwarzanie 21-fluorowanych pochodnych z odpowiednich 21-chlorowanych, 21-bromowanych lub 21 -jodowanych pochodnych przeprowadza się przede wszystkim w reakcji z fluorkiem potasu w glikolu w temperaturze wrzenia lub stosując eter koronowy, przez przeniesienie fazowe lub stosując żywicę jonowymienną. Wytwarzanie 21-fluorowanej pochodnej z odpowiedniego mesylanu o wzorze (III) przeprowadza się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, a zwłaszcza w wyniku działania fluorku potasu.
Wytwarzanie 21-alkilotio lub arylotio pochodnych z odpowiedniej 21-chlorowanej pochodnej przeprowadza się w reakcji z alkilotiolem lub arylotiolem w obecności takiej zasady jak trietyloamina w tetrahydrofuranie.
Wytwarzanie odpowiedniego tiolu korzystnie przeprowadza się metodą niebezpośrednią jak w reakcji z tioamidem lub tiomocznikiem a następnie hydrolizę produktu.
Wytwarzanie 21-cyjano pochodnej przeprowadza się przez działanie cyjanku potasu w środowisku alkoholowym na 21 -chlorowaną, bromowaną lub jodowaną pochodną.
Reakcję hydrolizy grup 21-cyjanowych korzystnie przeprowadza się w obecności kwasu solnego lub kwasu siarkowego.
Wytwarzanie 21-tiocyjanianowej pochodnej przeprowadza się przez działanie tiocyjanianu potasu lub sodu w środowisku alkoholowym na odpowiednią 21 -chlorowaną pochodną.
Reakcję malonianu etylu z 21-chlorowaną pochodną mającą na celu otrzymanie związku 21 -CH(COOEt)2 korzystnie przeprowadza się w obecności silnej zasady takiej jak wodorek sodu w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym takim jak HMPT.
Reakcję hydrolizy prowadzi się znanymi metodami, na przykład w obecności węglanu sodu (sody) w środowisku etanolowym.
Reakcję dekarboksylacji prowadzi się również metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, a zwłaszcza przez ogrzewanie (na drodze termicznej).
Reakcję estryfikacji przeprowadza się metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, a zwłaszcza przez działanie diazometanem. Można również wytwarzać najpierw chlorek kwasowy i poddawać go reakcji z alkoholem alifatycznym.
Wytwarzanie 21-alkoksypochodnych przeprowadza się korzystnie w reakcji takich alkoholi alifatycznych jak CH3OH lub nBuOH z 21-chlorowaną pochodną w aprotonowym rozpuszczalniku dipolowym takim jak dimetylosulfotlenek w obecności takiej zasady jak węglan sodu.
Tworzenie soli przeprowadza się w zwykłych warunkach. Operację tę prowadzi się na przykład w obecności etanolowego roztworu węglanu sodu (sody). Jako sól sodową można również użyć węglan sodu lub węglan potasu lub kwaśny węglan.
Reakcję dehydratacji związków o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III), w których R1 oznacza grupę hydroksylową, a R2 jest atomem wodoru mającą na celu wytworzenie związku o wzorze (I) z wiązaniem podwójnym w pozycji 9-11 przeprowadza się zwyczajnymi metodami, wśród których wymienić można: działanie chlorku mesylu lub bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego, a następnie ogrzewanie (reakcję termiczną).
Produkty o wzorze (I) posiadające wiązanie podwójne w pozycji 1-2 można redukować do produktów o wzorze (I) nasyconych w pozycji 1-2 w reakcji wodorowania znanymi specjalistom w dziedzinie metodami.
Wytwarzanie wiązania podwójnego w pozycji 1-2 można przeprowadzić znanymi metodami enzymatycznymi lub chemicznymi, a zwłaszcza działając 2,3-dichloro-5,6-dicyjanobenzochinonem (DDQ) w dioksanie.
Reakcję acylowania grupy hydroksylowej w pozycji 11 przeprowadza się działając kwasem karboksylowym lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego.
186 414
Reakcję alkilowania grupy hydroksylowej w pozycji 11 przeprowadza się na przykład działając jodkiem alkilu w obecności zasady takiej jak tert-butanolan potasu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran.
Przedmiotem wynalazku są również, jako nowe produkty przemysłowe, produkty o wzorze ogólnym (III), za wyjątkiem związków następujących:
- 21 -(metanosulfonyloksy)-16 α-metylo-pregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion
- 21 -(metanosulfonyloksy)-11 β-hydro Iksy-16 α-metylopregna-1,4-dien-3,20-dion
- 21 -(4-metylofenylosulfonyłoksy)-16a-metylopregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion.
Produkty o wzorze (II) stosowane jako związki wyjściowe w procesie wytwarzania są znane i ogólnie stosowane. Są nimi w szczególności dezoksymetazon (US3232839), 9α,11βdichloro-16a-metylo-21-hydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (FR 2381065), 16a-metylo-1,4pregnadien-11e,21-diol-3,20-dion (US3354186), 9α,16a-dimetylo-1,4-pregnadien-11e, 21diol-3,20-dion (US3232839) lub 6a-fluoro-16a-metylo-1,4-pregnadien-11 β, dl-diol-3,2o-dion (US3232839).
Glukokortykoidy stanowią jedną z najsilniejszych terapeutycznych grup wśród związków wykazujących właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne. Niemniej jednak ich zastosowanie jest ograniczone z uwagi na wywoływanie szeregu efektów ubocznych; można spośród nich wymienić:
- efekt hamujący na osi podwzgórze-przysadka-nadnercze (HPA)
- nietolerancja na glukozę mogącą wywoływać cukrzycę - zlewanie (fuzję) mięśni
- hamowanie gojenia ran
- zanik skóry
- osteoporoza
- wzrost podatności na infekcje
- schorzenia neurologiczne
- hypercholesterolemia.
W wywoływaniu efektów glukokortykoidów pośredniczą jądrowe receptory należące do rodziny grupy receptorów steroidowych. Receptory te są „indukowanym przez ligand” czynnikiem transkrypcji, który w sposób dodatni lub ujemny modulują transkrypcję genów docelowych (Evans, R.M., 1988 Science, 240,889-895), (Green, S.., Kumar, V., Thelaz, I., Wahli, W., i Chabmon, P., 1988 EMBO J., 7, 3037-3044), (Beato, M., 1989, Cell, 56,335-344), Jonat, C., Rahmans-dorf, H.J., Park, K.K., Cato, A.C., Gebel, S.,Ponta, H., Herrlich, P., 1990 Cell, 62,1184-1204), (Pfahl, M., 1993 Endocrine Reviews, 14,651-658).
Zastosowanie mutantów receptorów glukokortykoidowych pozwoliło ustalić, że różne regiony tych receptorów zaangażowane są w funkcje transaktywacji lub transrepresji i dlatego obie te funkcje są teoretycznie do rozdzielenia (Heck, S., Kullmann, M., Gast, A., Ponta, H., Rahmansdorf, H.J., Herrlich, P., i Cato, A.C.B. 1994 EmBo J., 13,4087-4095).
Uzyskanie ligandów receptorów glukokortykoidowych działających in vivo przeciwzapalnie i pozbawionych funkcji transaktywacji umożliwiłoby opracowanie cząsteczek bardziej tolerowanych.
Związki o wzorze ogólnym (I) wykazują następujące korzystne właściwości farmakologiczne:
1) Aktywność glukokortykoidowa
Zgłaszający, w istocie, ujawnia nową klasę glukokortykoidów. Użycie różnych modeli zwierzęcych (szczury, myszy) umożliwiło ujawnienie produktów według wynalazku o bardzo silnych właściwościach przeciwzapalnych. W szczególności posiadają one znaczną aktywność glukok^rt^^^<^^<^(^’^^ przy podawaniu miejscowym (zob. test obrzęku ucha wywoływanego olejem krotonowym u myszy; aktywność in vivo jest równa lub większa niż dla prednizolonu lub deksametazonu).
2) Aktywność rozdzielona (rozdysocjowana)
Co więcej, produkty według wynalazku działają według następującego mechanizmu: w istocie cząsteczki te umożliwiają, rozdzielenie funkcji transaktywacji i transrepresj i receptora. Wykazują one tzw. „rozdysocjowaną” aktywność na transkrypcję genów docelowych.
186 414
Cząsteczki według wynalazku testowano w modelach cząsteczek HELA transfektowanych plazmidem GRE-tk-CAT (transaktywacja) lub plazmidem pColl-CAT (transrepresja) (zob. Test 1).
Cząsteczki te zdolne są, jak deksametazon, hamować transkrypcję promotora kolagenazy; z drugiej strony, przeciwnie do deksametazonu, nie aktywują one silnie promotora GRE-tk. Ponieważ opisane produkty posiadają aktywności przeciwzapalną i immunosupresyjną tego samego rzędu co prednizolon ich zastosowania te^^^^u^^:zne są ciągle zastosowaniami tradycyjnie przypisywanymi środkom medycznym wykonanym z prednizolonu.
Mogą one być zastosowane, przykładowo, w leczeniu dolegliwości lub chorób allergicznych, dermatologicznych, trawiennych, endokrynologicznych, hematologicznych, infekcyjnych, nowotworowych, nefrologicznych, neurologicznych, ocznych, oddechowych lub reumatologicznych. Są one szczególnie przydatne przy transplantacji organów aby zapobiegać odrzutom przeszczepów lecz również w leczeniu miejscowych stanów zapalnych takich jak obrzęki, choroby skóry, świąd, różnego rodzaju wypryski, rumienie słoneczne, zapalenia ścięgien lub skręcenia stawów. Są również szczególnie przydatne w leczeniu stanów zapalnych oczu.
Rozdysocjowana aktywność w tych związkach wynalazku czyni je szczególnie przydatnymi wleczeniu wymienionych wyżej chorób z jednoczesnym zmniejszeniem występowania efektów ubocznych.
Dlatego też przedmiotem wynalazku są produkty o wzorze (I), jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, jako środki medyczne.
Bardziej korzystnym przedmiotem wynalazku są produkty o wzorze (I), jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, jako środki medyczne posiadające aktywność glukokortykoidową.
Szczególnie korzystnym przedmiotem wynalazku są produkty o wzorze (I), jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, jako środki medyczne posiadające rozdysocjowaną aktywność glukokortykoidową; owo rozdysocjowanie umożliwia pozbycie się lub zmniejszenie występowania efektów ubocznych.
Spośród środków medycznych wynalazku jako bardziej korzystne można wymienić:
- 9α-fluoro-11 β-hydroksy-16α-metylo-prcgna-1,4-dien-3,20-diokso-21 -karbonitryl,
- 9α-fluoro-11 β-hydroksy-16α-metylo-3,20-diokso-pregn-4-en-21 -karbonitryl,
- 9α-fluoro-11 β-hydroksy-16α-metylo-21 -tiometylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
- ester metylowy kwasu 3,20-diokso-11e-hydroksy- 16α-metylo-21 -norcholano-1.4dien-24-owego
- 21 -fluoro-11 β-hydroksy-1ćio^-^m^^l^j/l^c^-^ftregna-1,4-dien-3,20-di on.
Spośród środków medycznych wynalazku jako szczególnie korzystne można wymienić!:
- 9a-fluoro-11 β-hydroksy-16α-metylo-prcgna-1,4-dien-3,20-d^on^221 -karbonitryl,
- 9α-fluoro-11 β-hydro ksy-16α-metylo-21 -tiometylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Sposób dawkowania leków zależy od stopnia dotknięcia chorobą i drogi podawania.
Przykładowo, dawka może wahać się od 1 do 1000 mg dziennie dla osoby dorosłej przy podawaniu doustnym.
Wynalazek rozciąga się na kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny przynajmniej jeden ze zdefiniowanych powyżej środków medycznych.
Związki o wzorze (I) podaje się drogą pokarmową, pozajelitową lub domiejscowo, na przykład przez skórę. Leki mogą być przygotowane w formie zwykłych lub powleczonych cukrem tabletek, kapsułek, granulek, czopków, gałek preparatów do iniekcji, maści, kremów, żeli, mikrokuleczek, implantów, które sporządza się znanymi metodami.
Składnik (składniki) aktywny wprowadza się razem ze zwykle stosowanymi w takich kompozycjach farmceutycznych rozczynnikami takimi jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, rozczynniki wodne lub niewodne, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafinowe, glikole, różne czynniki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, środki konserwujące.
186 414
Korzystne dawki zależą, w szczególności, od pacjenta poddawanego leczeniu i leczonego schorzenia. Leczenie może obejmować, przykładowo, od 1 do 4 podawań dziennie maści zawierającej od 0,1% do 5% produktu z Przykładu 1.
Szczególnie korzystnym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego zawierające jako środki medyczne takie związki jak opisano powyżej.
Przykłady
Związki o wzorze (I)
Przykład przygotowawczy 1: 9a-fluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-21chloro-pregna-1,4-dien-3,20-dion (zob. Mol. and
Cell Endocrinal (1981) 22 153-168)
Do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 6 g dezoksymetazonu w 24 ml pirydyny dodano 6 g chlorku litu, a następnie 6 ml chlorku kwasu metanosulfonowego utrzymując temperaturę poniżej 50°C, następnie całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, produkt oddzielono; surowy produkt przemyto i wysuszono po czym oczyszczono cłnomatoigaficiiiie na żelu łkzemiorńkowym; elucję prowadzono mieszaniną chloroform/octan etylu (2/8) otrzymując 1,86 g oczekiwanego czystego produktu.
Temp.top. = 185°C. Widmo w podczerwieni: OO 1726 i 1707 cm4.
Przykład 1: 9a-fluoro-11p-hy<d^r^l^s^s^-16a-met^^:^<^-^i21-tiometylo-p^^gna-1,4-dien3,20-dion
Przez roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 1,86 g produktu z Przykładu Przygotowawczego 1 w 20 ml tetafhydaofuaanu (THF) i 2 ml trietyloaminy (TEA) przepuszczano („bąblowano”) w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C metylotiol po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, produkt oddzielono; surowy produkt przemyto i wysuszono po czym oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny chlorku metylenu (CH2CU) i eteru izopropylowego otrzymując 1,477 g oczekiwanego czystego produktu. Temp.top. = 166°C. Widmo w podczerwieni (CHCh ):
OH 3620 cm'1 + zasocjowane
C=O 1715 (ramię), 1694, 1666 cm4
C=C 1627, 1611 cm' 1
Przykład 2: 9afluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21kfabonitayl
3,9 g produktu z Przykładu Przygotowawczego 1,39 ml etanolu, 1,080 g cyjanku potasu (90%) i 1,6 ml wody zmieszano razem w atmosferze obojętnej i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po oziębieniu w łaźni z lodem pH doprowadzono do 4 dodając kwas octowy, oddzielono sole mineralne i całość odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,7 g surowego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt mieszaniną octan etylu/benzen (4/6). Otrzymano 2,7 g oczekiwanego czystego produktu. Temp.top. = 250°C. Widmo w podczerwieni (CHCh ):
OH 3615 cm4 -+- zasocjowane
OO 1Ί^3>, 1664 cm4
Δ1-4 1627, 1608 cm4
ON 2260 cm4
Przykład 3: 21 -chloro-a-fluoro-nphydaoksy- 16α-metylo-pregn-4-en-3,20-dion
Operacje przeprowadzono w ten sam sposób jak podano w przykładzie przygotowawczym 1 wychodząc z 8g ]6αmetylo-9αίluoaOpaegn-4en]]β,2]diol3,2C^-dionu (FR1315629). Po krystalizacji z 2,2-dimetoksypropfnu otrzymano 4,95 g oczekiwanego czystego produktu. Temp.top. = 196°C. Widmo w podczerwieni (CHCh):
OH 3616 cm'1 + zasocjowane
OO 1725, 1706 cm4
Δ4 1663, 1624 cm4
Przykład 4: 9a-fluoro-Πβ-hydroksy-16a-metylo-3,20-diokso-pregn-4en2]karbonitryl
186 414
Operacje przeprowadzono w ten sam sposób jak podano w przykładzie 2 lecz wychodząc z 3,450 g produktu z przykładu 3. Otrzymano 2,36 g oczekiwanego czystego produktu. Temp.top. = 224°C. Widmo w podczerwieni (CHCl3):
OH 3610 cm’1 + zasocjowane
C=0 1722 cm4
Δ4 1667, 1625 cm’
C=N 2260 cm4
Przykład 5: Ester metylowy kwasu 3,20-diokso-11[ł-hydroksy-16a-metylo-21norcholano-1,4-dieno-24-enowego
Etap A: 21-chloro-16a-metylo-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
Do mieszaniny 15 g metylo 16a-metylo-21-hydroksy-pregna-1,4,9(11)-trien-2,20-dionu w 40 ml metylo etylo pirydyny dodano w temperaturze 10°C, w obojętnej atmosferze, 8,8 ml chlorku metanosulfonylowego i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Mieszaninę wylano na mieszaninę lodu i wody, zakwaszono dodając kwas solny; produkt odsączono, następnie przemyto i wysuszono. Otrzymano 16,2 g oczekiwanego surowego produktu, który poddano oczyszczaniu chromatograficznemu eluując produkt mieszania benzen/octan etylu (8/2). Uzyskano 13,4 g oczekiwanego czystego produktu. Temp.top. = 154°C.
Etap B: Ester etylowy kwasu 3,20-diokso-23-etoksykarbonylo-16a-metylo-21norchola-1,4,9( 11 )-trien-24-owego
Roztwór 13,9 g chlorowanego produktu otrzymanego w poprzednim etapie w 80 ml HMPT dodano, w obojętnej atmosferze, do mieszaniny 1,860 g 50% wodorku sodu w 50 ml HMPT i 6 ml malonianu etylu; całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, i po wysuszeniu ekstrakt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 21,5 g surowego produktu, który poddano oczyszczaniu chromatograficznemu eluując produkt mieszania benzen/octan etylu (9/1). Uzyskano 16,4 g oczekiwanego czystego produktu.
Etap C: Kwas 23-ka·bolkyy3,20-diokso-16α-metylo-21-norchola-l,4,9(11)-trien-24-owy
Zmieszano 16,4 g diestru otrzymanego w poprzednim etapie, 200 ml etanolu i 100 ml 2N roztworu sody i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozcieńczono dodają mieszaninę wody i lodu (1 litr) i zakwaszono kwasem solnym. Po odsączeniu, przemyciu i wysuszeniu otrzymano 14,6 g oczekiwanego produktu. Temp.top. = 170°C.
Etap D: Kwas 3,20-diokso-16a-metylo-21-norchola-1,4,9 (11)-tri^n^24-owy
Mieszaninę zawierającą 14,6 g dwukwasu otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml HMPT ogrzewano przez 4 minuty w, ogrzanej uprzednio do temperatury 180°C, łaźni metalowej, po czym mieszaninę wylano na 1500 ml mieszaniny lodu z wodą. Wykrystalizowany monokwas odsączono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 11,9 g oczekiwanego produktu. Temp.top. = 208°C.
Etap E: Ester metylowy kwasu 3,20-diokso-16a-metylo-21-norcholan-1,4,9(11)-trien24-owego
Do roztworu 11,9 g monokwasu otrzymanego w poprzednim etapie w 250 ml dichlorometanu dodano roztwór 13 g/l diazometanu w dichlorometanie po czym całość odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,3 g oczekiwanego produktu. Temp.top. = 98°C.
Etap F: Ester metylowy kwasu α-bromo-3,20-diokso-11β-hydroksy- 16a-metylo-21norcholan-1,4-dien-24-owego
Do roztworu 10,8 g estru metylowego w 150 ml acetonu dodano, w obojętnej atmosferze, 7,3 g N-bromosukcynimidu, a następnie w temperaturze 0-10°C roztwór 7,3 g kwasu nadchlorowego w 35 ml w;ody. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze 0-5°C mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody, wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 12,8 g oczekiwanego produktu. Temp.top. = 230°C.
Etap G: Ester metylowy kwasu 3,20-diokso-11β-hydro ksy-16a-metylo-21 -norcholan-1, 4-dien-24-owego
Do mieszaniny 12,8 g bromohydryny otrzymanej w poprzednim etapie w 50 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) i 6 ml tiofenolu dodano, w obojętnej atmosferze, 18 g octanu chro12
186 414 mu i całość mieszano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 1 litra wody, przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, fazę organiczną przemyto, wysuszono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 16 g oczekiwanego surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie eluując produkt mieszaniną benzen/octan etylu (7/3), a następnie krystalizując go z gorącego etanolu. W ten sposób otrzymano 3,4 g oczekiwanego czystego produktu. Temp.top. = 166°C. Widmo w podczerwieni (CHCl3):
C=O 1735 cm'11 (ester, 1709 cm'1 (20-keto)
C=C 1609 cm4,1626 cm4,1664 cm4 OH 3615 cm4
Przykład 6
Przykład kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I)
Przygotowano tabletki zawierające jako składnik aktywny 50 mg produktu z przykładu 1.
Produkt z przykładu 1 50 mg
Rozczynniki (talk, skrobia, stearynian magnezu)
Badania farmakologiczne produktów wynalazku
I) Badania regulacji transkrypcji w transfekowanych komórkach Hela.
Komórki Hela (ATCC ref: CCL-2) rozmieszczono na 6-cio studzienkowej płytce z gęstością 4 x 105 komórek/ml na podłożu z odżywką, na 24 godziny przed transfekcją, i inkubowano w temperaturze 37°C. Przeprowadzono chwiiową transfekcję według metody s’trąceniowej z fosforanem wapniowym. W przypadku badań transaktywacji komórki transfekowano stosując 1 pg plazmidu GRE-tk-CAT, 1 pg plazmidu polyII β-GAL i plazmidem KS (Stratagene), s.q.f. 5 pg. W przypadku badap transrepresj i komorki transfekowano stosując 3 pg plazmidu Coll (-517/+6>3)CAT, 250 ng plazmidu pSV-cjun, 1 pg plazmidu polyII β-GAL i plazmid KS (Stratagene), s.q.f. 5 pg. Osad pozostawiono w kontakcie z k<^^móri^£^r^i na 1(5 godzin. Następnie przemyto je i pokryto podłożem z odżywką zawierającą różne stężenia deksametazonu lub badanych produktów (10’9M, 10'8M, 104M, 10‘6M). W 24 godziny po podaniu produktów komórki poddano lizie w 250 pl buforu MOPS-NaCl-Triton Χ-100. CAT dozowano w ekstraktach komórkowych przy użyciu zestawu ELISA (Boehringer Mannheim).
Standardowe glukokortykoidy takie jak deksametazon aktywują transkrypcję promotora GRE-tk i hamują transkrypcję promotora kolagenazy.
Stężenie (M) Aktywacja GRE-tk (%) Hamowanie promotora Coli (%)
10'9 7,34 ± 2,57 42,16 ±5,46
10’8 53,38 ± 2,65 87,60 ±21,94
Deksametazon
10’7 89,48 ± 2,26 96,63 ± 1,78
10-6 98,82 ± 1,18 93,08 ± 2,87
10’9 3,78 ± 0,87 3,57 ± 3,09
10’8 27,74 ± 1,05 37,12 ±6,7
(Przykład 1)
10-7 35,21 ±2,24 57,61 ±21,46
10-6 37,56 ± 1,9 81,79 ±21,98
10-9 0 20,61 ±3,19
10-8 1,34 ± 1,33 36,2 ± 1,39
(Przykład 2)
10-7 10,45 ±4,33 81,32 ± 1,82
10-6 16,92 ±3,55 75,57 + 1,34
186 414
Wniosek:
Produkty z Przykładów 1 i 2 są dobrymi inhibitorami kolagenazy lecz słabymi aktywatorami transkrypcji.
2) Aktywność przeciwzapalna
Test na ziarnistość - Aktywność tymolityczna
Aktywność przeciwzapalną badano według standardowego testu na ziarnistość. Zastosowana technika stanowiła modyfikację metody Meiera i Colla (Experientia, 1950, 6, 469). Samicom szczurzym rasy Wisar o wadze od 90 do 100 g wszczepiano dwie bawełniane 10 mg „tabletki” pod skórę na klatce piersiowej. Natychmiast rozpoczęto doustne podawanie produktów w dawce raz dziennie przez cztery dni. Zwierzęta zabijano; tabletki otoczone wytworzoną tkanką ziaraiaiaka ważono od razu i po osiemnastogodzinnym suszeniu w temperaturze 60°C. O wadze ziarnimaka wnioskowano w oparciu o wagę wyjściwej „z bawełny”.
Usuwano również grasice i ważono je aby określić aktywność tymolityczną
Produkt z Przykładu Ziarnistość ED50 (mg/kg/po) Aktywność tymolityczną ED50 (mg/kg/po)
Deksametazon 0,1 >0,05
Prednizolon 2,5 1,6
Przykład 1 5 2,5
Przykład 2 >7 2,5
Wniosek: Produkty z Przykładów 1 i 2 wykazują aktywność przeciwzapalną, zbliżoną do aktywności prednizolonu.
Test obrzęku ucha wywoływanego olejem krotonowym
Produkty przebadano również w modelowym teście obrzęku ucha wywoływanego olejem krotonowym u myszy według metody opisanej przez Tonelliego i wsp. (Endocrinology, 1965, 77,625-634). Obrzęk ucha indukowano u samców mysz o wadze od 18 do 2- g stosując olej krotonowy (2% obj ./obj.) w roztworze pirydyna-woda-eter, 4:1:14,6 (obj.). Zwierzęta zabijano po 6 godzinach, usuwano uszy i ważono je. Różnice w wadze ucha poddanego działaniu oleju krotonowego i ucha przeciwstronnego (nie traktowanego olejem krotonowym) stanowiła odnośnik jako 100% obrzęk. Testowane produkty rozpuszczano w roztworze oleju krotonowego i podawano do ucha.
Produkt z Przykładu Obrzęk ucha wywołany olejem krotonowym ED50 (pg/ucho)
Deksametazon 1
Prednizolon 4
Przykład 1 10
Przykład 2 2
Wniosek: W teście tym produkt z Przykładu 2 wykazywał aktywność przeciwzapalną z zakresu pomiędzy aktywnością prednizolonu i deksametazonu.
3) Aktywność immunosupresyjna
Aktywność immunosupresyjną określano za pomocą testu opóźnionej nadwrażliwości opisanego w artykule Hambletona i wsp. (Agents and Actions, 990, 29, 328). Samce szczurów rasy Wistar o wadze od 150 do 160 g uczulano w dniu 0 wstrzykując podskórnie u nasady ogona (0,1 ml/zwierzę) zawiesinę Mycobacterium Tubereulosis w oleju parafinowym (4 mg/ml). Produkty podawano doustnie w dniach od 4 do 7.
W dniu 7, 1 godzinę po ostatnim podawaniu, zwierzętom wstrzyknięto rozpuszczalną frakcję antygenu wyzwalającą reakcję nadwrażliwości: podano 0,4 mg/w 0,2 ml/na szczura dopodeszwowo w tylnią łapę; pozostałym zwierzętom podano taką samą ilość rozpuszczalnika. Obrzęk mierzono 24 godziny później stosując pletyzmograf UGO BASIL firmy APELAK.
186 414
Aktywność produktów określano jako procentową redukcję zwiększania się łapy, do której dokonywano iniekcji względem zwierząt kontrolnych.
Produkt z Przykładu Opóźniona nadwrażliwość ED50 (mg/kg)
Deksametazon 0,05
Prednizolon 5-20
Przykład 1 2,3
Przykład 2 1,5
Wniosek: Dla prednizolonu widoczne jest plateau w wartości ED50 pomiędzy ilościami 5 i 20 kg/kg, z maksymalnym hamowaniem przy 50%; produkty z Przykładów 1 i 2 mają wartości ED50, odpowiednio, 2,3 i 1,5 mg/kg. Ich aktywność zależy od dawki; maksymalne hamowanie 82% (Przykład 1) i 90% (Przykład 2) przy ilości 10 mg/kg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne pregnanu o wzorze ogólnym (I):
    w którym, albo Rj oznacza atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy zawierający od 1 do 8 atomów węgla, rodnik acyloksy zawierający od 1 do 12 atomów węgla, i R2 oznacza atom chlorowca lub atom wodom, lub Ri i R2 tworzą wspólnie drugie wiązanie;, Z wybrany jest spośród grup alkoksylowych zawierających od 1 do 8 atomów węgla, niepodstawionych lub podstawionych grup alkilotio zawierających od 1 do 8 atomów węgla, niepodstawionych lub podstawionych karbocyklicznych grup arylotio zawierających od 6 do 12 atomów węgla, chlorowca, grupy cyjanowej, merkaptanowej, tiocyjanianowej, grup CO2A i CH2CO2A, gdzie A jest atomem wodoru lub grupą alkilową zawierającą od 1 do 8 atomów węgla, Y oznacza atom wodoru lub grupę metylową, przerywana linia w pozycji 1-2 lub 5-6 oznacza ewentualnie obecność drugiego wiązania, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami, z wyjątkiem związku 9a-fluoro-11e-hydroksy-16a-metylo-21-chloro-pregnal,4-dien-3,20-dion, przy czym należy rozumieć, że jeśli R1 i R2 tworzą razem wiązanie podwójne to Z nie jest atomem chlorowca.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (I) R1 oznacza rodnik hydroksylowy i R2 jest atomem fluoru, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że we wzorze (I) pierścień B jest nasycony i Y jest atomem wodoru, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że we wzorze (I) Z wybrany jest spośród grup cyjanowej i alkilotio zawierającej od 1 do 8 atomów węgla.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 1, o następujących nazwach chemicznych:
    - 9a-iluoro-11 β-hydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-diokso-21 -karbonitryl
    - 9α -fluoro-Πβ-hydroksy-16a-metylo-pregn-4-en-3,20-diokso-21-karbonitryl
    - 9a-fluoro-11 β -hydroksy-16a-metylo-21 -tiometylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion
    - ester metylowy kwasu 3,20-diokso-11e-hydroksy-16a-metylo-21-norcholano-1,4dien-24-owego
    - 21 -fluoro-11 β -hydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion
    - 21 -tio-(2-hydroksyetyleno)-9a, 11 β-dichloro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion
    - 21 -tio-(2-acetyloksyetyleno)-9a, 11 β-dichloro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion
    - 9a, 11 β-dichloro-21 -fluoro-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnych pregnanu o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym że związek o wzorze ogólnym (II)
    186 414 w którym albo R'i oznacza grupę hydroksylowa i R'2 oznacza chlorowiec lub wodór, lub R'1 oznacza chlorowiec i R'2 oznacza chlorowiec lub wodór, lub R'1 i R'2 tworzą razem drugie wiązanie i znaczenie Y jest jak zdefiniowano poprzednio, poddaje się działaniu czynnika aktywującego alkohol o wzorze Hal-S02-B, gdzie Hal oznacza atom bromu lub chloru i B jest rodnikiem alkilowym zawierającym od 1 do 5 atomów węgla, niepodstawionym lub podstawionym prze-z 1 do 5 atomami chlorowca lub grupą fenylową lub naftylową niepodstawioną lub podstawioną przez od 1 do 5 grupami alkilowymi zawierającymi od 1 do 6 atomów węgla, po czym wytworzony związek o wzorze ogólnym (III):
    (HI) w którym B jest jak zdefiniowano poprzednio, poddaje się ewentualnie jednej lub więcej następujących reakcji we właściwej kolejności, przy czym wytwarza się związek o wzorze ogólnym(I):
    - działanie czynnika chlorującego, jodującego, bromującego lub fluorującego,
    - działanie ewentualnie podstawionego alkilotiolu lub arylotiolu,
    - działanie tioamidu lub tiomocznika, a następnie hydroliza,
    - działanie KCN,
    - hydroliza grupy cyjanowej w środowisku kwaśnym a następnie ewentualnie estryfikacja lub wytworzenie soli,
    - kolejne działanie związkiem CH2(COOOEt)2, reakcja hydrolizy, następnie reakcja dekarboksylacja po której ewentualnie reakcja estryfikacji,
    - działanie KSCN lub NaSCN,
    - działanie alkoholu lub alkoholanu,
    - reakcja acylowania w pozycji 11,
    - reakcja alkilowania w pozycji 11,
    - redukcja wiązania podwójnego w pozycji 1-2,
    - wytwarzanie wiązania podwójnego w pozycji 1-2,
    - reakcja dehydratacji w celu wytworzenia podwójnego wiązania w pozycji 9-11,
    - wytworzenie soli.
  7. 7. Pochodne o wzorze (I), określone w zastrz. 1, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami, jako środki medyczne.
  8. 8. Pochodne o wzorze (I), określone w zastrz. 2 albo 3, albo 4, jak również ich sole addycyjne z kwasami lub zasadami, jako środki medyczne.
    186 414
  9. 9. Związki o wzorze (I), określone w zastrz. 5, jako środki medyczne.
  10. 10. Kompozycje farmaceutyczne zawierające środki medyczne określone w zastrz. 7 albo 8 albo 9.
  11. 11. Związki pośrednie o wzorze ogólnym (III), określone w zastrz. 6, jako produkty przemysłowe, z wyjątkiem następujących związków o wzorze (III):
    - 21-(metanosulfonyloksy)-16a-metylo-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionu
    - 21- (metanosulfonyloksy)-11 P-hydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20-dionu
    - 21 -(4-metylofenylosulfonyloksy)-16a-metylo-pregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dionu- 9a-fluoro-21 -(metanosulfonyloksy)-11 β-hydroksy-16a-metylo-pregna-1,4-dien-3,20dionu.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie stosowane w sposobie ich wytwarzania i zawierające je środki medyczne i kompozycje farmaceutyczne.
PL97329387A 1996-04-18 1997-04-17 Pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie stosowane w sposobie ich wytwarzania oraz zawierające je środki medyczne i kompozycje farmaceutyczne PL186414B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9604845A FR2747680B1 (fr) 1996-04-18 1996-04-18 Nouveaux steroides, leur application a titre de medicaments, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR1997/000693 WO1997039018A1 (fr) 1996-04-18 1997-04-17 Nouveaux derives de pregnane sans substituent en position 17-alpha-, leur application a titre de medicament, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329387A1 PL329387A1 (en) 1999-03-29
PL186414B1 true PL186414B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=9491327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329387A PL186414B1 (pl) 1996-04-18 1997-04-17 Pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie stosowane w sposobie ich wytwarzania oraz zawierające je środki medyczne i kompozycje farmaceutyczne

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6274572B1 (pl)
EP (1) EP0898579B1 (pl)
JP (1) JP2000508333A (pl)
KR (1) KR100450854B1 (pl)
CN (1) CN1144813C (pl)
AR (1) AR006706A1 (pl)
AT (1) ATE189896T1 (pl)
AU (1) AU721347B2 (pl)
BR (1) BR9708696A (pl)
CA (1) CA2251642A1 (pl)
CZ (1) CZ293156B6 (pl)
DE (1) DE69701328T2 (pl)
ES (1) ES2143306T3 (pl)
FR (1) FR2747680B1 (pl)
GR (1) GR3033249T3 (pl)
IL (1) IL126539A (pl)
NO (1) NO312035B1 (pl)
PL (1) PL186414B1 (pl)
PT (1) PT898579E (pl)
RU (1) RU2177951C2 (pl)
TR (1) TR199802091T2 (pl)
TW (1) TW386085B (pl)
WO (1) WO1997039018A1 (pl)
ZA (1) ZA973289B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0003354A3 (en) * 1997-06-04 2001-09-28 Akzo Nobel Nv Use of anti-inflammatory steroids for the preparation of pharmaceutical compositions of chronic inflammatory intestinal diseases
CA2402524C (en) * 2000-03-31 2009-11-17 Richard P. Blye Methods of making and using 7.alpha.,11.beta.-dimethyl-17.beta.-hydroxy-4-estren-3-one 17.beta.-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7.alpha.,11.beta.-dimethyl-17.beta.-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
US20030069215A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 The Government Of The United States Of America, Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DK2278978T3 (en) 2008-05-28 2015-09-21 Reveragen Biopharma Inc NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KB FOR TREATMENT OF DISEASE
US9198921B2 (en) 2010-04-05 2015-12-01 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
CN107365342B (zh) * 2017-07-17 2019-08-06 苏州博源医疗科技有限公司 醛固酮衍生物、免疫原、及合成方法、特异性抗体和检测试剂及制备方法、试剂盒
CN107973836B (zh) * 2017-10-19 2020-05-12 苏州博源医疗科技有限公司 醛固酮衍生物及其制备方法、醛固酮均相酶免疫检测试剂
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2837544A (en) * 1957-03-25 1958-06-03 Olin Mathieson Synthesis of steroids
DE1169444B (de) * 1961-02-22 1964-05-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von ?-16ª‡-Methylsteroiden
FR7605M (pl) * 1968-04-23 1970-01-19
JPS615093A (ja) * 1984-06-15 1986-01-10 Mitsubishi Chem Ind Ltd 新規な２１位シアノ化コルチコイド誘導体およびその製法
US5223493A (en) * 1984-12-28 1993-06-29 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
WO1987001706A2 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
JPS63303994A (ja) * 1987-06-04 1988-12-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２１−置換チオステロイド化合物
US4968822A (en) * 1987-12-11 1990-11-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 21-alkoxysteroid compounds
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use

Also Published As

Publication number Publication date
BR9708696A (pt) 1999-08-03
RU2177951C2 (ru) 2002-01-10
US6492536B2 (en) 2002-12-10
CZ332398A3 (cs) 1999-11-17
CN1222160A (zh) 1999-07-07
CA2251642A1 (fr) 1997-10-23
PL329387A1 (en) 1999-03-29
KR100450854B1 (ko) 2004-12-16
TR199802091T2 (xx) 2000-09-21
TW386085B (en) 2000-04-01
JP2000508333A (ja) 2000-07-04
FR2747680A1 (fr) 1997-10-24
FR2747680B1 (fr) 1998-07-03
US20020002155A1 (en) 2002-01-03
NO312035B1 (no) 2002-03-04
DE69701328T2 (de) 2000-08-24
ES2143306T3 (es) 2000-05-01
ATE189896T1 (de) 2000-03-15
ZA973289B (en) 1998-04-17
EP0898579B1 (fr) 2000-02-23
GR3033249T3 (en) 2000-09-29
AU2703297A (en) 1997-11-07
CN1144813C (zh) 2004-04-07
NO984858L (no) 1998-10-16
IL126539A (en) 2003-07-06
US6274572B1 (en) 2001-08-14
WO1997039018A1 (fr) 1997-10-23
AR006706A1 (es) 1999-09-08
EP0898579A1 (fr) 1999-03-03
PT898579E (pt) 2000-07-31
CZ293156B6 (cs) 2004-02-18
NO984858D0 (no) 1998-10-16
AU721347B2 (en) 2000-06-29
DE69701328D1 (de) 2000-03-30
KR20000005546A (ko) 2000-01-25
IL126539A0 (en) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0196707B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
NL193616C (nl) Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten.
EP2456783B1 (de) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10) -dien-11-ethinylphenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur behandlung von krankheiten
DE102010007719A1 (de) Progesteronrezeptorantagonisten
PL186414B1 (pl) Pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie stosowane w sposobie ich wytwarzania oraz zawierające je środki medyczne i kompozycje farmaceutyczne
EP1747230A1 (de) Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estradiol-prodrugs
WO2005113575A1 (de) Steroid-prodrugs mit androgener wirkung
JPS6411037B2 (pl)
US4808578A (en) 6-Alkylidene 10 β-alkynylestrene derivatives and pharmaceutical methods for their use
EP0412907B1 (fr) Nouveaux esters d&#39;acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
US5502044A (en) Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
PL206731B1 (pl) Sposób wytwarzania flumetazonu , 21-octanu flumetazonu lub jego analogu 17-karboksyloandrostenowego oraz związek pośredni
US4331663A (en) 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof
JPS636559B2 (pl)
US5241063A (en) Process for the preparation of steroids bearing 17α-hydroxy-20-oxopregnane side chain

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050417