JP3780007B2 - コルチコステロイド１７−アルキルカーボネート２１−〔ｏ〕−カルボン酸および炭酸エステル、それらの製法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化４】

〔式中、
Ａは、任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏまたは９(１１)二重結合であり、
Ｙは、水素、弗素または塩素であり、
Ｚは、水素、弗素またはメチルであり、
Ｒ(１)は、場合によっては置換または縮合されていてもよいアリールまたはヘトアリール（hetaryl）であり、
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルは、飽和であるかまたは１個もしくは２個以上の不飽和結合を有しており、さらにアルキル基により枝分れしていてもよくそして置換されていないかまたは異種原子Ｏ、ＳまたはＮにより挿入もしくは置換されていてもよいアルキルであり、
ｎは、Ｏまたは１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ(２)は、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルまたは−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃であり、
Ｒ(３)は、水素またはα−もしくはβ−メチルである〕のコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−カルボン酸または炭酸エステルに関するものである。
Ｒ(１)、Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ(３)が上述した通りでありそしてＲ(２)が直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキルまたは（ＣＨ₂)₂−ＯＣＨ₃である式Ｉのコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−カルボン酸および炭酸エステルが好ましい。
【０００２】
本発明は、また、
（ａ） 式II
【化５】

（式中、Ｒ(５)は、ＯＨでありそして残りの置換分は上述した意義を有す）の化合物を、
(ａ１) 式III
Ｒ(６)−ＣＯ−(Ｏ)_n−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_m−Ｒ(１) III
（式中、ｎは０であり、ｍは０または１でありそして〔（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕およびＲ(１)は上述した意義を有しそしてＲ(６)は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ〔−ＣＯ−(Ｏ)_n−〔(Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕_m−Ｒ(１)〕₁、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＦ₃または他の活性化された酸基である）の活性化カルボン酸、好ましくはハライドまたは無水物またはアゾリドと反応させるか、または
(ａ２) 式III（式中、ｎは１であり、ｍは０または１であり、〔（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕およびＲ(１)は上述した意義を有しそしてＲ(６)は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）のハロホルメートと反応させるか、または
(ａ３) 水−除去試薬（ＤＣＣＩなど）の存在下において式III（式中、Ｒ(６)はＯＨでありそしてｎは０でありそして他の置換分は、式IIIにおいて示した通りである）のカルボン酸それ自体と反応させるか、または
（ｂ） 式II
【化６】

（式中、Ｒ(５)は、Ｂｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールまたはアルキルエステル基でありそして残りの置換分は式Ｉにおいて示した意義を有す）の化合物を、式III
Ｒ(６)−ＣＯ−(Ｏ)_n−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_m−Ｒ(１) III
（式中、Ｒ(６)は−〔Ｏ^-Ｍｅ⁺〕であり、ｎは０でありそして残りの置換分は式IIIにおいて示した意義を有し、Ｍｅは好ましくはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンである）のカルボン酸の塩、好ましくは、ＫまたはＮａ塩またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させることを特徴とする化合物Ｉを製造する方法に関するものである。
【０００３】
出発化合物として必要である式II〔Ｒ(５)＝ＯＨ〕の遊離２１−ヒドロキシル基を有するステロイド−１７−アルキルカーボネートは、ＵＳ−Ａ ４ ２４２ ３３４（ＨＯＥ ７７／Ｆ １５４）およびＥＰ−Ａ ４７０ ６１７（ＨＯＥ ９０／Ｆ ２４１）の方法によって製造される。
式IIにおいてＲ(５)がＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂−アリールまたは−ＯＳＯ₂−アルキルであるステロイド−１７−アルキルカーボネートは、ＵＳ−Ａ ４ ３７７ ５７５（ＨＯＥ ７８／Ｆ ０８２）およびＥＰ−Ａ ４７０ ６１７（ＨＯＥ ９０／Ｆ ２４１）によって製造される。
【０００４】
これに関連して、次のコルチコステロイドの１７−アルキルカーボネートが適している：
プレドニソロン、プレドニソン、６α−メチルプレドニソロン、６α,１６α−ジメチルプレドニソロン、１６α−メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン（コルチゾル）、コルチゾン、６α−メチルコルチゾル、ライヒスタイン（Reichstein）の“物質Ｓ”（１７,２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３,２０−ジオン）、１１−デスオキシ−９(１１)−デヒドロプレドニソロン、６α−フルオロプレドニソロン、デキサメタゾン、６α−フルオロデキサメタゾン、９α−フルオロプレドニソロン、６α,９α−ジフルオロプレドニソロン、６α−メチル−９α−フルオロプレドニソロン、ベタメタゾン、クロベタゾル。
【０００５】
反応のパートナーとして使用される式III〔Ｒ(６)はＯＨでありそしてｎは０である〕のカルボン酸、またはこれらの酸の活性化誘導体、例えばハライド〔Ｒ(６)＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ〕またはこれらの酸の無水物、またはこれらの酸のアゾリド〔Ｒ(６)はイミダゾリドまたはトリアゾリド〕またはこれらの酸の塩〔Ｒ(６)は、（ＭｅＯ）−、好ましくは（ＫＯ）−または（ＮａＯ）−である〕は、一般に既知でありそして適当である場合は、ありふれた製法により製造される。本発明により使用することのできる式III〔Ｒ(６)はＯＨでありそしてｎは０である〕によるカルボン酸の例は、特許請求の範囲に先立って発明の詳細な説明の終りにおけるリストに見出される。
【０００６】
この範畴に属するカルボン酸は、すべて、これらの酸残基中に、場合によってはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキルまたはチオアシル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキシアシル、オキザリールなどにより置換されていてもよいそしてまたは場合によっては縮合されていてもよいアリールまたはヘトアリール基を有している。これらアリールおよびヘトアリール基は本発明の必須の構成要素である。
炭素原子１および２の間の点線は、この結果が、単一結合であっても、または不飽和結合であってもよいことを示す。
【０００７】
薬理学の部において証明されるように、この型のコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１カルボン酸エステル（２１−アリールまたは２１−ヘトアリールエステル型）により証明される作用の性質は、特にしばしば、局部的および全身的抗炎症作用間の関係に関して、２１−酸残基中にアリール基またはヘトアリール基を有していない構造的に類似したコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−カルボン酸エステルの性質よりも明らかにすぐれている。
本発明によって式Ｉによる生成物を製造する方法における個々の反応の実施の詳細な説明は、次の通りである。
【０００８】
方法（ａ）に関して：
上述した型の２１−カルボン酸エステルを製造するために、好ましくは式IV
Ｒ(６)−ＯＣ−〔(Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕_m−Ｒ(１) IV
（式中、Ｒ(６)は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化７】

であり、
ｍは０または１であり、
Ｒ(１)および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルは式IIIに対して示した意義を有す）のカルボニルハライドまたはカルボン酸アゾリドまたは式Ｖ
Ｏ｛−ＯＣ−〔（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕_m−Ｒ(１)｝₂ Ｖ
（式中、ｍは０または１でありそしてＲ(１)および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルは、式IIIに対して示した意義を有す）のカルボン酸無水物が使用される。これらの両者の方法において、好ましくはカルボン酸のカルボニルクロライドおよびカルボン酸無水物およびカルボン酸のイミダゾリドまたはトリアゾリドが使用される。
【０００９】
式IVにおけるＲ(６)は、また、エステル化に対してカルボン酸のカルボキシル基を活性化する他の基、例えば−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ₃または無水ホスホン酸または無水ホスフィン酸（例えばプロパンホスホン酸無水物またはポリ燐酸無水物（ＰＰＡ））から製造することのできる活性化カルボン酸であってもよい。
コルチコイド−１７−アルキルカーボネートの２１−アルコール基と有機カルボン酸との穏和なエステル化を行うことのできる他の燐試薬は、文献Synth. Commun. 13, 471ff（1983）およびSynth. Commun. 14, 515ff（1984）にリストまたは記載されている。
【００１０】
カルボニルハライドまたはカルボン酸無水物またはハロホルメートを使用してエステル化を実施するために、ステロイド成分は、不活性溶剤、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリメのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような場合によってはハロゲン化されていてもよい炭化水素、またはアセトンまたはこれらの溶剤の混合物中に溶解する。反応中に生成されるハロゲン化水素酸を除去するために、１〜１００モル当量の第３塩基、例えばピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなどを加える。しかしながら、酸を除去するために、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムを使用することもできる。それから、場合によっては上述した溶剤の１種に溶解した上述したアシル化剤の１種の１〜２００モル当量、好ましくは１〜３モル当量を、−４０℃〜使用した溶剤の沸点の温度、好ましくは０℃〜２５℃の温度で滴加する。次に、反応混合物を−４０℃〜溶剤の沸点の温度、好ましくは０℃〜２５℃の温度で１〜１２０時間放置する。
【００１１】
アシル化剤としてカルボン酸無水物を使用する場合は、溶剤を添加しないほうが有利なこともある。一般に、単に、酸無水物、有機塩基、好ましくはピリジンを添加することで十分である。有機塩基は、場合によっては過剰で使用することができる。
特に、上述した型の感受性の（そしてしばしば不安定な）カルボン酸誘導体の場合においては、特にフェニルアセチルクロライドまたは無水物およびヘトアリールアセチルクロライドまたは無水物を使用する場合は、−１０℃〜＋６℃（最高２０℃）で塩素化炭化水素、例えば好ましくはジクロロメタン中でそしてピリジン塩基、好ましくはジメチルアミノピリジンの１〜４モル当量を使用して、遊離２１−ヒドロキシル基含有のコルチコイド−１７−アルキルカーボネートを上記塩化物または無水物と反応させることが製造上非常に有利でありそして反応の選択性に関して非常に有利である。
【００１２】
これらの状況下においては、無視できる量の副生成物、特に１１−アシル化生成物（ＴＬＣで反応進行を監視）で、式Ｉの反応生成物が高純度で得られる、すなわち、反応は、２１−ヒドロキシル基の変換に関して、高度にレジオ選択的（regioselective）である。
カルボニルクロライドとの反応の場合においては、例えば塩化ベンゾイルの場合においては、無水のジオキサンまたはテトラヒドロフランを反応混合物に加えることがしばしば有利である。この場合において、ジオキサン／ピリジンの比は、１：１である。さらに、反応を促進するために、反応混合物は、しばしば、特に立体的に妨害されている場合または反応性の低いカルボニルクロライドまたはカルボン酸無水物の場合においては、約６０℃で加熱される（ＴＬＣにより反応の進行を監視）。
【００１３】
反応生成物は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して特徴づけることができる。これに関連して、反応生成物は、約０.６５〜０.８のＲ_f値を有している。一般に、反応生成物は、ＭＳ＝ｍ／ｚ＝・・・（Ｍ＋Ｈ⁺）を使用して質量スペクトル（一般に、ＦＡＢスペクトル）により特徴づけられる。モノアイソトープモル質量を、それぞれの場合において記録する。Ｍ＋Ｈ⁺値は、それぞれの場合において、端数を切り上げる。ＩＲスペクトル、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＵＶスペクトルも、また、特徴化のために考慮に入れることができる。
処理に当たっては、反応混合物を水に注加し、必要に応じて、これに塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを加えることができる。これに関連して、反応生成物は、一般に、しばしば若干の長さの時間放置した後においてのみ、結晶性の形態で沈殿する。油状またはワックス状の反応生成物は、振盪しながら、適当な抽出剤で抽出しそしてそれから蒸発することにより濃縮する。必要に応じて、反応生成物は、再結晶またはクロマトグラフィーによって分別または精製することができる。反応生成物を溶解しないかまたはさもなければ、反応生成物を可能な限り少量溶解する有機溶剤、例えばジエチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれらの成分の混合物中における処理が、しばしば、反応生成物をさらに精製するのに十分である。
【００１４】
カルボン酸アゾリドを使用する場合は、エステル化は、ワン−ポット反応として有利に実施される。この場合においては、例えばアリール酢酸またはヘトアリール酢酸または式III〔式中Ｒ(６)はＯＨであり、ｎは０である〕の他のカルボン酸を、無水のピリジンに溶解しそして好ましくは等モル量のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ,Ｎ−カルボニルジ−〔１Ｈ−１,２,４−トリアゾール〕を加えて、０〜２０°で相当する酸アゾリドを形成させる。約等量の式II〔Ｒ(５)＝ＯＨ〕のコルチコイド−１７−アルキルカーボネートおよび接触量の塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムイミダゾリドを加えた後、混合物を、ピリジン中で０〜４０℃、好ましくは２０℃で撹拌しそしてそれから慣用の方法で処理する。
【００１５】
しかしながら、等モル量のＮ,Ｎ′−カルボニルアゾリドおよびカルボン酸を使用して無水のテトラヒドロフラン中で予め製造しそしてそれから単離したカルボン酸アゾリドを、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶剤に溶解したステロイドに加えることもできる。この場合、次の操作は、上述した通りである〔また、Chem. Ber. 95, pp.1284ff（1962）参照〕。
無水ホスホン酸または無水ホスフィン酸の助けによりエステル化する場合は、好ましくは、酸−捕獲剤として４−ジメチルアミノピリジンを添加するようにして、無水のピリジン中の等モル量のカルボン酸およびコルチコイド−２１−アルコールを、２０〜６０℃の塩化メチレン中の５０％強度のプロパン燐酸無水物に加える。次の処理は、通常の通り（氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ₄で洗浄し、留去しそして結晶化する）実施する。無水ホスホン酸の代りに、ポリ燐酸無水物（ＰＰＡ）を使用することもできる。
【００１６】
式III〔式中、Ｒ(６)はＯＨでありそしてｎは０である〕によるカルボン酸に適用することができそしてリストに包含される他の有利なエステル化法は、カルボジイミド、好ましくはＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような水−除去剤を使用する式II〔Ｒ(５)はＯＨである〕のコルチコイド−１７−アルキルカーボネートの直接的な反応である。ある場合においては、水−除去剤としてＤＣＣの代りに“分子ふるい”を使用することもできる。
【００１７】
エステル化は、酸、例えば硫酸、燐酸、塩酸、ジフェニル燐酸またはｐ−トルエンスルホン酸またはこれらのピリジニウム塩、または例えばジメチルアミノピリジンのような有機塩基を加えることによって接触的に促進または最適にすることができる（例えば塩化メチレンのようなハロゲン化溶剤またはジメチルホルムアミド中において特に有利である）。これらの酸および塩基のあるものは、感受性であるかまたはさもなければ、かろうじて反応するにすぎないカルボン酸例えばインドリル酢酸、ピロールカルボン酸、アリール酢酸およびヘトアリール酢酸型などの場合において特に非常に有利である。これに関連して、使用されるコルチコイド−１７−アルキルカーボネートにおける二級１１−ヒドロキシル基が、相当する酸ハライドでエステル化するときに時折観察されるように、一般に、付随的に同時にエステル化されないということは驚くべきことである。
【００１８】
特定の方法においては、接触量の硫酸のピリジニウム塩を、無水のピリジン中の１モル当量のコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−アルコール〔式II、Ｒ(５)はＯＨである〕および１〜４モル当量、好ましくは２モル当量の式III〔Ｒ(６)はＯＨでありそしてｎは０である〕のカルボン酸の溶液に加えそして約２０分後に、１〜４モル当量、好ましくは１〜２モル当量のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。それから、ＴＬＣにより検査した試料が、出発カルボン酸が消失しそして式Ｉの所望のカルボン酸−２１−コルチコイドエステルのみが存在していることを示すまで、混合物を０〜５０℃、好ましくは２０℃で撹拌する。形成したジシクロヘキシル尿素を濾去しそしてそれから濾液を水に注加する。これを濾過（結晶形成の場合）しまたは傾瀉分離（油状またはワックス状沈殿の場合）し、水で洗浄し（必要に応じて、抽出剤、特にジクロロメタンで抽出を行うこともできる）、乾燥し、そして通常の通り再結晶する。このようにする代りに、必要に応じて反応生成物は、好ましくはシリカゲル上の慣用のクロマトグラフィー処理により精製される。
【００１９】
ある場合においては、ピリジンの代りに、有利には第３塩基、例えばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンを添加して、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドのような他の不活性溶剤を使用することもできる。後者の溶剤は、分子ふるいを水−除去剤として使用する場合に好ましい。
これに加えて、感受性のアリール酢酸およびヘトアリール酢酸によるエステル化に対して、次の変形法が価値あるものであることが証明された：カルボン酸１当量を、０℃で無水のジクロロメタンに溶解しそしてそれから、ＤＣＣＩ １当量、４−Ｎ,Ｎ′−ジメチルアミノピリジン０.２当量および無水のジクロロメタン中のコルチコステロイド１７−アルキルカーボネート２１−アルコール１当量の溶液を順次に加えそして混合物を２０℃で１８〜４８時間撹拌する。慣用の処理後に、式Ｉの所望のエステルを純粋な形態で得ることができる。ＤＣＣＩの代りに分子ふるいを使用することができる。
【００２０】
さらに他のエステル化法においては、１モル当量のカルボン酸およびトリフルオロ酢酸無水物を、無水のテトラヒドロフラン中のコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−〔第３ブチルジメチルシリル−（Ｏ）−エーテル〕に加えそして２０℃で約１〜６時間撹拌した後に慣用の処理を行う。
しかしながら、カルボン酸およびコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−アルコール（遊離形態）を、直接トリフルオロ酢酸無水物と反応させて所望の２１−カルボン酸エステルを得ることもできる（カルボン酸およびトリフルオロ酢酸から混合無水物が形成され、それから、この無水物が２１−アルコールと反応して２１−エステルを与える）。
【００２１】
方法（ｂ）に関して：
本発明によるコルチコイドを与える他の有利な方法は、不活性有機溶剤、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、２−ブタノン、アセトンまたはアセトニトリル中において、２０℃〜使用した溶剤の沸点、好ましくは約５０℃で、１〜１６時間、好ましくは１〜１０時間、コルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−ハライド、好ましくは２１−アイオダイドもしくは２１−ブロマイド、または２１−スルホネート、好ましくは２１−ｐ−クロロベンゼンスルホン酸エステルもしくは２１−メタンスルホン酸エステルを、リスト２に包含されるカルボン酸の金属塩、好ましくはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩と一緒に加熱しそして慣用の処理、好ましくは、水への注加、沈殿の濾過および傾瀉分離および慣用の精製後に単離する。
【００２２】
２１−ハライドまたは２１−スルホン酸エステル基をカルボン酸エステル基と置き換えるこの求核反応に関して、好ましいアルカリ性反応条件下において、活性プロフィルに対して一緒に応答する１７−アルキルカーボネート基が、方法生成物において同時に鹸化されないことは驚くべきことである。
操作（ａ）および（ｂ）により製造された化合物Ｉにおいて、１１−位におけるヒドロキシル基は、必要に応じて、慣用の方法によりケト基に酸化することができる。この酸化は、好ましくは、酸媒質および不活性有機溶剤中で三酸化クロムを使用して実施される。コルチコイド部分に存在する９(１１)二重結合は、必要に応じて、通常の既知の方法によってハロゲン化水素酸の添加によりまたは塩素により、１１β−ヒドロキシル、９α−ハライド基（９αＦ、Ｃｌ）または１１β,９α−ジクロロ基を有する相当するコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−エステルに変換することができる。
【００２３】
本発明の生成物は、価値ある薬理学的性質を有している。これらの化合物は、特に、非常に強力な局部的および局所的抗炎症作用を有しておりそしてこれらの化合物の若干は、驚くべきことには、非常に良好な局部的対全身的抗炎症作用の比を示す。この比は、薬理学的標準試験（薬理学的試験の部参照）から推測できるように、例えば２１−アルキル基を有する２１−エステル基のような、２１−エステル基中にアリールまたはヘトアリール基を有していない類似したコルチコイド１７−アルキル２１−エステルの相当する比に比較して、しばしば著しくすぐれている。したがって、式Ｉの化合物を含有している炎症性皮膚病を治療するための剤も、また、本発明の要旨である。
【００２４】
本発明の生成物は、広範囲の種々な由来の炎症性皮膚病を治療するために、懸濁液、軟膏、クリーム、スプレーなどの形態で、家畜およびヒトの治療に使用することができる。これに関連して、本発明の化合物の非常に有利な局部的対全身的抗炎症作用の比のために、高い投与量で長時間治療する場合においてさえも、これらの化合物が実際にささいな全身副作用を誘発するにすぎないという点において、局部的および局所的形態の治療に対して特に有利であるということは強調されるべきである。外部治療の場合において、軟膏、クリーム、懸濁液などは、０.０１〜２重量％の濃度において使用される。特に、本発明の生成物は、薬理学的試験において、エステル部分において本発明による化合物中に見出されるようなアリールまたはヘトアリール部分が欠けている２１−エステル基を有する相当する化合物の相当する比よりある程度明らかに良好な局部／全身抗炎症作用のスプリット（比）を示す。さらに、本発明の生成物の若干は、また上述した類似化合物が示すよりも強力な局部的抗炎症作用を示す。これに加えて、本発明によるコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−エステルは、しばしば、上述した類似したコルチコイド−１７−アルキルカーボネート誘導体が示すよりも低い皮膚萎縮性を有している。これは、皮膚治療における本発明の化合物の使用におけるさらに他の利点である。
【００２５】
コルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−桂皮酸エステル、特にその芳香族部分における４−位においてメトキシ、メチレンジオキシまたはエトキシにより置換されている化合物ならびにコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−〔４−(ジメチルアミノ)ベンゾエート〕は、これらの化合物の抗炎症作用のために、太陽輻射、特にＵＶ−ＢおよびＵＶ−Ａ輻射に対して追加的な日光−遮蔽作用を有している。さらに、２１−エステル中にクロラムブシル部分を有するコルチコイド−１７−アルキルカーボネート、例えばプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−クロラムブシルエステルは、既知のプレドニムスチン（Merck Index 11, 7718）の作用に相当する腫瘍発生阻止作用を有することができる。
【００２６】
これに加えて、本発明の生成物は、局部的に活性でありそして皮膚によりよく許容される種々な抗生物質、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシンまたはテトラサイクリン型またはフシジン酸型の物質を有する医薬処方中に混合することができる。本発明の方法の生成物および局部的に活性な抗生物質の組み合わせは、初期の細菌のまたは細菌的に重感染した炎症性皮膚病を治療するために使用することができる。
【００２７】
薬理学的実験の部
すなわち、以下に記録した薬理学的試験結果〔比較のための化合物：プレドニカルベート（＝プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−プロピオネート）（ＵＳ−Ａ ４ ２４２ ３３４）および（Merck Index 11, 7717）〕から明らかであるように、例えばプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｉ）またはベータメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（II）は、弱い全身的活性に対する著しく有利なスプリットと関連して、強力な局部的抗炎症作用を示す。
【００２８】
１． 表皮適用後のラットのクロトン油耳浮腫における局部的抗炎症作用
Tonelli等のラットの耳方法を使用した。発明者等の所有するラットの集団からの体重約５０ｇの雄のウイスターラットを、右耳において、刺激薬または試験物質を含有する刺激薬で表皮的に処理した。左耳は、処理しないで残した。アセトンに溶解したＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート、ＳＩＧＭＡ Ｐ ８１３９）（０.４mg／ml）を、炎症を誘発するために使用した（これらの溶液それぞれ２０μｌを内側および外側に使用）。試験すべきコルチコイドは、一定の最終濃度において、この溶液に溶解した。比較対照においては、ＴＰＡ／溶剤混合物のみを与えた。表皮処理の４時間後に、動物をＣＯ₂を使用して犠牲にした。直径８mmのディスクを、右耳（処理した）および左耳（処理しない）から打ち抜きそしてすぐに重量を計った。炎症の程度に対するパラメーターとしてのこの差は、比較対照（mg、ｘ±ｓ）を１００として示した。抗炎症作用は、約５０％を阻止するのに必要な使用量（mg／ml）を与えることにより特徴づけられる。
【００２９】
【表１】

結果：
化合物Ｉは、プレドニカルベートより約３倍強力である。
化合物IIは、化合物Ｉの作用に相当する作用を有する。
【００３０】
２(ａ) “皮下投与後の抗炎症作用：ラットにおけるカラゲナン足浮腫”における全身的抗炎症作用における試験
Winter等、Proc. Soc. Exp. Biol. (New York) Volume 111, p.544 (1962) により記載されている方法によるラットにおけるカラゲナン足浮腫試験を、急性の全身的抗炎症作用に対する試験として選定した。体重約１２０ｇの雄のスプラグ−ダウレーラットに胡麻油に溶解した試験される物質（０.２ml／１００ｇ）を皮下的に与えた。３０分後に、０.５％カラゲナン溶液０.１mlを、左後足に注射した。６時間後に、膨潤の程度を容積測定的に測定した。比較対照においては、胡麻油のみを与えた。
足容積は、ml、ｘ±ｓで示した。この場合においても抗炎症作用は、約５０％を阻止するのに必要な投与量（mg／kg）を与えることにより特徴づけられる。
【００３１】
【表２】

両方の化合物について、足浮腫の阻止として測定した有意な全身的作用（＊Ｐ＜０.０５、ダンネットの検定）は、３mg／kgの投与量後に現われるにすぎない。これは、プレドニカルベートの行動に相当する。
【００３２】
２(ｂ) 全身的作用に対する試験：ラットにおける糖新生
炭水化物代謝に対する全身的作用を検出する感受性の方法は、副腎摘出したラットにおけるコルチコステロイドの糖新生作用を検査することである。実験に先立つ３日前に、それぞれの場合において６匹のラットのグループを、ペントバルピタール麻酔下で副腎摘出しそしてそれから飲料液体として０.９％塩化ナトリウム溶液を与える。２日後、すなわち実験開始の２４時間前に、肝臓におけるグリコゲンの貯蔵を減少するために食物を除去する。
【００３３】
実験の日に、胡麻油に溶解した試験すべき化合物を、皮下的に投与（２ml／kg）する。６時間後に、動物を断頭しそしてそれぞれの場合において、肝臓を除去しそしてその１ｇを、０.６モル過塩素酸５mlにとる。均質化後、遊離グルコースを遠心分離からの上澄液において測定する。他方、遠心分離沈降物（遠心分離物；グリコゲン）をアミログルコシダーゼにより酵素的に開裂し、その後、また、このフラクションにおけるグルコース含量を測定する〔Hexokinase method, Boehringer Mannheim〕。次の結果が得られた。
【００３４】
【表３】

【００３５】
グルコースおよびグリコゲンの新しい形成に対する上記結果から明らかであるように、化合物ＩおよびIIは、３mg／kgにおいて、なお、いずれの有意な作用も有していない。これに反して、プレドニカルベートは、この濃度において小さいけれども有意な（ｐ０.０５、ｔ−検定）作用を示す。それ故に、治療的有利性（低全身作用）は、プレドニカルベートの場合におけるよりも、化合物ＩおよびIIの場合においてより大きい。
【００３６】
【実施例】
以下の実施例に関して、次の一般的な説明を行わなければならない。
融点は、Tottoli装置（Buechiから）においてまたはReichert（Austria）からのタイプ７８４１ Kofler熱板上で測定しそして補正しなかった。ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、Perkin Elmer ５２１格子分光光度計を使用してプロットした。それぞれの場合において、特有のバンドのみを記載した。ＵＶスペクトルは、Beckmann ＤＫ １Ａ分光光度計を使用してプロット（メタノール中）した。質量分光試験（ＭＳ）は、主としてＭＳ ９装置（ＡＥＩから）を使用して実施した。ＭＳスペクトル（分子量ピーク）は、主として、ＭＳ＝ｍ／ｚ＝・・・・（Ｍ＋Ｈ⁺）（純粋なアイソトープを使用して測定）で与えた、すなわち、モノアイソトープモル質量を、それぞれの場合において記録した。ＦＡＢ ＭＳスペクトルは、通常通り測定した。
【００３７】
すぐ使用できるシリカゲルＦ₂₅₄プレート（Merckから）を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に対して使用した。とくにことわらない限り、塩化メチレン：メタノール＝１９：１を、溶離剤として使用した(溶離距離７cm)。展開は、それぞれの場合において２回実施した。スポットは、ＵＶランプを使用して２５４nmで検出するかまたは、さもなければ、１０％メタノール性硫酸でスプレーすることによりもしくは１００℃で加熱することにより眼に見えるようにした。Ｒ_f値は、すべての場合において相対的である。０.０６３〜０.２mmの粒子の大きさの１５シリカゲル６０(Merckから）を、カラムクロマトグラフィーに使用した。
【００３８】
カルボニルクロライドを反応に使用する場合は、例えば塩化ベンゾイルの場合は、しばしば無水のジオキサンを反応混合物に加えることが有利である。この場合において、ジオキサン／ピリジンの比は約１：１である。また、反応を促進するために、特に、立体的に妨害されたまたは反応性の低いカルボニルクロライドまたはカルボン酸無水物の場合においては、反応混合物は、しばしば約６０℃に加熱される（ＴＬＣを使用して反応の進行を監視）。
【００３９】
反応生成物は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により特徴づけることができる。これに関連して、反応生成物は、約０.６５〜０.７５のＲ_f値を有す。一般に、反応生成物は、ＭＳ＝ｍ／ｚ＝・・・・（Ｍ＋Ｈ⁺）を使用した質量スペクトル（一般ＦＡＢスペクトル）により特徴づけられる。それぞれの場合において、モノアイソトープモル質量が記録される。Ｍ＋Ｈ⁺値は、それぞれの場合において端数を切り上げた。ＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶスペクトルも、また、特徴化のために記載することができる。
【００４０】
実施例１
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−安息香酸エステル
（ａ） 塩化ベンゾイル０.２３mlを、０℃でそして撹拌しながら、無水のアセトン５mlおよび無水のピリジン２ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６５ｇ（０.００１５モル）の溶液に滴加する。混合物を、室温(２１℃)で２０時間撹拌し、それから、もし出発物質が薄層クロマトグラフィーによりなお検出することができる場合は、４０〜５０℃で数時間（約５時間）加温し、冷却しそしてそれから塩化ナトリウムの半−飽和水溶液６０mlに注加する。それから、沈殿した油またはワックスから水性相を傾瀉分離し（結晶が沈殿した場合は、これらを濾去し）そして沈殿を塩化メチレンにとり、その後、有機相を水で洗浄しそして乾燥（例えば硫酸ナトリウムを使用して）し次に溶剤を留去する。残った残留物（０.８ｇ）をエタノールおよび塩化メチレンに溶解しそして次にジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルを加えることにより再結晶しそして融点１３３〜１３５°（分解）を有するプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１安息香酸エステル０.５８ｇを得た。
【００４１】
ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ＝１９：１）において、上述した沈殿のようなこの物質は、Ｒ_f＝０.７における主なスポットに加えて、主として約０.５〜０.５５および約０.９のＲ_f値において副次的なスポットを示す。それを精製（ＴＬＣ）するために、それを、塩化メチレン／メタノール＝９９８：２を使用してシリカゲル〔粒子の大きさ０.０６３〜０.２０００mm（Merck ＡＧ）、カラム２０×３cm〕上で分別クロマトグラフィー処理する（５０mlずつのフラクションを集める）。次に、ＴＬＣにおいて約０.７のＲ_f値を示すフラクションを合する。溶離液を留去した後、ジエチルエーテルおよび（またはエタノール）、塩化メチレンおよびジエチルエーテル（またはジイソプロピルエーテル）から、融点１３６℃の結晶性のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１安息香酸エステル２.４ｇ（最善の反復バッチにおいては３.８ｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７−（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７（ＳＭ＝０.４）
（ＳＭ＝出発物質）
上述した油状またはワックス／油状沈殿も、また、乾燥後、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ⁺）の値を有す。
【００４２】
（ｂ） 無水のジオキサン１０ml中の塩化ベンゾイル０.４５mlを、０℃でそして撹拌しながら、ピリジン１２ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート１.３ｇの溶液に滴加し、そしてそれから混合物を２１℃で４８時間撹拌する（そして必要な場合は、ＳＭがＴＬＣにより検出できなくなるまで、４０〜６０℃でさらに４〜６時間撹拌する）。実施例１（ａ）に記載したような同様な処理、単離および必要な場合の精製後に、ジエチルエーテルからの結晶化後、プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−安息香酸エステル１.１ｇを得た。この生成物は、融点、ＭＳおよびＴＬＣに関して、実施例１（ａ）による反応生成物と同一である。上記反応混合物を０〜５℃で撹拌する場合は、しばしば、上述した反応時間よりより長い反応時間が必要である。
【００４３】
（ｃ） 無水安息香酸を実施例１（ｂ）において塩化ベンゾイルの代りに使用し、そして反応および処理および精製を実施例１（ｂ）および１（ａ）に記載したと同じ方法で実施する場合は、実施例１（ｂ）および１（ａ）に記載したと同じパラメーターを有する同じ反応生成物が得られる。
【００４４】
実施例２
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） 実施例１（ａ）に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６５ｇを、反応させ、処理しそしてクロマトグラフィー的に精製する。しかしながら、上記実施例において使用した塩化ベンゾイルの代りに、塩化フェニルアセチル０.２３ｇを使用する。第３ブタノール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化後、融点約１８０℃のプレドニソロン１７−アルキルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル０.４４ｇを得た。Ｒ_f＝０.８における主スポット以外に、大部分弱いいくつかの副次的スポットが、Ｒ_f＝０.８以下およびＲ_f＝０.８以上において検出される。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.８０（Ｒ_f（ＳＭ）＝０.４５）
【００４５】
（ｂ） 無水のピリジン２.５ml中の濃硫酸２６mgの新しく製造した混合物（ピリジニウムサルフェートの懸濁液）を、２０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン６ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート１.１ｇ（０.００２５モル）およびフェニル酢酸（真空中Ｐ₂Ｏ₅上で約５０〜６０℃で５時間乾燥）１.２ｇ（０.００８８モル）の溶液に加える。１５分撹拌した後、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０mg（０.００３５モル）を加える。間もなく形成したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素の結晶性沈殿が、初期に透明な溶液中に現われる。撹拌を、ＴＬＣがもはや出発物質を検出せずそしてＲ_f＝０.８における反応生成物を検出するまで、つづける（一般に、１６時間の反応時間、より長い反応時間、例えば週末にわたる放置または撹拌は、反応結果を損なわない）。その後、酢酸０.３mlを加えそして混合物をさらに２０℃で１時間そしてそれから冷凍貯蔵器（約−１５℃）中で２４〜４８時間放置する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去しそして冷ピリジン（約−１５℃）で洗浄しそして濾液を、塩化ナトリウムの¹/₄−飽和水溶液約４００ml中で撹拌し、エタノール約５mlを加えそして油状−結晶性沈殿を濾去し、水で数回洗浄しそしてそれから塩化メチレン約２０mlにとる。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を留去しそして残留物を、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルの添加によって結晶化する。融点１７９〜１８３℃のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル１.１ｇを得そしてそれから第３ブタノール／ジエチルエーテルから再結晶することができる。
融点：１８４〜１８５℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.８０（ＳＭのＲ_f＝０.４５）
この場合において、純粋な状態で製造するのに、実施例２（ａ）に記載したようなクロマトグラフィー精製は必要でない。
【００４６】
（ｃ） さらに、実施例２（ｂ）に記載した混合物と同様な混合物を製造する。しかしながら、ピリジン中における酸性触媒である濃硫酸は省略する。ＴＬＣ試料は、実施例２（ｂ）において使用した時間より約５倍長い反応時間後において、出発物質を示さなかった。実施例２（ｂ）に記載したと同様な処理および精製後、実施例２（ｂ）において記載したパラメーターと同じパラメーターを有するプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル０.９ｇを得た。
同様に同じパラメーターを有する化合物は、また、無水のジメチルホルムアミドをピリジンの代りに溶剤として使用する場合にも得られる。
【００４７】
（ｄ） さらに、実施例２（ｂ）に記載した混合物と同様な混合物を製造する。しかしながら、硫酸の代りに、ｐ−トルエンスルホン酸６０mgを加える。実施例２（ｂ）に記載したと同様な処理および精製後、実施例２（ｂ）に記載したと同じパラメーターを有するプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル１.２ｇを得た。
【００４８】
実施例３
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（３）フェニルプロピオン酸エステル
塩化３−フェニルプロピオニル４.１５ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水のアセトン８４mlおよび無水のピリジン３２ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート１０ｇの溶液に滴加しそして混合物を還流下で６時間撹拌する。ＴＬＣ試料は、完全な反応を示さない。このために、さらに塩化３−フェニルプロピオニル２.５ｇおよびピリジン３０mlを滴加しそして混合物を還流下でさらに６時間撹拌する（ＴＬＣ試料は、完全な反応を示す）。この混合物を、塩化ナトリウムを含有する水１リットル中で撹拌しそしてそれから、沈殿した油を酢酸エチルにとり、水で洗浄しそして乾燥しそしてそれから溶剤を留去する。精製のために、シリカゲル（粒子の大きさ７０〜２００μｍ）２００ｇ上でカラムクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エチル）を実施する。ＴＬＣにより一様であるフラクションを合し、溶離剤を留去しそして残留物をジエチルエーテルから結晶化させる。上記の標記化合物９.０ｇを得た。
融点：１４６〜１４７℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００４９】
実施例４
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェノキシ酢酸エステル
プレドニソロン１７−エチルカーボネート１０ｇを、実施例３に記載したと同じ方法で、反応させ、処理しそしてクロマトグラフィー的に処理する。しかしながら、それぞれの場合において、塩化３−フェニルプロピオニルの代りに全量８.４ｇの塩化フェノキシアセチルを使用した。融点１２８℃を有する上記の標記化合物６.８ｇが、ジエチルエーテルから得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５０】
実施例５
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
塩化シンナモイル０.２１ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水のアセトン５mlおよび無水のピリジン１.９ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇの溶液に滴加する。混合物を、２０℃で６〜２４時間撹拌し（ＴＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで）、そしてそれから水（ＮａＣｌで半−飽和）１００mlに注加する。沈殿を傾瀉分離または濾過により集めそして（酸を含有していない）塩化メチレンに溶解し、水で洗浄しそしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。それから、溶剤を留去しそして残留物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝９５０：５０を使用してシリカゲル（粒子の大きさ７０〜２００mm）（カラム：２７×３cm）上でクロマトグラフィー処理し、１００mlずつのフラクションを集める。ジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルからの結晶化によって、フラクション３０〜４０（ＴＬＣの結果に依存）から、上述した標記化合物３９０mgを単離することができる。
融点：１３８℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５１】
実施例６
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（ｐ−アニス酸）エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇを、塩化シンナモイルの代りに塩化ｐ−アニソイル０.２１ｇと反応させる。処理を実施しそして生成物を、カラムクロマトグラフィー処理により純粋な形態で製造する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物５４０mgが得られた。
融点：１９４℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５２】
実施例７
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（チエニル−２−酢酸）エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇを、塩化シンナモイルの代りに塩化２−チエニルアセチル０.２１ｇと反応させそしてそれから、処理しそしてカラムクロマトグラフィー処理により純粋な形態で製造する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物３４０mgが得られた。
融点：１９５〜１９８℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５３】
実施例８
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（チオフエン−２−カルボン酸）エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇを、塩化シンナモイルの代りにチオフエン−２−カルボニルクロライド０.２１ｇと反応させる。処理を行いそして生成物を、カラムクロマトグラフィー処理により純粋な形態で製造する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物４４０mgが得られた。
融点：１４２℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５４】
実施例９
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−〔３−（２−チエニル）アクリル酸〕エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇを塩化シンナモイルの代りに塩化チエニルアクリロイル０.２１ｇと反応させる。それから、処理を行いそして生成物を、カラムクロマトグラフィー処理により純粋な形態で製造する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物５６０mgが得られた。
融点：１７７℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５５】
実施例１０
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇを、塩化シンナモイルの代りにフラン−２−カルボニルクロライド０.２１ｇと反応させる。それから、処理を行いそして生成物を、カラムクロマトグラフィー処理により純粋な形態で製造する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物５４０mgが得られた。
融点：１７０℃（他のバッチにおいては、Ｆ_P＝２１４℃、複融点）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５６】
実施例１１
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−〔３−（２−フリルアクリル酸）〕エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート０.６ｇを、塩化シンナモイルの代りにβ−または３−（２−フリル）アクリロイルクロライド０.２１ｇと反応させる。それから、処理を行いそして生成物を、カラムクロマトグラフィー処理により、純粋な形態で製造した。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物６５０mgが得られた。
融点：１４９℃または１９９℃（複融点？）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００５７】
実施例１２
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
無水のフェニル酢酸４０８mg（０.００３モル）およびＮ,Ｎ′−カルボニルジ（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール）４９２mg（０.００３モル）または等モル量のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを、無水のピリジン１５ml中で２０℃で１時間撹拌する。その後、無水のピリジン中の乾燥したプレドニソロン１７−エチルカーボネート１.４３ｇ（０.００３３モル）を滴加する。接触量（５mg）の水素化ナトリウムを加えた後、混合物を、２０℃で週末にわたって撹拌しそしてそれから、２０℃で一夜放置する。形成した沈殿を濾去した後、濾液を、水（塩化ナトリウムを含有する）２００ml＋エタノール１０ml中で撹拌する。傾瀉分離によって分離した油状沈殿を、塩化メチレンに溶解しそして実施例１（ａ）と同様に、シリカゲル上でクロマトグラフィー的に分別する。第３ブタノール／ジエチルエーテルから得た結晶は、実施例２（ａ）による反応生成物と同じパラメーターを示しそしてそれ故にプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステルである。
【００５８】
実施例１３
プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−（３）フェニルプロピオン酸エステル
無水のジオキサン１ml中の塩化３−フェニルプロピオニル３００mgの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン３ml中のプレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート３４０mgの溶液に滴加する。０℃で５〜６時間撹拌した後（ＴＬＣは、所望の反応生成物の完成な形成を示す）、混合物を塩化ナトリウムの半−飽和水溶液１００mlに注加しそして沈殿（油状またはワックス状）をひだ付濾紙により単離する。それから、この沈殿を塩化メチレン（または酢酸エチル）にとり、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてそれから溶剤を真空中で留去する。それから、残留物を、ジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルまたは石油エーテルを使用して結晶化させ、それから濾去しそして必要に応じて、エタノール／エーテル（場合によっては石油エーテルを添加）から再結晶する。融点１２８〜１３４℃の上述した標記化合物４０５mgが得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００５９】
実施例１４
プレドニソロン １７−イソプロピルカーボネート２１−フェノキシ酢酸エステル
実施例１３に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート３４０mgを、塩化３−フェニルプロピオニルの代りに塩化フェノキシアセチル３００mgと反応させそしてそれから処理する。それから標記化合物を純粋な結晶性の形態で製造する。上述した標記化合物(無定形)３９０mgが得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００６０】
実施例１５
プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例１３に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカーボネート３５０mgを、塩化３−フェニルプロピオニルの代りに塩化シンナモイル３２０mgと反応させる。それから処理を行いそして生成物を純粋な結晶性形態で製造した。上述した標記化合物４１０mgが得られた。
融点：１１５〜１２０℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００６１】
実施例１６
プレドニソロン１７−ｎ−バレリルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例１５において、該実施例におけるコルチコイドの代りにプレドニソロン１７−ｎ−バレリルカーボネート３６０mgを、塩化シンナモイルと反応させると、上述した標記化合物３９０mgが無定形の形態で得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【００６２】
実施例１７
プレドニソロン１７−メトキシエチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例１５において、該実施例におけるコルチコイドの代りにプレドニソロン１７−メトキシエチルカーボネート３５０mgを、塩化シンナモイルと反応させると、処理およびジエチルエーテルからの結晶化後、ワックス状物質として上述した標記化合物４００mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００６３】
実施例１８
プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
実施例２（ｂ）に記載したように、プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート１.１ｇを、フェニル酢酸１.２ｇおよびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０mgならびにピリジニウムサルフェートと反応させると、上述した標記化合物１.０ｇが得られる（融点：１７８℃）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【００６４】
実施例１９
プレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
実施例１８に述べたコルチコイドの代りに、プレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート１.１ｇを、フェニル酢酸と反応させると、上述した標記化合物１.１ｇが得られる。
融点：２００〜２０２℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【００６５】
実施例２０
プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
実施例１８に述べたコルチコイドの代りに、プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカーボネート１.１５ｇをフェニル酢酸と反応させると、上述した標記化合物１.２ｇが得られる。
融点：１９８℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【００６６】
実施例２１
プレドニソロン１７−第３ブチルメチルカーボネート２１−ｐ−メチル−フェニル酢酸エステル
実施例１８に述べたコルチコイドの代りに、プレドニソロン１７−第３ブチルメチルカーボネート１.２ｇをｐ−メチルフェニル酢酸１.３ｇと反応させると、上述した標記化合物（無定形）１.１ｇが得られる。
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８５
【００６７】
実施例２２
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（３）フェニルプロピオン酸エステル
実施例１３に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート３４０mgを塩化３−フェニルプロピオニル３００mgと反応させる。１６７℃の融点を有する上述した標記化合物３８０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【００６８】
実施例２３
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェノキシ酢酸エステル
実施例１３に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート３４０mgを、塩化３−フェニルプロピオニルの代りに塩化フェノキシアセチル３００mgと反応させる。融点１８５℃の上述した標記化合物３８０mgを得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【００６９】
実施例２４
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例１３に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート３４０mgを、該実施例に述べた酸クロライドの代りに塩化シンナモイル３２０mgと反応させる。上述した標記化合物３１０mgが得られる。
融点：１７８℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００７０】
実施例２５
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） 実施例１３に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート３４０mgを、塩化３−フェニルプロピオニルの代りに塩化フェニルアセチル３００mgと反応させる。融点１６８℃の上述した標記化合物２３０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００７１】
（ｂ） 実施例２（ｂ）に記載したように、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート１.１ｇを、フェニル酢酸１.２ｇおよびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０mgならびにピリジニウムサルフェートと反応させそしてそれから処理すると、実施例２５（ａ）に示したと同じ物理的およびスペクトルパラメーターを有する上述した標記化合物１.１ｇが得られる。
【００７２】
実施例２６
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（チエニル−２−酢酸）エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート０.３ｇを、塩化シンナモイルの代りに２−チエニルアセチルクロライド０.２１ｇと反応させそしてそれから処理する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物４００mgが得られる。
融点：１５３〜１５９℃（不明瞭）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００７３】
実施例２７
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル
実施例５に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート０.３ｇを、塩化シンナモイルの代りにフラン−２−カルボニルクロライド０.２１ｇと反応させそしてそれから処理する。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物５４０mgが得られる。
融点：１７０℃（不明瞭）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.７
【００７４】
実施例２８
ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（インドール−３−酢酸）エステル
実施例２５ｂ）に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート１.１ｇを、インドリル−３−酢酸１.２ｇおよびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０mgならびにピリジニウムサルフェートと反応させそしてそれから処理する。上述した標記化合物０.９５ｇがワックス状物質として得られる。このものは、クロマトグラフィー処理により精製しなかった。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.６５（Ｍｓ主なスポット）
【００７５】
実施例２９
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（インドール−３−酢酸）エステル
〔実施例２（ｂ）による無水のピリジン２.５ml中の濃硫酸５６mgからなる〕
ピリジニウムサルフェートを、２０°でそして撹拌しながら、無水のピリジン１５ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２.２ｇおよび３−インドール酢酸（乾燥した）３.１ｇの溶液に加える。２０℃で３０分撹拌した後、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１.５５ｇを加える。２０℃で４８時間撹拌した後、質量スペクトルは、ｍ／ｚ＝５９０.４（Ｍ＋Ｈ⁺）を示しそしてプレカーサーステロイドに対するｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ⁺）を示さない。実施例２（ｂ）と同様に処理しそして半−飽和の塩化ナトリウム溶液約５００mlに注加した後、油状の沈殿を得る。このものは、ワックス状物質に変化する。このワックス状物質を、傾瀉分離または濾去し、水で洗浄しそしてそれからデシケーター中においてＰ₂Ｏ₅上で真空下で乾燥する。石油エーテルとともにすりつぶした後、無定形の生成物として標記化合物１.５５ｇを得た。ＭＳ（ワックスのまたは無定形物質の）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ⁺）。ＴＬＣ≒０.７５（主スポット＝Ｍｓ＋数個の弱い副次的スポット）。精製のために、塩化メチレン／メタノール＝９９.５：０.５を使用してシリカゲル（カラム：直径＝５cm；ｈ＝２０cm）上でクロマトグラフィー処理する。Ｒ_f≒０.７５を有する得られた溶離液フラクションを合しそして蒸留により溶剤を除去する。残留物をジエチルエーテルから結晶化させる。ワックス状物質または無定形の標記化合物と同じＭＳおよびＴＬＣに対するパラメーターを有する融点１４５℃の標記化合物１.２ｇが得られた。
【００７６】
実施例３０
デキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） 実施例２９に記載したように、デキサメタゾン１７−エチルカーボネート０.５５ｇを、全量４.５mlの無水のピリジン中において、室温で３−インドリル酢酸の代りにフェニル酢酸０.６ｇとおよびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３６０mgならびにピリジン１.２５ml中の濃硫酸１５mg（ピリジニウムサルフェート）と反応させ、処理し、ワックス状物質としてまたは無定形の状態で単離しそして（必要に応じて）クロマトグラフィー処理により純粋な結晶性形態で製造すると、融点１８５〜１８９℃のデキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル５４０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ⁺）（結晶化した、ワックス状物質としてまたは無定形の形態で）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００７７】
実施例３０（ａ）に記載したと同じ方法で、デキサメタゾン１７−エチルカーボネートの代りに、
（ｂ） ヒドロコルチゾン１７−エチルカーボネートから出発して、ヒドロコルチゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル〔ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ⁺）；ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８〕が、
（ｃ） コルチゾン１７−エチルカーボネートから出発して、コルチゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
（ｄ） ６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネートから出発して、６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.７５）（ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ⁺））が、
（ｅ） プレドニソン１７−エチルカーボネートから出発して、プレドニソン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.７）が、
【００７８】
（ｆ） ６α−フルオロプレドニソロン１７−エチルカーボネートから出発して、６α−フルオロプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）（ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ⁺））が、
（ｇ） ６α−フルオロデキサメタゾン１７−エチルカーボネートから出発して、６α−フルオロデキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ⁺））が、
（ｈ） ６α−フルオロベータメタゾン１７−エチルカーボネートから出発して、６α−フルオロベータメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.７５）が、
（ｉ） ６α,１６α−ジメチルプレドニソロン１７−エチルカーボネートから出発して、６α,１６α−ジメチルプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.７５）が、
【００７９】
（ｊ） “ライヒスタインの物質Ｓ”（１７,２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３,２０−ジオン）の１７α−エチルカーボネートから出発して、１７,２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３,２０−ジオン１７α−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル〔Ｒ_f≒０.８５；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ⁺）〕が、
（ｋ） ベクロメタゾン１７α−エチルカーボネートから出発して、ベクロメタゾン１７α−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
（ｌ） ６α−メチル−９α−フルオロプレドニソロン１７−エチルカーボネートから出発して、６α−メチル−９α−フルオロプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル〔Ｒ_f≒０.８５；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕が、
【００８０】
（ｍ） ベータメタゾン１７−ｎ−プロピルカーボネートから出発して、ベータメタゾン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
（ｎ） デキサメタゾン１７−イソプロピルカーボネートから出発して、デキサメタゾン１７−イソプロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.７５）が、
（ｏ） プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネートから出発して、プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
（ｐ） プレドニソロン１７−イソプロピルカーボネートから出発して、プレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
【００８１】
（ｑ） プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカーボネートから出発して、プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
（ｒ） プレドニソロン１７−イソブチルカーボネートから出発して、プレドニソロン１７−イソブチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.７）が、
（ｓ） プレドニソロン１７−メトキシエチルカーボネートから出発して、プレドニソロン１７−メトキシエチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_f≒０.８）が、
油またはワックスとしてまたは無定形の形態でまたは結晶性形態で得られる。
【００８２】
実施例３１
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） ４−ジメチルアミノピリジン１２０mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１.７５ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン４０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２.１０ｇおよびフェニル酢酸１.２０ｇの溶液に加える。初期に透明である反応溶液は、間もなく濁る。室温で約３６時間撹拌した後、ＴＬＣ試料は、もはや出発物質を検出することはできない。それから、混合物を−１５℃（冷凍貯蔵器）で２日貯蔵しそしてそれから、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去しそして小量の冷（−１５℃）塩化メチレンで洗浄する。次に有機溶剤を、真空中で除去する。残った残留物を、沸騰ジエチルエーテルから結晶化させそしてエタノール／ジエチルエーテルから結晶化させる。実施例２（ｂ）に示したと同じパラメーター（ＭＳ、ＴＬＣおよび融点）を有する上述した標記化合物（放射状白色結晶）１.９ｇが得られる。融点は、実施例２（ｂ）における融点よりも約２°高い。
融点１６６〜１６８℃
【００８３】
（ｂ） 実施例３１（ａ）と同様な混合物において、溶剤としての塩化メチレンを、ジメチルホルムアミドにより置換する。他の点においては、操作は、実施例３０（ａ）に示したと正確に同じである。処理後、融点１６５〜１６７℃の上述した標記化合物１.７ｇが得られる。
【００８４】
実施例３２
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
(ａ) プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１６mgまたは２１−（第３ブチルジメチルシロキシ）−プレドニソロン１７−エチルカーボネート２７０mg、フェニル酢酸１３６mg、トリフルオロ酢酸無水物２１０mgおよび無水のｐ−トルエンスルホン酸６mgの混合物を、無水のトルエンまたはベンゼン４０ml中で７時間還流下で沸騰させる。その後、混合物を６％重炭酸ナトリウム水溶液に注加しそして十分に撹拌する。それから、水による洗浄を行い次いで乾燥する。それから、溶剤を除去しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行う（実施例２(ｂ)参照）。ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７の生成物を、ジエチルエーテルから結晶化させる。それは、すべてのパラメーターにおいて、実施例２に示した反応生成物と同一である。
【００８５】
(ｂ) さらに他の混合物においては、フェニル酢酸１.５ｇおよびトリフルオロ酢酸無水物０.７５mlを、無水のジオキサン２０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート７００mgに加える。２０℃で３０時間撹拌した後、混合物を、重炭酸ナトリウム２ｇを含有する水４０ml中で撹拌する。乾燥した後、得られたワックス状の生成物を、実施例３２(ａ)または２(ｂ)に記載したようにクロマトグラフィー処理しそしてそれからジエチルエーテルから結晶化させる。実施例２に示したと同じパラメーターを有する上述した標記化合物が得られる。
【００８６】
実施例３３
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−〔４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸エステル〕
ピリジニウムサルフェート〔実施例２(ｂ)により製造した無水のピリジン２.５ml中の濃硫酸１１０mgからなる〕を、２０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン３０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート４.３２ｇおよび４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸（クロラムブシル）３.５ｇの溶液に加える。混合物を２０℃で２０分撹拌した後、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３ｇを加える。それから、混合物を２０℃で４８時間撹拌し、その後、酢酸エチル１００mgおよび水＋氷１００mlを加える。pHを、５Ｎ塩酸（水性）で約２.５〜３.０に調節しそしてそれから、有機相を、順次に、水、炭酸ナトリウム溶液（水性）および水で洗浄する。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後単離を行いそして残留物を、石油エーテルで処理する。濾過を行いそして無定形〜ワックス状の反応生成物を真空中でＰ₂Ｏ₅上で乾燥する。ＴＬＣにおいてＲ_f≒０.８で主スポットを示す上述した標記化合物５.８ｇが得られる。
【００８７】
実施例３３ｂ
実施例３３〔≡３３(ａ)〕に最初に記載した方法の最適化：プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−〔４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸エステル〕（結晶化した生成物）
ピリジニウムサルフェート〔実施例２(ｂ)により製造した無水のピリジン１０ml中の濃硫酸３００mgからなる〕を、２０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン５０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート８.６４ｇおよび４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸（＝クロラムブシル）７.２ｇの溶液に加える。混合物を２０℃で２０分撹拌した後、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５.７７ｇを加える。この混合物を２０℃で４８時間撹拌した後、氷酢酸２mlを加えそして混合物を冷凍貯蔵器（−１５℃）中で４８時間放置する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素（６.１ｇ）を濾去しそして半−飽和の塩化ナトリウムの水溶液約３００mlを濾液に加える。これによって油が沈殿する。この油をひだ付濾紙を使用して濾去しそして水４００mlで処理する。その結果として、それは、４８時間の間にワックス状物質に変化する。このワックス状物質を、濾去し、水で洗浄しそして乾燥する。最後の乾燥は、真空デシケーター中で行われる。それを、還流下で沸騰イソプロパノールに溶解しそしてこの溶液を２０℃に冷却し、それによって、間もなく結晶が析出する。これらの結晶を濾去しそしてイソプロパノールで洗浄し、これを０℃に冷却する。乾燥後、上述した標記化合物７.１ｇを、結晶性の形態で得る。
融点１１０〜１１２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７.１８。ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８。
Ｈ¹−ＮＭＲスペクトルをＤ−ＤＭＳＯ中で記録しそして決められた命名表示と一致した。
【００８８】
実施例３４
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド４３５mg、Ｎ,Ｎ′−ジメチルアミノピリジン４３mgおよびプレドニソロン１７−エチルカーボネート７００mgを、順次に、０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン１４ml中のフェニル酢酸２８６mgの溶液に加える。混合物を２０℃で１８時間撹拌した後、洗浄を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液４０ml、水性塩酸（２モルdm^-3）３０mlおよび水で行う。塩化メチレン相を回転蒸発器中で真空蒸発しそして残留物をエタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化させる。上述した標記化合物５２０mgが得られる。このものは、すべてのパラメーターにおいて、実施例２(ａ)または２(ｂ)により得られた生成物と同一である。
【００８９】
実施例３５
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
フェニル酢酸１５０mgおよびプレドニソロン１７−エチルカーボネート４３２mgを無水の塩化メチレン３mlおよび無水のピリジン５mlに溶解しそしてそれから無水の塩化メチレン中のプロパンホスホン酸無水物の５０％溶液０.２５mlおよび４−ジメチルアミノピリジン１０mgを加える。約４０℃（油浴）で８時間撹拌した後、混合物を、中和のために重炭酸ナトリウムを含有する氷水に注加する。酢酸エチルで抽出し次いでＫＨＳＯ₄水溶液および水で洗浄する。蒸留後、残留物を、実施例１(ａ)と同様にしてクロマトグラフィー処理する。出発物質およびプレドニソロンに加えて、一つの溶離液フラクションは、また、実施例２(ｂ)に示したと同じパラメーターを有する所望の上述した標記化合物を含有する。
【００９０】
実施例３６
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
無水のジオキサン１ml中のフェニル酢酸無水物４００mlの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン２ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２２６mgの溶液に加える。０℃で５〜６時間そして２０℃で１６時間撹拌した後に、混合物を塩化ナトリウムの半−飽和水溶液１００mlに注加しそしてそれからワックス状の沈殿を、ひだ付濾紙により単離しそして塩化メチレン（または酢酸エチル）にとり、水で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、溶剤を真空留去する。残留物をジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルまたは石油エーテルで結晶化させ、濾去しそれからエタノール／エーテル（場合によっては石油エーテルを添加）から再結晶する。融点１８３℃の上述した標記化合物１４５mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００９１】
実施例３７
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−〔３,４−メチレンジオキシ安息香酸〕エステル
実施例３６に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート２２０mgを、フェニル酢酸無水物の代りに、３,４−（メチレンジオキシ）ベンゾイルクロライド２８０mgまたは３,４−メチレンジオキシ安息香酸無水物６００mgと反応させそしてそれから処理する。石油エーテルから、ワックス状物質として上述した標記化合物１８０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００９２】
実施例３８
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル炭酸エステル
無水のジオキサン１２ml中のクロロギ酸フェニル４mlの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン９ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２.２６ｇの溶液に滴加して、油状の沈殿を得る。０℃で７時間撹拌した後、混合物を半−飽和の塩化ナトリウム溶液（水性）２００mlに注加しそして沈殿した油をひだ付濾紙により濾去しそして塩化メチレンにとる。残留物を、塩化メチレン／メタノール＝９９.５：０.５を使用してシリカゲル（３５〜７０μｍ）上でクロマトグラフィー処理する。Ｒ_f≒０.７５を有するフラクションを合しそしてジイソプロピルエーテルから結晶化させる。融点１１４℃を有する上述した標記化合物１.１ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００９３】
実施例３９
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（９−フルオレニルメチル）炭酸エステル
実施例３８に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート２.２６ｇを、９−フルオレニルメチルクロロホルメート７.５ｇと反応させ、処理そして製造する。無定形の生成物（石油エーテルから）として、上述した標記化合物１.７ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【００９４】
実施例４０
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
(ａ) ジメチルホルムアミド（またはアセトニトリル）２５ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−メシレート５１０mg（または等モル量の類似の２１−ｐ−クロロベンゼンスルホネート）、フェニル酢酸１４５mgおよびトリエチルアミン１１２mgの溶液（これらの状況下において、トリエチルアンモニウムフェニルアセテートの中間の形成が行われる）を、約４５℃（油浴）で３時間撹拌する。その後、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを真空中で留去しそして残留物を、塩化メチレン３０mlで処理する。有機相を、順次に、１Ｎ水性塩酸そしてそれから水で４回洗浄する。実施例２(ｂ)によるクロマトグラフィー処理およびジエチルエーテルからの結晶化後、実施例２(ｂ)に示したと同じパラメーターを有する上述した標記化合物が得られる。
【００９５】
(ｂ) アセトニトリル２５ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−デスオキシ２１−アイオダイド６００mg、フェニル酢酸１５０mgおよびトリエチルアミン２.５mlを、４５分還流下で沸騰しそしてそれから、処理しそして(ａ)に記載したように単離する場合は、同じ標記化合物が得られる。
【００９６】
(ｃ) プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−デスオキシ２１−アイオダイド６００mgを、無水のジメチルホルムアミド２５ml中のフェニル酢酸カリウム（Phone-Poulenc）２００mlと一緒に、撹拌しながら４０分１００℃（油浴）で加熱する。その後、溶液を、冷却しそして塩化ナトリウムの半−飽和水溶液に注加して、油状ワックスの沈殿を得る。これを濾去しそして濾去後、これを水で洗浄しそして乾燥（真空下Ｐ₂Ｏ₅上で）し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして結晶化して実施例２(ａ)および２(ｂ)におけると同じパラメーターを有する上述した標記化合物を得る。
【００９７】
実施例４１（実施例１３もまた参照）
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
無水のジオキサン１０ml中のｐ−メトキシシンナモイルクロライド２.１ｇの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン２０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート３.２ｇの溶液に加える。混合物を５〜６時間撹拌した後、それを塩化ナトリウムの半−飽和水溶液５００mlに注加しそして沈殿（４８時間放置した後）を、ひだ付濾紙を使用して単離する。この沈殿を、塩化メチレンにとりそして溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤を真空中で留去する。結晶化を、ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルを使用して、行う。濾去後、融点１９７℃を有する上述した標記化合物３.９ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【００９８】
必要に応じて、反応生成物は、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶することができる。同じ方法において、６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネートをその２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステルを製造するために使用することができる。
【００９９】
必要なｐ−メトキシシンナモイルクロライドの製造
ｐ−トランス−メトキシ桂皮酸２５ｇを、塩化チオニル６０mlと一緒に、２０℃で１４時間撹拌しそしてそれから、混合物を４５分還流下で沸騰させる。過剰の塩化チオニルを留去しそして残留混合物を０.２mmHg圧力で高真空下で蒸留する。１２５℃で留去する黄色の液体を、冷却により固化させそして真空デシケーター中でＰ₂Ｏ₅上で貯蔵する。これは、この形態で反応に使用することができる。上述した試薬の収量：２６.７ｇ。
【０１００】
実施例４２
プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例４１に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート３.２ｇを、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド２.１ｇと反応させ次いで処理し、標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（また、おそらく無定形の形態）を製造する。上述した標記化合物３.７ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
同じ方法において、６α−メチルプレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネートを、その２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステルを製造するために使用することができる。
【０１０１】
実施例４３
プレドニソロン１７−イソ−プロピルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例４１に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３ml中のプレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート３２０mgを、無水のジオキサン１ml中のｐ−メトキシシンナモイルクロライド２２０mgと反応させ、次いで処理（塩化ナトリウムの半−飽和水溶液１００mlに注加）し、上述した標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（おそらく、また無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３１０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１０２】
実施例４４
６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例４１に記載した同じ方法で、６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネート３.２ｇを、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド２.１ｇと反応させ、次いで処理しそして標記化合物を純粋な結晶性形態（おそらく、また無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３.５ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１０３】
実施例４５
デキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例４１に記載したと同じ方法で、デキサメタゾン１７−エチルカーボネート３.３ｇを、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド２.１ｇと反応させ、次いで処理し、上述した標記化合物を単離しそして純粋な結晶性の形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３.４ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１０４】
実施例４６
ベータメタゾン１７−エチルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例４１および４３に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３ml中のベータメタゾン１７−エチルカーボネート３３０mgを、無水のジオキサン１ml中のｐ−メトキシシンナモイルクロライド２２０mgと反応させ、次いで処理しそして標記化合物を純粋な結晶性の形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３５０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１０５】
実施例４７および４８
プレドニソロン１７−イソブチルまたは１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例４１および４３に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３ml中のプレドニソロン１７−イソブチルまたは１７−ｎ−ブチルカーボネート３３０mgを、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド２３０mgと反応させ、次いで処理し、上述した標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（結晶化した；おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物のそれぞれ３７０mgおよび３３０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１０６】
実施例４９（実施例４１もまた参照）
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
無水のジオキサン１０ml中の塩化シンナモイル２.０ｇの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン２０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート３.２ｇの溶液に滴加する。混合物を５〜６時間撹拌した後、それを、塩化ナトリウムの半−飽和水溶液５００mlに注加しそして沈殿（４８時間放置した後）をひだ付濾紙を使用して単離する。この沈殿を塩化メチレンにとりそしてこの溶液を水で洗浄しそして硫酸ナトリウムを使用して乾燥しそして溶剤を真空中で留去する。結晶化を、ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから行う。濾去後、融点１４６℃を有する上述した標記化合物３.８ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
必要に応じて、反応生成物は、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶することができる。
【０１０７】
実施例５０
プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例４９に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−プロピルカーボネート３.２ｇを塩化シンナモイル２.１ｇと反応させ、次いで処理し、標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３.９ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【０１０８】
実施例５１
プレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例４９に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３ml中のプレドニソロン１７−イソプロピルカーボネート３２０mgを、無水のジオキサン１ml中の塩化シンナモイル２２０mgと反応させ、次いで処理し（塩化ナトリウムの半−飽和水溶液１００mlに注加）、上述した標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３００mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【０１０９】
実施例５２
６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例４９に記載したと同じ方法で、６α−メチルプレドニソロン１７−エチルカーボネート３.２ｇを、塩化シンナモイル２.０ｇと反応させ、次いで処理しそして標記化合物を純粋な結晶性形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３.６ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【０１１０】
実施例５３
デキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−ｐ−桂皮酸エステル
実施例４９に記載したと同じ方法で、デキサメタゾン１７−エチルカーボネート３.３ｇを、塩化シンナモイル２.１ｇと反応させ、次いで処理し、上述した標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（おそらく、または無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３.７ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【０１１１】
実施例５４
ベータメタゾン１７−エチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例４９に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３ml中のベータメタゾン１７−エチルカーボネート３３０mgを、無水のジオキサン１ml中の塩化シンナモイル２１０mgと反応させ、次いで処理しそして標記化合物を純粋な結晶性形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造する。上述した標記化合物３６０mgが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１１２】
実施例５５および５６
プレドニソロン１７−イソブチルまたは１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
実施例４９に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３ml中のプレドニソロン１７−イソブチルまたは１７−ｎ−ブチルカーボネート３３０mgを、塩化シンナモイル２２０mgと反応させ、次いで処理し、上述した標記化合物を単離しそして純粋な結晶性形態（おそらく、また、無定形の形態）で製造した。上述した標記化合物、それぞれ、３７０mgおよび３２０mgが得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【０１１３】
実施例５７（実施例５の最適化）
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−桂皮酸エステル
無水のジオキサン５０ml中の塩化シンナモイル（トランス形態）９ｇの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン１００ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート１５ｇの溶液に滴加する。混合物を０℃で４時間撹拌した後（ＴＬＣは、所望の反応生成物の形成が完了したことを示す）、それを塩化ナトリウムの半−飽和水溶液２リットルに注加しそして析出した沈殿を濾去し、水で洗浄しそして乾燥する。最後の時間は、真空デシケーター中で行う。化合物を、エタノールから再結晶し（例えば沸騰エタノール約８０mlに溶解し、その後、溶液を２０℃に冷却しそして結晶を濾去しそしてエタノールで洗浄する）、そして、乾燥後、融点１４６℃（実施例５におけるよりも高い）を有する上述した標記化合物１５.０ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【０１１４】
実施例５８（実施例４１もまた参照）
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル（最適の反応混合物）
実施例５７に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート１５ｇを、塩化シンナモイルの代りにｐ−メトキシシンナモイルクロライド１０ｇと反応させ、次いで処理しそして再結晶によって純粋な形態で製造する。融点２０１℃の上述した標記化合物１４.９ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７５
【０１１５】
実施例５９
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（３,４−メチレンジオキシ）−安息香酸エステル
実施例４１に記載したと同じ方法で、無水のピリジン３５ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート３ｇを、実施例４１における酸クロライドの代りに３,４−メチレンジオキシベンゾイルクロライド３.３ｇと反応させ、次いで処理しそしてジエチルエーテルから再結晶する。融点１５４℃の上述した標記化合物３.３４ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.７
【０１１６】
実施例６０
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（４−フェニル）桂皮酸エステル
４−ジメチルアミノピリジン８４mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１.７５ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン６０ml中のプレドニソロン１７−エチルカーボネート３.０ｇおよび４−フェニル桂皮酸２.０ｇの溶液に加える。はじめに透明である反応溶液は、間もなく濁った。混合物を、室温で約６時間撹拌した後、ＴＬＣ試験は、もはや出発物質の存在を示さない。混合物を、それから＋４℃で２日そして−１５℃（冷凍貯蔵器）で２日貯蔵し、その後、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去しそして−１５℃に冷却した小量の塩化メチレンで洗浄する。それから、有機溶剤を、真空中で濾液から除去する。残った残留物を、沸騰ジエチルエーテルから結晶化させそしてエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。融点１９６℃の上述した標記化合物２.０ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１１７】
実施例６１
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（トランス−３,４−メチレンジオキシ）桂皮酸エステル
実施例６０に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート３ｇを、４−フェニル桂皮酸の代りにトランス−３,４−メチレンジオキシ桂皮酸２.１ｇと反応させ、次いで処理し、単離しそして純粋な形態で製造する。上述した標記化合物２.１ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１１８】
実施例６２
プレドニソロン１７−エチルカーボネート21−フェニルプロピオル酸エステル
実施例６０に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート３ｇを、４−フェニル桂皮酸の代りにフェニルプロピオル酸１.９ｇと反応させ（反応時間２４時間）、次いで処理しそして単離する。数週間後に、上述した標記化合物（２.４ｇ）が、長い結晶として、得られた油から徐々に析出する。これらの結晶は、かろうじて純粋な形態で製造することができるにすぎない。油状−結晶性粗生成物の量の正確な評価。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１１９】
実施例６３
プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−（５−フェニルペンタ−２,４−ジエン酸）エステル
実施例６０に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−エチルカーボネート３ｇを、４−フェニル桂皮酸の代りに５−フェニルペンタ−２,４−ジエン酸（＝シンナミリデン酢酸）１.５６ｇと反応させ、次いで処理し、単離しそして純粋な形態で製造する。融点１６４℃の上述した標記化合物３.１ｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ⁺）
ＴＬＣ：Ｒ_f≒０.８
【０１２０】
以下の表１および表２（Ｒ(1)′は、２１−ＣＨ₂Ｏ基上の全体の側鎖である）における実施例は、上述した実施例と同様にして行った。
合成生成物を特徴づけるのは、それぞれの場合に評価した（油またはワックスとしてまたは無定形の形態でまたは結晶化した形態で）質量スペクトルから得られた分子量ピーク（ｍ／ｚ＝・・・（Ｍ＋Ｈ⁺））のみである。そして一般に結晶化（再結晶）またはクロマトグラフィー処理による精製は、行わなかった。
【０１２１】
【表４】

【０１２２】
【表５】

【０１２３】
【表６】

【０１２４】
【表７】

【０１２５】
【表８】

【０１２６】
リスト２
（Ａ) 式IVの以下のカルボン酸またはこれらのカルボン酸の活性化誘導体は、適当な出発物質の例である。
１. 安息香酸および誘導体
安息香酸；２−、３−または４−メトキシ安息香酸；２−、３−または４−クロロ安息香酸；ブロモ−またはヨード安息香酸；フルオロ安息香酸；２,４−、３,４−または２,６−ジフルオロ−またはジクロロ安息香酸；２−、３−または４−メチル安息香酸；３,５−ジメチル安息香酸；３−または４−トリフルオロ安息香酸；４−シアノ安息香酸；フタールアルデヒド酸；テレフタールアルデヒド酸；フタール酸；テレフタール酸；４−アセトアミノ安息香酸；４−アセトアミノメチル安息香酸；２−、３−または４−ニトロ安息香酸；２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸；アセチルサリチル酸；３,５−ジアセトキシ安息香酸；４−第３ブトキシ安息香酸；４−第３ブチル安息香酸；３,４−メチレンジオキシ安息香酸；２,３−、３,５−または２,６−ジメトキシ安息香酸；２,３,４−トリメトキシ安息香酸；４−ホルムアミノ安息香酸；４−ＢＯＣ−アミノ安息香酸；４−メルカプトメチル安息香酸；４−フェニル安息香酸；４−ベンジル安息香酸；４−フェニルカルボニル安息香酸；４−フェノキシ安息香酸；ベンゾフェノン−４−または３−または２−カルボン酸；チアプロフェン酸；５−第３ブチルイソフタール酸；アミノ安息香酸、特に４−（ジメチルアミノ）安息香酸。
【０１２７】
２. ヘテロ芳香族カルボン酸
２−、３−または４−ピリジンカルボン酸；ニコチン酸；２−メルカプトメチルニコチン酸；２−クロロニコチン酸；２−フルオロニコチン酸；６−メトキシニコチン酸；６−クロロニコチン酸；６−アセトアミドニコチン酸；ピリジン−２,６−ジカルボン酸；ピラジン−２−カルボン酸；６,６′−ジチオジニコチン酸；チオフェン−２−または−３−カルボン酸；５−または４−メチルチオフェン−２−または−３−カルボン酸；５−または４−クロロチオフェン−２−または−３−カルボン酸；フラン−２−または−３−カルボン酸；５−クロロフラン−２−カルボン酸；５−メチルフラン−２−カルボン酸；５−ニトロフラン−２−カルボン酸；フラン−２,５−ジカルボン酸；
ピロール−２−カルボン酸；イミダゾール−２−カルボン酸；３−イソプロポキシチオフェン−５−カルボン酸；５−クロロチオフェン−２−カルボン酸；
２−、３−または４−メトキシニコチン酸。
【０１２８】
３. アリール酢酸およびヘトアリール酢酸および類似体および同族体
(ａ) 非−縮合酸
フェニル酢酸；２−メチル−または３−メチル−または４−メチルフェニル酢酸；４−第３ブチルフェニル酢酸；２−クロロ−または３−クロロ−または４−クロロフェニル酢酸；２,６−ジクロロ−または３,４−ジクロロフェニル酢酸；２−フルオロ−または３−フルオロ−または４−フルオロフェニル酢酸；２,６−ジフルオロフェニル酢酸；２−ニトロ−または３−ニトロ−または４−ニトロフェニル酢酸；２,４−ジニトロフェニル酢酸；２−メトキシ−または３−メトキシ−または４−メトキシフェニル酢酸；４−ベンジルオキシフェニル酢酸；３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ニトロ−４−メトキシフェニル酢酸；３,４−ジメトキシフェニル酢酸；２,３,４−トリメトキシフェニル酢酸；３,４−メチレンジオキシフェニル酢酸；３,４−ジエトキシフェニル酢酸；４−ビフェニル酢酸；３−フェノキシフェニル酢酸；２−アセトアミノ−または３−アセトアミノ−または４−アセトアミノフェニル酢酸；３−（Ｎ）−ＢＯＣ−アミノフェニル酢酸；４−ホルミルアミノフェニル酢酸；４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル酢酸；
４−ベンジルオキシフェニル酢酸；４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸；４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル酢酸；２−（チアゾール−４−イル）酢酸；２−（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸；３−フェニルプロピオン酸；Ｄ,Ｌ−２−フェニルプロピオン酸；３−〔４−メチルフェニル〕プロピオン酸；３−〔４−クロロ−または４−フルオロ−または４−メトキシフェニル〕プロピオン酸；（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸；（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸；４−フェニル酪酸；フェノキシ酢酸および誘導体（フェニル部分において置換）；シス−または（好ましくは）トランス−桂皮酸；２−、３−または４−メトキシ桂皮酸；４−エトキシ桂皮酸；３,４−ジメトキシ桂皮酸；３,４,５−トリメトキシ桂皮酸；４−フルオロ桂皮酸；３−または４−クロロ桂皮酸；３−ブロモ桂皮酸；２−または３−ニトロ桂皮酸；４−シアノ桂皮酸；４−イソプロピル桂皮酸；４−第３ブチル桂皮酸；２−または４−トリフルオロメチル桂皮酸；Ｄ,Ｌ−または（Ｓ）−または（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）；４−（イソブチルフェニル）酢酸（イブフェナック）；フェニルメルカプト酢酸；フェニルプロピオル酸；２−メチル−３−（４−テトラデシルオキシフェニル）−プロペン酸（ＭＴＰＡ）；３−（４−クロチルオキシフェニル）プロピオン酸；４−ドデシルベンゾイル酢酸（ＤＢＡＡ）；ベンゾイルアクリル酸；クロラムブシル；３,４,５−トリメトキシベンゾイルアクリル酸；２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロピオン酸；２−（キサントノキシ）酢酸；２−フェニルシクロプロパン−カルボン酸（トランス）；３−（フェニルメルカプト）アクリル酸；（４−フェニル）酪酸；
２−チエニル酢酸；３−チエニル酢酸；Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸；フリル酢酸；２−、３−または４−ピリジル酢酸；
３−（２−フリル）アクリル酸；３−（２−チエニル）アクリル酸；３−（３−チエニル）アクリル酸；３−（４−または２−ピリジル）アクリル酸；３−（２−チエニル）プロピオン酸；３−（２−フリル）プロピオン酸；３−（４−イミダゾリル）アクリル酸；（Ｎ−メチルピロール−２−イル）酢酸。
【０１２９】
(ｂ) 縮合酸
インドール−２−カルボン酸；インドール−３−カルボン酸；インドール−４−カルボン酸；（Ｎ−メチル）インドール−２−カルボン酸；２−または１−ナフタレンカルボン酸；２−または３−または４−キノリンカルボン酸；キサンテン−α−カルボン酸；１−フルオレンカルボン酸；９−フルオレン−４−カルボン酸；
３−インドリル酢酸；２−インドリル酢酸；（Ｎ−メチル）−２−または−３−インドリル酢酸；３−（３−インドリル）プロピオン酢酸；３−または２−インドリルアクリル酢酸（また、（Ｎ−メチル））；（２−メチル−３−インドリル）酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）フェニル酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）桂皮酸；インドール−３−酪酸；（５−メトキシインドール−３−イル）酢酸；ナフチル−１−または−２−酢酸；ピラジン−２−カルボン酸；フラボン−８−酢酸；５,６−ジメチルキサントン−４−酢酸〔L.L. Thomsen等：Cancer Chemother, Pharmacol. 31, 151 ff (1992)は、これから製造されたコルチコイド２１−カルボン酸エステルは、また、抗腫瘍発生作用を有していることを証明している）。
【０１３０】
(Ｂ) 式IIIの次のクロロギ酸エステル（ハロホルメート）は、適当な出発化合物の例である。
クロロギ酸フェニル
クロロギ酸ベンジル
４−ブロモフェニルクロロホルメート
α−クロロ−２−フルオロベンジルクロロホルメート
４−クロロフェニルクロロホルメート
（＋）または（−）−１−（９−フルオレニル）エチルクロロホルメート
９−フルオレニルメチルクロロホルメート
４−フルオロフェニルクロロホルメート
４−メトキシフェニルクロロホルメート
２−ニトロフェニルクロロホルメート
ｐ−トリルクロロホルメート
(１)：２,５−ビス−（ヒドロキシメチル）フランおよび(２)２,６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジンのモノ−またはビス−クロロギ酸エステル
２−ヒドロキシメチルフランのクロロギ酸エステル

Claims (8)

1. 式Ｉ
   

   

   〔式中、
   Ａは、任意の立体配置のＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏであり、
   Ｙは、水素、弗素または塩素であり、
   Ｚは、水素、弗素またはメチルであり、
   Ｒ(１)は、フェニル、ピリジル、チエニル、ピロリル、フリル、インドリルまたはフルオレニルであり、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルは、飽和であるかまたは１個もしくは２個以上の不飽和結合を有しており、
   ｎは、０または１であり、
   ｍは、０または１であり、
   Ｒ(２)は、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルまたは−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃であり、
   Ｒ(３)は、水素またはα−もしくはβ−メチルである〕のコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−カルボン酸または炭酸エステル。
2. Ｒ(１)、Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ(３)は請求項１において定義した通りでありそしてＲ(２)が直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキルまたは−(ＣＨ₂)₂−ＯＣＨ₃である請求項１記載の化合物。
3. Ｒ（１）がフェニルである請求項１または２記載の化合物。
4. プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−安息香酸エステル、
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−（３）フェニルプロピオン酸エステル、
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−（チエニル−２−酢酸）エステル、
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−（チオフェン−２−カルボン酸）エステル、
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル、
   プレドニゾロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−（３）フェニルプロピオン酸エステル、
   プレドニゾロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−イソプロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（３）フェニルプロピオン酸エステル、
   ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（チエニル−２−酢酸）エステル、
   ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル、
   ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−（インドール−３−酢酸）エステル、
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−（インドール−３−酢酸）エステル、
   デキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ヒドロコルチゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   コルチゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ６α−メチルプレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ６α−フルオロプレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ６α−フルオロデキサメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ６α−フルオロベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ６α,１６α−ジメチルプレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   １７,２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３,２０−ジオン１７α−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ベクロメタゾン１７α−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ６α−メチル−９α−フルオロプレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   ベタメタゾン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   デキサメタゾン１７−イソプロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−ｎ−プロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−イソプロピルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−ｎ−ブチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−イソブチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、
   プレドニゾロン１７−メトキシエチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、または
   プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル
   である、請求項１記載の化合物。
5. プレドニゾロン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステル、または、ベタメタゾン１７−エチルカーボネート２１−フェニル酢酸エステルである、請求項１記載の化合物。
6. （ａ） 式II
   

   

   （式中、Ｒ(５)は、ＯＨでありそして残りの置換分は請求項１において定義した意義を有する）の化合物を、
   (ａ１) 式III
   Ｒ(６)−ＣＯ−(Ｏ)_n−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_m−Ｒ(１) III
   （式中、ｎは０であり、ｍは０または１でありそして〔（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕およびＲ(１)は請求項１において定義した意義を有しそしてＲ(６)は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ〔−ＣＯ−(Ｏ)_n−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_m−Ｒ(１)〕₁、−ＯＣ(Ｏ)ＣＦ₃または他の活性化された酸基である）の活性化カルボン酸と反応させるか、または
   (ａ２) 式III（式中、ｎは１であり、ｍは０または１であり、〔（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル〕およびＲ(１)は上述した意義を有しそしてＲ(６)は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）のハロホルメートと反応させるか、または
   (ａ３) 水−除去試薬の存在下において式III（式中、Ｒ(６)はＯＨでありそしてｎは０でありそして他の置換分は、式IIIにおいて示した通りである）のカルボン酸それ自体と反応させるか、または
   （ｂ） 式II
   

   

   （式中、Ｒ(５)は、Ｂｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールまたはアルキルエステル基でありそして残りの置換分は式Ｉにおいて示した上述の意義を有する）の化合物を、式III
   Ｒ(６)−ＣＯ−(Ｏ)_n−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_m−Ｒ(１) III
   （式中、Ｒ(６)は−〔Ｏ^-Ｍｅ⁺〕であり、ｎは０でありそして残りの置換分は式IIIにおいて示した意義を有し、Ｍｅはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンである）のカルボン酸の塩と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物Ｉの製法。
7. 請求項１記載の化合物Ｉの有効な量を含有することからなる、皮膚病治療用医薬組成物。
8. 請求項１記載の化合物の皮膚病治療用医薬の製造への使用。