HU217620B - Kortikoszteroid-17-alkil-karbonát-21-[O]-karbonsav- és szénsav-észterek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Kortikoszteroid-17-alkil-karbonát-21-[O]-karbonsav- és szénsav-észterek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217620B HU217620B HU9402451A HU9402451A HU217620B HU 217620 B HU217620 B HU 217620B HU 9402451 A HU9402451 A HU 9402451A HU 9402451 A HU9402451 A HU 9402451A HU 217620 B HU217620 B HU 217620B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- prednisolone
- formula
- carbonate
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 phenyl - Chemical class 0.000 claims description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 74
- CWVNDXWCEADDCU-ZJUZSDNKSA-N ethyl [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] carbonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CWVNDXWCEADDCU-ZJUZSDNKSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 36
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 35
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 19
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 18
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 18
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 16
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 11
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N meta-methoxylbenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- CGOJOQBYEAVATL-QPJJXVBHSA-N (e)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 CGOJOQBYEAVATL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 7
- AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-M propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC([O-])=O AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 6
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- QYPWRPSMKLUGJZ-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 QYPWRPSMKLUGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N (e)-3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGUUMHKSNSFLOS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hydrogen carbonate Chemical compound COCCOC(O)=O NGUUMHKSNSFLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 4
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEIQOMCWGDNMHM-KBXRYBNXSA-N (2e,4e)-5-phenylpenta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C\C1=CC=CC=C1 FEIQOMCWGDNMHM-KBXRYBNXSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical class ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuric acid Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLRVRBSNLHVBH-UHFFFAOYSA-N 2,5-furandimethanol Chemical compound OCC1=CC=C(CO)O1 DSLRVRBSNLHVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXFMVOIWKXLAQF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=NC=C1C(O)=O DXFMVOIWKXLAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- QFQYZMGOKIROEC-DUXPYHPUSA-N Methylenedioxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 QFQYZMGOKIROEC-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHTHALBTIRVDBM-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)O1 CHTHALBTIRVDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Natural products OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 2
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QRKULNUXBVSTBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC(C)(C)C QRKULNUXBVSTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVYAIXPAGBXOM-AATRIKPKSA-N (E)-2-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C(F)(F)F AMVYAIXPAGBXOM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- SXOUIMVOMIGLHO-AATRIKPKSA-N (E)-3-(indol-2-yl)acrylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(/C=C/C(=O)O)=CC2=C1 SXOUIMVOMIGLHO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- PLVPPLCLBIEYEA-AATRIKPKSA-N (E)-3-(indol-3-yl)acrylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(/C=C/C(=O)O)=CNC2=C1 PLVPPLCLBIEYEA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N (E)-4-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N (R)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ZCJLOOJRNPHKAV-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(furan-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CO1 ZCJLOOJRNPHKAV-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VYRYYUKILKRGDN-OWOJBTEDSA-N (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 VYRYYUKILKRGDN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMUTVSKHVSGSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl 1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(OC(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=O)=C1 FEMUTVSKHVSGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)=O ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYOUHJJSOLSJD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound CN1C=CC=C1CC(O)=O SYYOUHJJSOLSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGDCKXBUZFEON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F FUGDCKXBUZFEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBBGYSBHHTXHM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)C(=C)C(O)=O)=CC(OC)=C1OC NRBBGYSBHHTXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKUHWAANCXBGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OCC FIKUHWAANCXBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTVGQUUEQTPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Br POTVGQUUEQTPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARWXDXELDVNOC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl OARWXDXELDVNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTXOBBBEFVGPT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formamidophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(NC=O)C=C1 ABTXOBBBEFVGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXAPUUDUHBTSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O GYXAPUUDUHBTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VARVNFDGRLLTCI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VARVNFDGRLLTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHGAJLIKDAOPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XJHGAJLIKDAOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAYXHSDAMWEDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 RUAYXHSDAMWEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAONYKDAXINOEO-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfanylmethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1CS FAONYKDAXINOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNNHJVSQUUHHE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylindole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)=O)=C(C)NC2=C1 QJNNHJVSQUUHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLDALVJLSFYMV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 RGLDALVJLSFYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHMYJLHMOSVCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CQHMYJLHMOSVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLVHTWJGWNRBD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1F LLLVHTWJGWNRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSKMJQRWNTAJH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC=N1 GTSKMJQRWNTAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MOTOSAGBNXXRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAABLZJEPOZZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CS1 MAABLZJEPOZZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- QBTDQJMLMVEUTQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diacetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(C)=O)=CC(C(O)=O)=C1 QBTDQJMLMVEUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYPQGQLFQVFPV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 DAYPQGQLFQVFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FFKGOJWPSXRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSWHNPKTGNPOX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-but-2-enoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC=CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 JZSWHNPKTGNPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMMLFHOYNKXBX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-dodecylphenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=C(C(=O)CC(O)=O)C=C1 BHMMLFHOYNKXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTJXJJMUFDQEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CO1 XLTJXJJMUFDQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 3-(p-tolyl)propionic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 3-Methoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEUGGZODLCCTR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-5-ol Chemical compound CC1=NOC(O)(C(F)(F)F)C1 KKEUGGZODLCCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMZQOIASVGJQE-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CS1 KKMZQOIASVGJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPVYTKZYZPIQA-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CS1 MJPVYTKZYZPIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEUUJNFENYHDY-UHFFFAOYSA-N 4-(acetamidomethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DSEUUJNFENYHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-M 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTZYAAHUYSVON-UHFFFAOYSA-N 4-(sulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CS)C=C1 KCTZYAAHUYSVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTBQELRENWGTE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WHTBQELRENWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 4-chlorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLOUWYGNATKKZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycinnamic acid Natural products CCOC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 DZLOUWYGNATKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCNDHOPIHDTHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-3-acetic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(O)=O)C2=C1 COCNDHOPIHDTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOCLWJUABOAPL-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-2-carboxylic acid Chemical class CC1=CC=C(C(O)=O)O1 OVOCLWJUABOAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 6-Methoxy-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSLHYTZMIUANX-UHFFFAOYSA-N 6-acetamidopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RXSLHYTZMIUANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-LQLWEASQSA-N 63597-44-4 Chemical compound C([C@@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-LQLWEASQSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQWGZLKSRSHCIY-UHFFFAOYSA-N CNC1=C(NC2=CC=CC=C12)C(=O)O Chemical compound CNC1=C(NC2=CC=CC=C12)C(=O)O UQWGZLKSRSHCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AEIWZSJBLTXBLZ-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)O.BrC1=CC=C(C=C1)OC(=O)Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)Cl.C1(=CC=CC=C1)OC(=O)Cl Chemical compound ClC(=O)O.BrC1=CC=C(C=C1)OC(=O)Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)Cl.C1(=CC=CC=C1)OC(=O)Cl AEIWZSJBLTXBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LQQZWISFVOJTBC-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(COC(C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(COC(C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C=C1 LQQZWISFVOJTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N O-Methylsinapic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFQYZMGOKIROEC-UHFFFAOYSA-N Piperonylideneacetic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C2OCOC2=C1 QFQYZMGOKIROEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical class OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QDNWXIWJBHXEKR-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.COC1=CC=CC=C1C(O)=O QDNWXIWJBHXEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIQOMCWGDNMHM-UHFFFAOYSA-N cinnamylideneacetic acid Natural products OC(=O)C=CC=CC1=CC=CC=C1 FEIQOMCWGDNMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005912 ethyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DIRZLMLPFWIGLB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzyl-2-cyano-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C#N)(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 DIRZLMLPFWIGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHBMBUYHWMWKM-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1NC(C)=O OXHBMBUYHWMWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M phenyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- XNERWVPQCYSMLC-UHFFFAOYSA-N phenylpropiolic acid Chemical compound OC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 XNERWVPQCYSMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCNC1 IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-M piperonylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N piperonylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-phenylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxocyclopentyl)carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(=O)C1 CLOXAWYNXXEWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical class N1(NNCC1)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) általános képletű kortikoszteroid-17-alkil-karbonát-21-[O]-karbonsav- és szénsav-észterek, eljárás előállításukraés ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. Az (I) általános képletben\ A jelentése CHOH képletű csoport, tetszés szerinti / \ \ sztérikuselrendezésben, CH2 vagy C=O képle- / / tű csoport; Y jelentésehidrogénatom, fluor- vagy klóratom; Z jelentése hidrogénatom,fluoratom vagy metilcsoport; R1 jelentése adott esetben helyettesítettfenil- vagy naftil-, fluorenil- vagy O-, S- és/vagy N-tartalmúheterociklusos csoport; E jelentése adott esetben az R1 csoporthozoxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó alkiléncsoport, alkenilén-vagy C?C– vagy –CH=CH–CH=CH– csoport, n jelentése nulla vagy 1; mjelentése nulla vagy 1; R2 jelentése egyenes vagy elágazó, 1–8szénatomos alkilcsoport vagy –CO–(CH2)3–CH3 vagy –(CH2)2–OCH3 képletűcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, ?- vagy ß-metilcsoport. Atalálmány szerinti vegyületek bőrbetegségek, gyulladásos vagyallergiás eredetű dermatózisok kezelésére alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány kortikoszteroid-17-alkil-karbonát-21-[O]karbonsav- és -szénsav-észterekre, ezek előállítási eljárására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Bőséges szakirodalom vonatkozik 17- és 21helyzetben helyettesített kortikoidokra - így például az EP-72 200 és az EP-156 643 számú dokumentumok -, 17-alkil-karbonát-21-aril-észtereket azonban nem ismertetnek.
A találmány szerinti vegyületeket az I általános képlet szemlélteti, ahol a képletben \
A jelentése CHOH képletű csoport, tetszés szerinti Z , \ \ sztérikus elrendezésben, CH2 vagy C=O képletű csoport;
Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
Z jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport,
E jelentése adott esetben az R1 csoporthoz oxigénvagy kénatomon keresztül kapcsolódó egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy -OCvagy -CH=CH-CH=CH- képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, az 1,2-helyzetű kettős kötés adott esetben van jelen,
R1 jelentése fenilcsoport, amely a következő helyettesítők valamelyikével lehet helyettesítve: halogénatom, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di[halogén(1-4 szénatomos alkil)]-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-, nitro-, 1 -4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, fenil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése továbbá piridil-, tienil-, halogén-tienil-, furil-, (1-4 szénatomos alkilj-furil-,, pirrolil-, tiazolil-, indolil-, (1-4 szénatomos alkilj-indolil-, (1-4 szénatomos alkoxij-indolil-, fluorenil-, naftil-, benzo[b]piridil-, benzopirazinilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CO-(CH2)3-CH3 vagy -(CH2)2-OCH3 képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy a- vagy B-metilcsoport. Előnyösek azok az I általános képletű kortikoid-17alkil-karbonát-21-karbonsav- és szénsav-észterek, ahol a képletben
R1, A, Y, Z és R3 jelentése a fenti, és
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alilcsoport vagy -(CH2)2-OCH3 képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás I általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet - ahol a képletben R5 jelentése hidroxilcsoport, R2, R3, A, Y és Z jelentése a fenti -, al) egy 111 általános képletű aktivált karbonsavval, előnyösen halogeniddel vagy anhidriddel vagy egy azoliddal kezelünk - ahol a képletben n jelentése nulla;
m jelentése nulla vagy 1;
E és R1 jelentése a fenti;
R6 jelentése klór- vagy brómatom, O[-CO-(O)n[E]m-R']|, -O-C(O)CF3 képletű csoport vagy valamely más aktiváló csoport -, vagy a2) egy III általános képletű halogén-formiáttal ahol a képletben n jelentése 1;
m jelentése nulla vagy 1;
E és R1 jelentése a fenti; és
R6 jelentése klór-, bróm- vagy jódatomvagy a3) magával egy III általános képletű karbonsavval - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése nulla; és [E]m-R· jelentése a fentivízlehasító szer (például DCC stb.) jelenlétében reagáltatunk; vagy
b) egy II általános képletű vegyületet - ahol a képletben R5 jelentése bróm- vagy jódatom, arilszulfonsav- vagy alkilszulfonsav-észter-csoport, és a további szubsztituensek jelentése azonos az I általános képletre megadottakkal - egy III általános képletű karbonsav valamely sójával, előnyösen kálium- vagy nátriumsójával vagy trialkil-ammónium-sójával reagáltatunk ahol a III képletben
R6 jelentése -[O~Me+];
n jelentése nulla; és a további szubsztituensek jelentése megegyezik a III általános képletre megadottakkal; és ahol
Me+ jelentése kation, előnyösen egy alkálifém- vagy trialkil-ammónium-kation.
A kiindulási anyagként alkalmazott szteroid-17-alkil-karbonátok közül azokat, amelyek a II általános képlet 21-helyzetében szabad hidroxilcsoporttal rendelkeznek, vagyis a II képletben R5 jelentése hidroxilcsoport, a 4 242 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 470 617 számú európai közrebocsátási irat szerint állítjuk elő.
Azokat a szteroid- 17-alkil-karbonát-származékokat, amelyeknek II általános képletében R5 jelentése brómvagy jódatom, arilszulfonsav- vagy alkilszulfonsavészter-csoport, a 4 377 575 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 470 617 számú európai közrebocsátási irat szerint állíthatjuk elő. Az alábbi kortikoszteroidok 17-alkil-karbonát-származékai jönnek ez esetben számításba: prednizolon, prednizon, 6a-metilprednizolon, 6a,16a-dimetil-prednizolon, 16a-metilprednizolon, hidrokortizon (kortizol), kortizon, 6a-metil-kortizol, Reichstein-féle S-anyag, 1 l-dezoxi-9(l 1)dehidro-prednizolon, 6a-fluor-prednizolon, 6α,9adifluor-prednizolon, 6a-metil,9a-fluor-prednizolon, betametazon, klobetazol.
A reakciópartnerként alkalmazott III általános képletű karbonsavakat - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport és n jelentése nulla -, illetve ezek aktivált származékait, így például halogenidjeiket - ahol R6 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom -, anhidridjeiket vagy
HU 217 620 Β azolidszármazékaikat - ahol a képletben R6 jelentése imidazolid- vagy triazolidcsoport - vagy sóikat - ahol R6 jelentése egy (MeO)-csoport, előnyösen (KO)- vagy (NaO)- képletű csoport amelyek általában ismert vegyületek, adott esetben általános preparatív módszerek szerint állítjuk elő. A találmány szerint alkalmazott III általános képletű karbonsavakra - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport és n jelentése nulla - a szabadalmi igénypontok előtti részben adunk példákat.
Az 1- és 2-helyzetű szénatomok közötti pontozott vonal azt jelenti, hogy ez a kötés egyszeres vagy telítetlen kötés lehet.
A kortikoid-17-alkil-karbonát-21 -karbonsav-észterek közül különösen a 21-aril-, illetve -heteroaril-észterek, a szerkezetileg rokon olyan kortikoid- 17-alkil-karbonát-21-karbonsav-észterekhez képest, amelyek a 21helyzetű savcsoportban aril-, illetve heteroarilcsoporttal nem rendelkeznek, gyakran kedvezőbb helyi/szisztémás gyulladásgátló hatást mutatnak.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítási eljárásának reakciókörülményeit.
A találmány szerinti a) élj árás változatot az alábbiak szerint végezzük.
A fentiekben megadott típusú 21-karbonsav-észterek előállításához előnyösen IV általános képletű karbonsavhalogenideket vagy karbonsavazolidokat - ahol a képletben
R6 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy 1-imidazolil- vagy 4-(l,2,4-triazolil)-csoport;
m jelentése nulla vagy 1; és
R1, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoportok jelentése azonos a III általános képletnél megadottakkal -, vagy
V általános képletű karbonsavanhidrideket alkalmazunk - ahol a képletben m jelentése nulla vagy 1; és
R1, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoportok jelentése azonos a III általános képletben megadottakkal. Mindkét esetben alkalmazhatók a megadott felsorolásban szereplő karbonsavak, előnyösen azok karbonsav-kloridja, anhidridje és imidazolid- vagy triazolidszármazékai.
A IV általános képletben R6 jelenthet más, a karboxilcsoportot karbonsavakban észterezéshez aktiváló csoportot is, például -OCOCF3 csoportot, vagy foszfonvagy foszfinsavanhidridekkel (például propánfoszfonsavanhidriddel) vagy polifoszforsavanhidriddel (PPA) előállítható aktivált csoportot.
További foszforreagenseket, amelyek a kortikoid17-alkil-karbonátok 21-helyzetű alkoholcsoportjának kíméletes észterezésére alkalmazhatók, a szakirodalomban adnak meg, illetve írnak le [lásd: Synth. Commun. 13, 471 (1983), és Synth. Commun., 14, 515 (1984)].
Karbonsav-klorid vagy -anhidrid vagy halogén-formiát észterezésekor úgy járunk el, hogy a szteroidszármazékot egy inért oldószerben, így például valamilyen éterben - így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diglimben vagy adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, ciklohexánban, metilén-kloridban vagy kloroformban; vagy acetonban; vagy ezek valamely keverékében feloldjuk. Majd a reakcióban keletkező halogén-hidrogénsav megkötése céljából a reakcióelegyhez egy tercier bázist, például piridint, kinolint, trietil-amint, dimetil-anilint, (dimetilamino)-piridint adunk, 1-1000 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazva azt.
A sav eltávolítása céljából azonban egy szervetlen bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot is használhatunk. A reakcióelegyhez végül 1-200 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens mennyiségben egy, a fent megadott acilezőszert, adott esetben valamely, a fentiekben megadott oldószerben feloldva, -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten adunk hozzá. A reakcióelegyet ez után 1 és 120 óra közötti időtartamon át -40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk.
Abban az esetben, ha acilezőszerként egy karbonsavanhidridet alkalmazunk, úgy előnyösen a reakciót oldószer nélkül végezzük. Ilyenkor elegendő egy szerves bázist, például piridint alkalmaznunk, majd ezt követően adott esetben feleslegben véve adjuk hozzá a reakcióelegyhez a savanhidridet.
Különösen érzékeny (és olykor instabil) fenti típusú karbonsavszármazékok esetében, különösen fenil-acetilklorid-származékok, fenil-acetilanhidridek, heteroarilacetil-klorid és -anhidrid-származékok esetében, preparatív és szelektivitási szempontokból előnyösen olyan módon járunk el, hogy a kortikoid-17-alkil-karbonátszármazékot, amely a 21-helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, 1-4 mólekvivalens mennyiségben vett kloriddal, illetve anhidriddel -10 °C és 6 °C közötti hőmérsékleten (legfeljebb 20 °C-on) egy klórozott szénhidrogénben, például előnyösen diklór-metánban és 1-4 mólekvivalens mennyiségben vett piridinbázissal, előnyösen dimetil-amino-piridinnel kezelünk.
Ilyen esetben az I általános képletű terméket nagy tisztaságban, számottevő mennyiségű melléktermékek, különösen 11-acilezett termékek keletkezése nélkül kapjuk (a reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük). Ilyen körülmények között tehát a reakció a 21hidroxilcsoport reakciója szempontjából nagymértékben regioszelektív.
Karbonsav-kloridokkal végzett reakciók esetében gyakran előnyösen abszolút dioxánt vagy tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez, így például abban az esetben, ha benzoil-kloridot használunk, olyan mennyiségben, hogy a dioxán/piridin arány mintegy 1:1 legyen, és a reakciósebesség növelése céljából a reakcióelegyet gyakran, különösen sztérikusan gátolt vagy kevéssé reaktív karbonsav-kloridok vagy -anhidridek esetében mintegy 60 °C hőmérsékletre melegítjük (a reakciót vékonyréteg-kromatográfiával kö vetj ük).
A termékeket vékonyréteg-kromatográfiával (DC) jellemezhetjük, amikor is a reakciótermékek RF-értéke mintegy 0,65-0,8. A reakciótermékeket tömegspektroszkópiával is jellemezhetjük, amikor is az úgynevezett
HU 217 620 Β
FAB-spektrumokból az n/z=(N+H+) ionokat adjuk meg; minden esetben monoizotópos móltömeget adunk meg. Az N+H+ értékeket kerekítjük. Továbbá a termékek jellemzése céljából IR-, Ή-NMR- és UV-spektrumokat is felhasználhatunk.
A reakcióelegy feldolgozását olyan módon végezzük, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, adott esetben nátrium-kloriddal és nátrium-hidrogén-karbonáttal megbontjuk, amikor is a termékek, gyakran csak hosszabb állást közvetően, általában kristályos formában kiválnak. Olaj szerű vagy viasszerű reakciótermékeket egy alkalmas extrakcióközeggel nyerhetünk ki, amikor is ezt közvetően az extrakció oldószerét lepárlással távolíthatjuk el. A reakciótermékeket kívánt esetben átkristályosítással vagy kromatográfíával különíthetjük el/választhatjuk el és/vagy tisztíthatjuk. Számos esetben elegendő olyan módon eljárnunk, hogy a terméket egy olyan oldószerrel, amelyben az csak kismértékben vagy egyáltalán nem oldódik, ilyen oldószer például a dietil-éter vagy ciklohexán, vagy ezek keverékével erőteljesen digeráljuk, a további tisztítás előkészítéséhez.
Ha karbonsav-azolidokat használunk, úgy az észterezést célszerűen úgynevezett egylombik- (idegen szóval Eintopf vagy one pót) reakcióval végezzük. Ez esetben például az aril- vagy heteroaril-ecetsav-származékot vagy egy másik III általános képletű karbonsavat - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport és m jelentése nulla - abszolút piridinben feloldunk és előnyösen ekvimoláris mennyiségben N,N-karbonildiimidazolt vagy -[1H-1,2,4-triazol]-vegyületet adunk hozzá, amikor is 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő savazolidszármazékok képződnek. Ezután mintegy ekvimoláris mennyiségben egy II általános képletű kortikoid-17-alkil-karbonát-származékot - ahol a képletben R5 jelentése hidroxilcsoport - és katalitikus mennyiségben egy bázist, előnyösen nátrium-hidridet vagy -imidazolidot adunk a reakcióelegyhez, amelyet piridinben 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C hőmérsékleten keverünk, majd a szokásos módon feldolgozzuk.
Eljárhatunk azonban olyan módon is, hogy a fentiek szerint ekvimoláris mennyiségű N,N’-karbonil-azolidból és karbonsavból abszolút tetrahidroíuránban előállított és elkülönített karbonsav-azolidot a szteroid valamely oldószerrel, például piridinnel, dimetil-formamiddal, tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk és a továbbiakban a fentiek szerint járunk el [lásd még: Chem. Bér. 95, 1284 (1962)].
Foszfon-, illetve foszfmsavahidridekkel végzett észterezéskor előnyösen úgy járunk el, hogy a megfelelő karbonsav és kortikoid-21-alkohol ekvimoláris mennyiségeit abszolút piridinben propánfoszfonsavanhidrid metilén-kloriddal készített 50%-os oldatával 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten kezeljük és savmegkötő szerként 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, majd a szokásos módon feldolgozzuk (a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 5%-os KHSO4- oldattal mossuk, majd az oldószert lepároljuk és a nyers terméket kristályosítjuk). Foszfonsavanhidridek helyett polifoszforsavanhidridet is használhatunk.
Egy további előnyös észterezési módszer, amelyet III általános képletű vegyületek - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport és n jelentése nulla - vagy a felsorolt karbonsavak valamelyikére alkalmazhatunk, abban áll, hogy közvetlenül egy II általános képletű kortikoid-17-alkil-karbonátot - ahol a képletben R5 jelentése hidroxilcsoport - kezelünk egy vízelvonó szerrel, például egy karbodiimiddel, előnyösen N,N-diciklohexil-karbodiimiddel (rövidítve DCC). Vízelvonó szerként DCC helyett molekulaszitát is alkalmazhatunk.
Az észterezést katalitikusán gyorsíthatjuk, illetve optimalizálhatjuk valamilyen sav, például kénsav, foszforsav, sósav, difenil-foszforsav, p-toluolszulfonsav; vagy egy ilyen sav piridiniumsója vagy egy szerves bázis, például (dimetil-amino)-piridin, ez utóbbit különösen előnyösen egy halogénezett oldószerben, például metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban alkalmazva, hozzáadásával. E módszert különösen előnyösen alkalmazhatjuk egyébként nehezen reagáló, illetve érzékeny karbonsavak, például indolil-ecetsav, pirrolkarbonsav, aril- és heteroaril-ecetsav típusú vegyületek esetében. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a reakcióba vitt kortikoid-17-alkil-karbonát 11-helyzetű szekunder hidroxilcsoportja gyakorlatilag egyidejűleg nem észtereződik, miként az a megfelelő savhalogenidek esetében gyakrabban megfigyelhető.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy 1 mólekvivalens II általános képletű kortikoid-17-alkil-karbonát-21alkoholt - ahol a képletben R5 jelentése hidroxilcsoport - és 1-4 mólekvivalens, előnyösen 2 ekvivalens III általános képletű karbonsavat - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport és n jelentése nulla - tartalmazó, abszolút piridinnel készített oldathoz katalitikus mennyiségű kénsavas piridiniumsót, majd mintegy 20 perc múlva 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C-on addig keverjük, amíg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kiindulási karbonsav már nincs jelen, ugyanakkor csupán a kívánt I képletű kortikoid-21-észter mutatható ki. A keletkezett diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet célszerűen vízbe öntjük. A terméket kristályképződéskor szűréssel, olaj- vagy viasszerű termék esetében dekantálással elkülönítjük, majd vízzel mossuk (adott esetben egy alkalmas oldószerrel, előnyösen diklórmetánnal extraháljuk), majd szárítjuk, és szokásos módon átkristályosítjuk és/vagy kívánt esetben kromatográfiával, előnyösen szilikagélen, állítjuk elő tisztán. A reakcióban piridin helyett bizonyos esetekben más inért oldószert, például tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot, dimetil-formamidot is alkalmazhatunk, célszerűen egy tercier bázissal együtt, például 21-pklór-benzolszulfonsav-észtert vagy 21-metánszulfonsav-észtert egy, a 2. listában szereplő karbonsav fémsójával, előnyösen alkálisójával vagy trialkil-ammóniumsójával egy inért szerves oldószerben, előnyösen di4
HU 217 620 Β metil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, 2-butanonban, acetonban, acetonitrilben, 1-16 órán át, előnyösen
1-10 órán át 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 50 °C-on reagáltatunk. A feldolgozást a szokott módon végezzük, előnyösen a reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot szűréssel vagy dekantálással elkülönítjük és a terméket a szokásos módon tisztítjuk.
A fent ismertetett, 21-halogenid vagy 21-szulfonsav-észter nukleofil szubsztitúciós reakciója során meglepő, hogy az előnyösen bázikus reakciókörülmények között, a találmány szerinti vegyületek biológiai hatásáért részben felelős, 17-alkil-karbonát-csoport egyidejű hidrolízise nem megy végbe.
Az a) és b) eljárásváltozatok szerint előállított I általános képletű vegyületek esetében a 11-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben, szokásosan alkalmazott módszerekkel, ketocsoporttá oxidálható. Az oxidációt előnyösen króm-trioxiddal savas közegben és egy inért szerves oldószerben végezzük. A kortikoid rész 9(11)helyzetében kettős kötést tartalmazó vegyületekből adott esetben halogén-hidrogénsav vagy klór szokásos módszerek szerint végzett addíciójával a megfelelő, találmány szerinti olyan kortikoid-17-alkil-karbonát-21észter-származékokat nyerhetjük, amelyek llB-hidroxi9a-halogén (így 9a-fluor vagy 9a-klór), illetve 11 β,9αdiklórcsoportokat tartalmaznak.
A találmány szerinti termékek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen lokálisan és topikálisan igen erős gyulladásgátló (antiflogisztikus) hatásuk van. Továbbá részben, meglepően kitűnő az aránya a lokális és szisztémás gyulladásgátló hatásuknak, olyan analóg kortikoid-17-alkil-karbonát-21észter-származékokhoz képest, amelyekben a 21-észtercsoport aril- vagy heteroarilcsoportot nem tartalmaz, hanem például a 21-helyzetben alkilcsoport van; ez utóbbiak hatását gyakran jelentősen felülmúlják, miként az a farmakológiai szokásos próbák alapján demonstrálható (ezeket az eredményeket a Farmakológiai részben ismertetjük).
A találmány tárgyát képezi tehát továbbá gyulladásos bőrbetegségek (dermatózis) kezelésére szolgáló készítmény, amely egy találmány szerinti I általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületeket az állat- és humán gyógyászatban gyulladásos bőrbetegségek kezelésére különböző készítmények, így szuszpenziók, kenőcsök, krémek, spray-készítmények stb. alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyös a lokális és topikális terápia, mivel a találmány szerinti vegyületek esetében - a lokális és szisztémás gyulladásgátló hatás igen előnyös viszonya miatt, még nagy dózisban és hosszabb ideig folytatott kezeléskor is - gyakorlati szempontból csupán jelentéktelen szisztémás mellékhatások jelentkezhetnek. Külsőleg történő alkalmazáskor kenőcsöket, krémeket, szuszpenziókat és ezekhez hasonló gyógyszerformákat használhatunk, amelyekben a hatóanyag koncentrációja 0,01 és 2 tömeg% között van. Különösen a találmány szerinti vegyületek esetében a farmakológiai vizsgálatok szerint, lényegesen kedvezőbb lokálisszisztémás gyulladásgátló hatásviszony figyelhető meg azokhoz a vegyületekhez képest, amelyek 21-helyzetű észtercsoportja aril-, illetve heteroarilrészt - szemben a találmány szerinti vegyületekkel - nem tartalmaz. Másrészt, a találmány szerinti vegyületek részben erősebb lokális gyulladásgátló hatással is rendelkeznek, mint az említett analóg készítmények. Emellett, a találmány szerinti kortikoid-17-alkil-karbonát-származékok gyakran kevésbé okoznak bőrsorvadást, mint az utóbb megnevezett kortikoid-17-alkil-karbonát-származékok; ez bőrgyógyászati kezelés szempontjából további előnyt jelent.
A kortikoid-17-alkil-karbonát-21 -fahéj sav-észterszármazékok, különösen azok, amelyek az aromás gyűrű 4-helyzetében metoxi-, metilén-dioxi- vagy etoxicsoportot tartalmaznak, valamint a kortikoid-17-alkil-karbonát-21 - [4-(dimetil-amino)-benzoát] gyulladásgátló hatásuk mellett fényvédő hatással is rendelkezhetnek a napfénnyel, különösen UV-B és UV-A sugárzásokkal szemben. Továbbá azok a kortikoid-17-alkil-karbonátszármazékok, amelyek a 21-észter részben klórambucil részt tartalmaznak, miként például a prednizolon-17etil-karbonát-21-klórambucil-észter esetében, tumorellenes hatással rendelkezhetnek. E hatás az ismert Prednimustin (Merck Index 11, 7718) hatásának felel meg.
A találmány szerinti vegyületeket különböző, a bőrön jól elviselhető, lokálisan ható antibiotikumokkal, így például gentamidin, neomicin, eritromicin, tetraciklin vagy fuzidinsav típusú antibiotikumokkal, galénikus készítmények formájában kombinálhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket és a lokálisan ható antibiotikumokat tartalmazó fenti típusú kombinációkat primer bakteriális eredetű vagy bakteriálisán felülfertőzött gyulladásos bőrbetegségek kezelésére alkalmazhatjuk.
Farmakológiai rész
Az alábbiakban bemutatjuk, hogy például a prednizolon-17-etil-karbonát-21-fenil-ecetsav-észter I vagy a betametazon-17-etil-karbonát-21-fenil-ecetsav II erős lokális gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amelyhez csupán gyenge szisztémás hatás társul. Referensként prednikarbátot (kémiailag prednizolon-17-etil-karbonát21-propionát) használtunk [e vegyületet a 4 242 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, továbbá a Merck Indexben (11, 7717) írják le],
1. Lokális gyulladásgátló hatás vizsgálata epikután adagolással patkányokon krotonolajjal kiváltott fülödéma modellen
A vizsgálatot Tonelli és munkatársai által leírt módszer szerint végeztük. Saját tenyésztésű hím, mintegy 50 g testtömegű Wistar-patkányok jobb fülét az irritáló anyaggal, illetve a vizsgálandó vegyületet tartalmazó, irritációt okozó anyaggal epikután kezeltük. A bal fület nem kezeltük. A gyulladást TPA (12-o-tetradekanoilforbol-13-acetát, SIGMA P 8139) acetonnal készített 0,4 mg/ml koncentrációjú oldatával váltottuk ki. Az oldatból 20-20 μΐ-t alkalmaztunk a belső és külső felületre. A vizsgálandó kortikoidszármazékokat a megadott végkoncentrációkban oldottuk fel. Kontrollként a TPAoldószerkeveréket használtuk. Az epikután kezelés után
HU 217 620 Β órával az állatokat szén-dioxiddal elpusztítottuk.
A jobb, kezelt és a bal, kezeletlen fülből 8 mm átmérőjű korongokat metszettünk ki, amelyeket azonnal megmértünk. A különbséget, amelyet a gyulladás mérőszámának tekintettünk, a kontroll esetében (mg, x±s), 100-nak vet- 5 tűk. A gyulladásgátló hatást az 50%-os gátlást előidéző, mg/ml-ben kifejezett dózissal jellemezzük. Az eredményeket az alábbiakban foglaltuk össze.
| Alkalmazott vegyület | mg/ml | x±s (mg) | Gátlás (%) |
| Kontroll | 15±5,2 | - | |
| I. vegyület | 0,03 | 10±3,0 | 33 |
| I. vegyület | 0,1 | 5±1,1 | 67 |
| I. vegyület | 0,3 | 3 ±2,3 | 80 |
| II. vegyület | 0,1 | 5,1±3,3 | 66 |
| II. vegyület | 0,3 | 4,5±3,1 | 70 |
| Prednicarbat | 1 | 3± 1,7 | 80 |
A fenti vizsgálat szerint az I. vegyület háromszor erősebb, mint a prednicarbat, míg a II. vegyület hatása az I. vegyület hatásának felel meg.
2a) Szisztémás gyulladásgátló hatás vizsgálata szubkután adagolással patkányokon karragenin talpödéma modellen
A vegyületek akut szisztémás gyulladásgátló hatásának vizsgálatát Winter és munkatársai módszere szerint [lásd Proc. Soc. Exp. Bioi. (New York) 111, 10 544 (1962)] végeztük.
Hím Sprague-Dawley 120 g testtömegű patkányokat a vizsgálandó vegyületek szezámolajjal készített 0,2 ml/100 g koncentrációjú oldatával szubkután kezeltünk. Ezután 30 perccel a bal hátsó talpba 0,5%-os 15 karrageninoldatot injekcióztunk, majd 6 óra múlva a kifejlődő kidomborodást volumetrikusan megmértük. A kontrollállatokat csak szezámolajjal kezeltük.
A talptérfogatot ml, x±s értékekkel fejezzük ki. A gyulladásgátló hatást a mintegy 50%-os gátlás előidézéséhez szükséges mg/kg-ban kifejezett dózissal fejezzük ki. Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.
| Vizsgált anyag | Dózis (mg/kg) | Kiindulási érték (ml) x± s | Térfogat-növekedés (ml) x±s |
| Kontroll | szezámolaj | l,44±0,09 | 0,57±0,07 |
| I. vegyület | 0,3 | l,42±0,04 | 0,34±0,12 |
| I. vegyület | 3,0 | l,38±0,06 | 0,19±0,9* |
| II. vegyület | 0,3 | l,42±0,07 | 0,33±0,12 |
| II. vegyület | 3,0 | l,38±0,06 | 0,19±0,9* |
Mindkét vegyület esetében először csak 3 mg/kg dózis esetében figyelhető meg szignifikáns (*p < 0,05, Dunnett-próba) szisztémás hatás, a talpödéma gátlása alapján. Ez megfelel a prednicarbattal kapott viszonynak.
2b) Szisztémás hatás vizsgálata: glükoneogenézisre gyakorolt hatás patkányokban
A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatás vizsgálatának érzékeny módszere a kortikoszteroidok glükoneogenézist okozó hatásának vizsgálata adrenalectomizált patkányokon. A kísérlet előtt 3 nappal a hat-hat patkányból képzett csoportokat pentobarbitál narkózissal adrenalectomizáltuk, és ivóvízként 0,9%-os konyhasóoldatot adagoltunk. Két nappal később, azaz 24 órával a kísérlet előtt a táplálékot megvontuk azért, hogy a máj glikogénkészletét redukáljuk. A kísérleti napon a vizsgálandó vegyületet szezámolajban oldva szubkután adagoltuk (2 ml/kg). Ezután 6 órával az állatokat lefejeztük, a májat eltávolítottuk és abból 1 g-ot 5 ml 0,6 mólos perklórsavban felvettünk. Homogenizálás után a szabad glükózt a centrifugátum felülúszójában meghatároztuk, a centrifugátumot (glikogén) enzimatikusan amiloglükozidáz enzimmel hasítottuk és a glükóztartalmat ezúttal is meghatároztuk (hexokináz módszer, Boehringer Mannheim). Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.
| Vizsgálandó vegyület | Dózis (mg/kg) | Májglikogén | Glikogén + glükóz mg/100 g máj |
| Kontroll I | szezámolaj | 0,5 ±0,3 | 8,9 ±1,2 |
| Prednicarbat | 0,3 | l,0± 1,7 | 19,3±4,3 |
| Prednicarbat | 3,0 | 111±46* | 170±46* |
| I. vegyület | 0,3 | 0,5±0,7 | 11,3±2,0 |
| I. vegyület | 3,0 | 2,4±2,4 | 25,9± 13 |
| Kontroll II | szezámolaj | 2,4±0,5 | 14,1±3,6 |
| II. vegyület | 0,3 | 2,8±1,4 | 23,6±6,8 |
| II. vegyület | 3,0 | 7,4±10 | 37,9±30 |
HU 217 620 Β
A fenti eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy az I. és II. vegyületek 3 mg/kg dózisban még nem rendelkeznek szignifikáns hatással, ezzel szemben prednicarbat csekély mértékű, de szignifikáns hatást mutat (p < 0,05, t-próba). Következésképpen az I. és II. vegyületek terápiás előnye (csekély mértékű szisztémás hatás) jelentősebb, mint a prednicarbat esetében.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Az olvadáspontokat Tottoli- (Büchi-gyártmány) vagy Kofler-Heizbank- (Reichert, Ausztria) készülékekkel határoztuk meg.
Az IR-spektrumokat Perkin-Elmer 521 rács-spektrofotométerrel vettük fel; csupán a karakterisztikus sávokat adjuk meg. Az UV-spektrumokat metanolban Beckmann DK 1A típusú spektrofotométerrel vettük fel. A tömegspektroszkópiás (MS) vizsgálatokat a legtöbb esetben MS 9 típusú készüléken (AEI) végeztük. Az MSspektrumokat (móltömeg csúcs) általában MS=m/z=... (M+H+) formában adjuk meg (tiszta izotópos mérés), vagyis monoizotópos móltömeget adunk meg. Általában FAB-MS-spektrumokat vettünk fel. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz Kieselgel F254 típusú (Merck) kész lemezeket használtunk. Amennyiben külön nem jelezzük, úgy futtatószerként metilén-klorid : metanol = 19 :1 oldószerelegyet alkalmaztunk (futtatási magasság: 7 cm). Minden esetben kétszer végeztünk előhívást. A foltokat vagy UV-lámpával 254 nmen, vagy 10%-os metanolos kénsavval való lehívással és 100 °C-ra történő hevítéssel detektáltuk. Az RF-értékek mindig relatív adatként értendők. Oszlopkromatográfiához 15 Kieselgel 60 (szemcseméret: 0,063-0,2 mm) típusú szilikagélt (Merck) használtunk.
Karbonsav-kloridokkal végzett reakciók esetében számos esetben előnyösen abszolút dioxánt adhatunk a reakcióelegyhez, így például benzoil-kloriddal végzett reakció esetében, amikor is a dioxán/piridin arány mintegy 1; továbbá a reakciósebesség növelése érdekében gyakran, különösen sztérikusan gátolt vagy kevéssé reaktív karbonsav-kloridok vagy -anhidridek alkalmazásakor, a reakcióelegyet mintegy 60 °C-ra melegítjük (a reakciót ilyenkor vékonyréteg-kromatográfiával követjük).
A reakciótermékeket vékonyréteg-kromatográfiával jellemezhetjük; a termékek RF-értéke mintegy 0,65-75. Rendszerint azonban termékekről tömegspektrumot is felvettünk és az m/z=(M+H+) ionokat mértük (rendszerint FAB-spektrumokat vettünk fel); a monoizotópos móltömeget határoztuk meg. Az M+H+-értékeket minden esetben kerekítettük. IR-, Ή-NMR- és UVspektrumok is készültek adott esetben.
Vékonyréteg-kromatográfiarövidítése: DC.
1. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-benzoát
a) módszer
0,65 g (0,0015 mól) prednizolon-17-(etil-karbonát) 5 ml abszolút acetonnal és 2 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten és keverés közben 0,23 ml benzoesav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (21 °C) 20 órán át keverjük, majd amennyiben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyag még detektálható, úgy 40-50 °C hőmérsékleten néhány órán át (mintegy 5 órán át) folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet lehűlés után 60 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük, majd a kiváló olajról vagy viasszerű anyagról a vizes fázist dekantáljuk (abban az esetben, ha kristályos kiválás történik, úgy a kristályokat szűréssel különítjük el). A kiváló részt metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (például nátriumszulfáttal) és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot (0,8 g) etanol és metilén-klorid elegyében feloldjuk, majd dietil-éter, illetve diizopropil-éter hozzáadásával átkristályosítjuk. így 0,58 g prednizolon-17(etil-karbonát)-21-benzoátot kapunk, amelynek olvadáspontja 133-135 °C (bomlik).
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (futtatószer: diklór-metán/metanol=19:1) ez a tennék, miként a fentiek szerint kivált anyag, a fő folt (RF=0,7) mellett még egyéb foltokat is tartalmaz, ezek RF-értéke mintegy 0,5-0,55 és mintegy 0,9. Vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta terméket oszlopkromatográfiával nyerünk (ezt szilikagélen, részecskeméret 0,063-0,2000 mm, Merck, 20x3 cm méretű oszlopon metilén-klorid/metanol=998:2 összetételű eluálószerrel, 50 ml térfogatú frakciókkal végezzük). Azokat a frakciókat, amelyeknek Rp-értéke mintegy 0,7 a DC-vizsgálat szerint, egyesítjük. Az eluálószer ledesztillálása után dietil-éterből és/vagy etanol, metilén-klorid, dietil-éter (vagy diizopropil-éter) elegyből való kristályosítással 2,4 g (a legjobb hozamú kísérletben 3,8 g) kristályos prednizolon17-(etil-karbonát)-21-benzoátot kapunk, amelynek olvadáspontja 136 °C.
MS: m/z=537 - (M + H+)
DC: RF=0,7 (AP=0,4) (AP=kiindulási anyag)
A fentiek szerint kiváló olaj-, illetve viasszerű anyag szárítás után felvett tömegspektruma is azonos értéket mutat.
Ms: m/z=537 (M+H+).
b) módszer
1,3 g prednizolon-17-(etil-karbonát) 12 ml piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten és keverés közben 0,45 ml benzoil-klorid 10 ml abszolút dioxánnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 21 °C-on 48 órán át (adott esetben még 4-6 órán át 40-60 °C-on, amíg DC-vizsgálat szerint kiindulási anyag már nem mutatható ki) keverjük. A továbbiakban a feldolgozást, elkülönítést és adott esetben a tisztítást az 1. a) példa szerint végezzük, és így dietil-éterből végzett kristályosítás után 1,1 g prednizolon-17-(etilkarbonát)-21-benzoátot kapunk, amelynek olvadáspontja, tömegspektruma és DC-adatai az 1. a) példa szerinti termék adataival megegyeznek. Amennyiben a reakciót 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten végezzük, úgy a fentinél hosszabb reakcióidőre van szükség.
c) módszer
Amennyiben az 1. b) példa szerint járunk el, de benzoil-klorid helyett 0,6 ml benzoesavanhidridet
HU 217 620 Β használunk, és a reakciót, valamint a feldolgozást és tisztítást az 1. b), illetve az 1. a) példák szerint végezzük, úgy az 1. b), illetve 1. a) példáknál leírt termékkel azonos terméket kapunk.
2. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
a) módszer
Az 1. a) példa szerint járunk el és 0,65 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-ból indulunk ki, a feldolgozást és a kromatográfiás tisztítást is azonos módon végezzük, azonban az ott szereplő benzoil-klorid helyett 0,23 g fenil-ecetsav-kloridot használunk. Átkristályosítás után, amelyet terc-butanol/diizopropil-éter elegyből végzünk, 0,44 g prednizolon-17-(alkil-karbonát)-21 (fenil-acetát)-ot kapunk, amelynek olvadáspontja mintegy 180 °C. DC-vizsgálat szerint a fő folt (RF=0,8) mellett még további, többnyire gyenge mellékfoltok figyelhetők meg RF=0,8 értéknél kisebb és nagyobb értékeknél.
MS: m/z=551 (M+H+)
DC: RF=0,80 (RF(ED)=0,45) (ED=kiindulási anyag)
b) módszer
1, 1 g (0, 0025 mól) prednizolon-17-(etil-karbonát) és 1,2 g (0,0088 mól) fenil-ecetsav (amelyet vákuumban foszfor-pentoxid felett 5 órán át mintegy 50-60 °C-on szárítottunk) 6 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 20 °C-on frissen készített 26 mg koncentrált kénsavból és 2,5 ml abszolút piridinből előállított piridinium-szulfát szuszpenziót adunk. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd 720 mg (0,0035 mól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A kezdetben tiszta oldatból rövid idő múlva a kristályos formában kiváló Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid különül el. A reakcióelegy keverését addig folytatjuk, amíg DC szerint már kiindulási anyag nem mutatható ki, és a termék Rf=0,8 értéknél detektálható (rendszerint a reakcióidő 16 óra, hosszabb reakcióidő, például hétvégén át történő keverés vagy állás a reakció eredményét nem befolyásolja). Ezt közvetően a reakcióelegyhez 0,3 ml ecetsavat adunk, és egy órán át 20 °C hőmérsékleten, majd 24-48 órán át mélyhűtőben (mintegy -15 °C-on) állni hagyjuk. A kivált N,N’-diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük, mintegy -15 °C hőmérsékletű piridinnel mossuk, majd a szűrletet mintegy 400 ml négyszeresre hígított telített vizes konyhasóoldattal átkeverjük, és mintegy 5 ml etanolt adunk hozzá. Az olajos-kristályos formában kiváló anyagot szűrjük, vízzel többször megmossuk, majd mintegy 20 ml metilénkloridban felvesszük. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter vagy diizopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 1,1 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-21(fenil-acetát)-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 179-183 °C. E termék terc-butanol/dietil-éter elegyből átkristályosítható, olvadáspont: 184-185 °C.
MS: m/z=551 (M+H+)
DC: Rp=0,80 (Rf(ED)=0,45) (ED=kiindulási anyag)
A 2. a) példa szerinti kromatográfiás tisztítás nem szükséges.
c) módszer
A 2. b) példa szerinti módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a savas katalizátort jelen esetben nem alkalmazzuk, vagyis a koncentrált kénsavval és piridinnel készített katalizátort nem adjuk hozzá a reakcióelegyhez. így mintegy ötszörös reakcióidő szükséges, mint a 2. b) példa esetében volt megfigyelhető. A DCvizsgálat szerint kiindulási anyag ekkor már nincs jelen. A 2. b) példa szerint végezve a feldolgozást és tisztítást 0,9 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenilacetát)-ot kapunk, amely a 2. b) példában megadott paraméterekkel rendelkezik.
Abban az esetben, ha a reakciót piridin helyett dimetil-formamid oldószerben végezzük, úgy a cím szerinti vegyületet a fentiekben megadottal mindenben megegyezően nyerjük.
d) módszer
A reakciót a 2. b) példa szerinti módon végezzük, azzal a különbséggel, hogy kénsav helyett 60 mg 4toluolszulfonsavat alkalmazunk. A feldolgozást és tisztítást a 2. b) példa szerinti módon végezzük. így 1,2 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát)-ot kapunk, amelynek adatai megegyeznek a 2. b) példában megadottakkal.
3. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(3-fenil-propionát) g prednizolon-17-(etil-karbonát) 84 ml abszolút acetonnal és 32 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 °C-on és keverés közben 4,15 g 3-fenil-propionsav-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatással forraljuk és keverjük. DC-vizsgálat szerint a reakció ekkor még nem teljesen játszódott le. Emiatt még további 2,5 g 3-fenil-propionsav-kloridot és 30 ml piridint csepegtetünk a reakcióelegyhez, és a visszafolyatással végzett forralást, valamint keverést további 6 órán át folytatjuk (a DC-vizsgálat ekkor teljes átalakulást mutat). A reakcióelegyet 1 liter, konyhasót tartalmazó vízbe öntjük és átkeveijük, majd a kiváló olajat etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A tiszta termék nyerése céljából a bepárlási maradékot 200 g szilikagélen (szemcseméret 70-200 pm) etil-acetát eluenssel oszlopkromatografáljuk. A DC-vizsgálat szerint az azonos frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. így 9,0 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 146-147 °C.
MS: m/z=565 (M+H+)
DC: Rf=0,7
4. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenoxi-acetát)
A 3. példa szerinti módon 10 g prednizolon-17(etil-karbonát)-ból indulunk ki, azonban 3-fenil-propionsav-klorid helyett összesen 8,4 g fenoxi-ecetsavkloridot használunk. A reakciót, a feldolgozást és kro8
HU 217 620 Β matográfiás tisztítást a 3. példa szerint végezzük. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 128 °C.
MS: m/z=567 (M+H+)
DC: RF=0,7
5. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fahéjsav-észter)
0,6 g prednizolon-17-(etil-karbonát) 5 ml abszolút acetonnal és 1,9 ml abszolút piridínnel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 0,21 g fahéj sav-ki őri dót csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 °C-on 6-24 órán át (amíg DC-vizsgálat szerint már kiindulási anyag nincs jelen) keverjük, majd 100 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük, a kiváló anyagról a folyadékot dekantáljuk vagy szüljük. A kivált anyagot savmentes metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és lepárlási maradékot kromatográfíával tisztítjuk. A kromatográfíát szilikagélen (részecskeméret 70-200 mm) diklór-metán/metanol=950:50 összetételű eluálószerrel 100 ml térfogatú frakciókkal és 27x3 cm méretű oszlopon végezzük. A 30-40. frakciók (DCvizsgálat alapján) egyesítése után diizopropil- vagy dietil-éterből történő kristályosítással 390 mg cím szerinti terméket nyerünk, olvadáspontja 138 °C.
MS: m/z=563 (M+H+)
DC: RF=0,7
6. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-2 l-(p-ánizssavészter)
Az 5. példa szerinti módon 0,6 g prednizolon-17(etil-karbonát)-ból indulunk ki, azonban fahéj sav-klorid helyett 0,21 g p-ánizssav-kloridot használunk. A feldolgozást és a termék oszlopkromatográfiás tisztítását is az 5. példa szerinti módon végezzük. Dietil-éterből végzett kristályosítással 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 194 °C.
MS: m/z=567 (M+H+)
DC: RF=0,7
7. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(tienil-2-ecetsav-észter)
Az 5. példa szerinti módon 0,6 g prednizolon-17(etil-karbonát)-ot reagáltatunk, fahéjsav-klorid helyett azonban 0,21 g tien-2-il-acetil-kloridot használunk. A feldolgozást és oszlopkromatográfiás tisztítást az 5. példa szerint végezzük. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 195-198 °C.
MS: m/z=557 (M+H+)
DC: Rf=0,7
8. példa
Prednizolon-17-etil-karbonát-21-(tienil-2-karbonsav-észter)
Az 5. példa szerint járunk el, 0,6 g prednizolon-17(etil-karbonát)-ot fahéjsav-klorid helyett azonban
0,21 g tiofén-2-karbonsav-kloriddal reagáltatunk. A feldolgozást és a termék oszlopkromatográfiás tisztítását az 5. példa szerinti módon végezzük. A terméket dietiléterből kristályosítjuk. így 440 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 142 °C.
MS: m/z=543 (M+H+)
DC: Rp=0, 7
9. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -[3-(tien-2-il)akrilsav-észter]
Az 5. példa szerint 0,6 g prednizolon-17-etil-karbonátból indulunk ki, a reakciót azonban fahéjsav-klorid helyett 0,21 g tienil-akrilsav-kloriddal végezzük. A reakcióelegy feldolgozását és a termék oszlopkromatográfiás tisztítását az 5. példa szerint végezzük. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 177 °C.
MS: m/z=569 (M+H+)
DC : RF=0,7
10. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fúr án-2karbonsav-észter)
Az 5. példa szerint járunk el, 0,6 g prednizolon-17(etil-karbonát)-ot fahéjsav-klorid helyett 0,21 g furán2- karbonsav-kloriddal reagáltatunk. A feldolgozást és a termék oszlopkromatográfiás tisztítását az 5. példa szerint végezzük. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk, így 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 170 °C (egy másik kísérletben az olvadáspont 214 °C-nak adódott, kettős olvadáspont jelensége).
MS: m/z=527 (M+H+)
DC: RF=0,7
11. példa.
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -[3-(2-furilakrilsav-észter)]
Az 5. példa szerint járunk el, 0,6 g prednizolon-17(etil-karbonát)-ot fahéjsav-klorid helyett 0,21 g β- vagy
3- (2-furil-akrilsav)-kloriddal reagáltatunk. A feldolgozást és a termék oszlopkromatográfiás tisztítását az 5. példa szerint végezzük. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 149 °C, illetve 199 °C (kettős olvadáspont).
MS: m/z=553 (M+H+)
DC: RF=0,7
12. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-2l-(fenil-acetát)
408 mg (0,003 mól) vízmentes fenil-ecetsav és 492 mg (0,003 mól) N,N’-karbonil-di(lH-l,2,4triazol) vagy ekvimoláris mennyiségű N,N’-karbonildiimidazol 15 ml abszolút piridínnel készített oldatát 20 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 1,43 g (0,0033 mól) szárított prednizolon-17-(etil-karbonát) 10 ml abszolút piridínnel készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd a hozzáadás után katalitikus mennyiségű (5 mg) nátrium-hidridet adunk a reakció9
HU 217 620 Β elegyhez. A reakcióelegyet 20 °C-on hétvégén át keverjük, majd egy éjjelen át 20 °C-on állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet 200 ml konyhasóoldat és 10 ml etanol elegyével elkeverjük. A kiváló olajos csapadékot dekantálással elkülönítjük, majd metilén-kloridban feloldjuk. Ezután szilikagélen az 1. a) példa szerinti módon oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk. A terméket terc-butanol/dietil-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. Az így kapott vegyület adatai a 2. a) példa szerinti termék adataival azonosak, vagyis a fenti módon prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát)-ot kaptunk.
13. példa
Prednizolon-17-(n-propil-karbonát)-21-(3-fenilpropionát)
340 mg prednizolon-17-n-propil-karbonát 3 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 300 mg 3-fenil-propionsav-klorid 1 ml abszolút dioxánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5-6 órán át 0 °C-on keverjük (ekkor a DC-vizsgálat a kívánt termék teljes mértékű keletkezését igazolja). A reakcióelegyet 100 ml félig telített vizes konyhasóoldattal elkeverjük, majd a kivált olajos vagy viasszerű anyagot redős szűrőn történő átszűréssel elkülönítjük, majd metilén-kloridban (vagy etilacetátban) felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot diizopropiléterrel vagy dietil-éterrel vagy petroléterrel kristályosítjuk, a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, és adott esetben etanol/éter elegyből (adott esetben petroléter hozzáadásával) átkristályosítjuk. így 405 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128-134 °C.
MS: m/z=579 (M+H+)
DC: RF = 0,7
14. példa
Prednizolon-17-(izopropil-karbonát)-2 l-(fenoxiacetát)
A 13. példa szerinti módon 340 mg prednizolon-17(izopropil-karbonát)-ból 300 mg fenoxi-ecetsav-kloriddal (3-fenil-propionsav-klorid helyett) végezzük a reakciót. A feldolgozást és a tisztítást a 13. példa szerint végezzük. így 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk (amorf).
MS: m/z=581 (M + H+)
DC: Rf=:0,7
75. példa
Prednizolon-17 -(n-butil-karbonát)-21 -(fahéjsavészter)
A 13. példa szerint járunk el 350 mg prednizolon17-(n-butil-karbonát)-ból kiindulva és azt 3-fenil-propionsav-klorid helyett 320 mg fahéj sav-kloriddal reagáltatva, majd a feldolgozást és a tisztítást a 13. példa szerint végezve 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 115-120 °C.
MS: m/z=591 (M+H+)
DC: Rf=0,7
16. példa
Prednizolon-17-(n-valeril-karbonát)-21 -(fahéjsavészter)
A 15. példa szerint eljárva és 360 mg prednizolon17-n-valeril-karbonátból fahéj sav-kloriddal 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.
MS: m/z=605 (M+H+)
DC: Rf=0,75
17. példa
Prednizolon-17-(2-metoxi-etil-karbonát)-2 l-(fahéjsav-észter)
A 15. példa szerint 350 mg prednizolon-17-(2-metoxi-etil-karbonát)-ot fahéj sav-kloriddal reagáltatunk. A feldolgozást a 15. példa szerint végezzük. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk viasszerű anyag formájában. MS: m/z=593 (M+H+)
DC: Rf=0,7
18. példa
Prednizolon-17-(n-propil-karbonát)-21 -(fenilacetát)
A 2. b) példa szerint járunk el, 1,1 g prednizolon-17(n-propil-karbonát)-ot 1,2 g fenil-ecetsawal, 720 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel és piridinium-szulfáttal viszünk reakcióba. így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 178 °C.
MS: m/z=565 (M+H+)
DC: Rf=0,8
19. példa
Prednizolon-17-(izopropil-karbonát)-2 l-(fenilacetát)
A 18. példa szerint eljárva 1,1 g prednizolon-17(izopropil-karbonát)-ot fenil-ecetsawal reagáltatva
1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 200-202 °C.
MS: m/z=565 (M+H+)
DC: RF=0,8
20. példa
Prednizolon-17-(n-butil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
A 18. példa szerint járunk el, 1,15g prednizolon-17(n-butil-karbonát)-ot fenil-ecetsawal reagáltatva 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 198 °C. MS: m/z=579 (M+H+)
DC: Rf = 0,8
21. példa
Prednizolon-17-(terc-butil-metil-karbonát)-2 l-(pmetil-fenil-acetát)
A 18. példa szerint járunk el, 1,2 g prednizolon-17(tercier-butil-metil-karbonát)-ból 1,3 g (p-metil-fenil)ecetsavval 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amorf formában.
DC: Rf = 0,85
HU 217 620 Β
22. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-21-(3-fenil-propionát)
A 13. példa szerinti módon járunk el, 340 g betametazon-17-(etil-karbonát)-ot 300 mg 3-fenil-propionsav-kloriddal reagáltatva. így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja -167 °C. MS: m/z=597 (M+H+)
DC: Rf = 0,8
23. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-21-(fenoxi-acetát)
A 13. példa szerint 340 g betametazon-17-(etilkarbonát)-ot 300 mg fenoxi-ecetsav-kloriddal (3-fenilpropionsav-klorid helyett) reagáltatunk. így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 185 °C. MS: m/z=599 (M+H+)
DC: RF=0,75
24. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-2 l-(fahéjsavészter)
A 13. példa szerinti módon 340 g betametazon-17etil-karbonátot, a 13. példában megadott savklorid helyett 320 mg fahéj sav-kloriddal reagáltatunk. így 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 178 °C.
MS: m/z=595 (M+H+)
DC: RF =0,7
25. példa
Betametazon-17 -(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
a) módszer
A 13. példa szerint 340 g betametazon-17-(etilkarbonát)-ot 3-fenil-propionsav-klorid helyett 300 mg fenil-acetil-kloriddal reagáltatunk. így 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 168 °C. MS: m/z=583 (M+H+)
DC: RF = 0,7
b) módszer
A 2. b) példa szerint 1,1 g betametazon-17-(etilkarbonát)-ot 1,2 g fenil-ecetsavval és 720 mg N,N’diciklohexil-karbodiimiddel és piridinium-szulfáttal reagáltatunk, majd a feldolgozást a 2. b) példa szerint végezzük. így 1,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai és spektrális adatai a 25. a) példa szerinti vegyület adataival azonosak.
26. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-21-(tienil-2-ecetsav)-észter
Az 5. példa szerinti módon 0,3 g betametazon-17(etil-karbonát)-ot fahéjsav-klorid helyett 0,21 g 2-tienilacetil-kloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 5. példa szerinti módon feldolgozzuk. A terméket dietiléterből kristályosítjuk. így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 153-159 °C (nem éles).
MS: m/z=589 (M+H+)
DC: Rf=0,7
7. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-21 -(fúr án-2karbonsav-észter)
Az 5. példa szerinti módon 0,3 g betametazon-17(etil-karbonát)-ot fahéj sav-klorid helyett 0,21 g furán2-karbonsav-kloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja -170 °C (nem éles).
MS: m/z=559 (M+H+)
DC: Rf=0,7
28. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-21 -(indol-3-ecetsav)-észter
A 29. példa szerinti módon 1,1 g betametazon-17(etil-karbonát)-ot 1,2 g indolil-3-ecetsavval és 720 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk pridinium-szulfát jelenlétében. A reakcióelegyet a 29. példa szerint dolgozzuk fel. így 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk viasszerű anyag formájában, amelyet kromatográfiás tisztítással sem sikerült tisztán előállítani.
MS: m/z=622 (M+H+)
DC: RF=0,65 (Hf)
29. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(indol-3-ecetsav)-észter
2,2 g prednizolon-17-(etil-karbonát) és 3,1 g 3-indol-ecetsav (szárított) 15 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 20 °C hőmérsékleten 56 mg koncentrált kénsavból 2,5 ml abszolút piridinben a 2. b) példa szerint előállított piridinium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 20 °C-on keverjük, majd 1,55 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A keverést 48 órán át 20 °C-on folytatjuk. A termék tömegspektrumában m/z=590,4 (M+H+) értéknél ad csúcsot, ugyanakkor m/z=433 (M+H+) értéknél nem azonosítható csúcs, amely a kiindulási szteroidnak felelne meg. A 2. b) példa szerinti módon végezve a reakciót a továbbiakban, majd a feldolgozást is, 500 ml félig telített konyhasóoldatba történő hozzáadás után egy olajszerű anyag válik ki, amely a későbbiekben viasszerűvé válik. A viasszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd exszikkátorban foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. Ezt közvetően petroléterrel átdörzsöljük, és így 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.
MS: m/z=590 (M+H+)
DC: RF=0,75 (Hf)
A terméket tisztán olyan módon állítjuk elő, hogy szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk (eluálószer: metilén-klorid/metanol=99,5:0,5; oszlopméret: 5 cm átmérő, magassága 20 cm). Az RF= 0.75 frakciókat egyesítjük, majd az oldószert desztillációval lepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 145 °C. E termék MS és DC szempontjából azonos a viasszerű, illetve amorf cím szerinti vegyülettel.
HU 217 620 Β
30. példa
Dexametazon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
a) módszer
A 29. példa szerinti módon 0,55 g dexametazon-17(etil-karbonát)-ot 3-indolil-ecetsav helyett 0,6 g fenilecetsavval és 360 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel 15 mg koncentrált kénsavból 1,25 ml piridinben előállított piridinium-szulfát jelenlétében, összességében 4,5 ml abszolút piridinben szobahőmérsékleten reagáltatunk. A viasszerű vagy amorf terméket a 29. példa szerinti módon nyerjük, amelyet adott esetben kromatográfiásan tisztítunk. így 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 185-89 °C.
MS: m/z=583 (M + H+)
DC: Rf~0,7
A 30. a) példa szerinti módon, dexametazon-17(etil-karbonát) helyett a megfelelő kiindulási anyagból az alábbi termékeket nyertük. Az első helyen a kiindulási vegyületet, a második helyen a terméket nevezzük meg.
b) hidrokortizon-17-(etil-karbonát); hidrokortizon17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [MS: m/z=553 (M+H+); Rf = 0,8],
c) kortizon-17-(etil-karbonát); kortizon-17-(etilkarbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,8],
d) 6a-metil-prednizolon-17-(etil-karbonát); 6ametil-prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát) [RF = 0,75; MS: m/z=565 (M+H+)],
e) prednizon-17-(etil-karbonát); prednizon-17-(etilkarbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,7],
f) 6a-fluor-prednizolon-17-(etil-karbonát); 6afluor-prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát) [Rf = 0,8; MS: m/z=569 (M+H+)],
g) 6a-fluor-dexametazon-17-(etil-karbonát); 6afluor-dexametazon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [Rf = 0,8; MS: m/z=601 (M+H+)],
h) 6a-fluor-betametazon-17-(etil-karbonát); 6afluor-betametazon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát) [RF = 0,75],
i) 6α, 16a-dimetil-prednizolon-17-(etil-karbonát); 6α, 16a-dimetil-prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 (fenil-acetát) [RF = 0,75],
j) Reichstein-féle S-anyag 17a-(etil-karbonát)származéka; Reichstein-féle S-anyag 17a-(etil-karbonát)^ l-(fenil-acetát)-származéka [Rf = 0,85, MS: m/z=537 (M+H+)],
k) beklometazon-17a-(etil-karbonát); beklometazon-17a-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,8],
l) 6a-metil-9a-fluor-prednizolon-17-(etil-karbonát); 6a-metil-9a-fluor-prednizolon-17-(etil-karbonát)21-(fenil-acetát) [RF = 0,85, MS: m/z=583 (M+H+)],
m) betametazon-17-(n-propil-karbonát); betametazon-17-(n-propil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,8],
n) dexametazon-17-(izopropil-karbonát); dexametazon-17-(izopropil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,75],
o) prednizolon-17-(n-propil-karbonát); prednizolon-17-(n-propil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,8],
p) prednizolon-17-(izopropil-karbonát); prednizolon17-(izopropil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,8],
q) prednizolon-17-(n-butil-karbonát); prednizolon17-(n-butil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,8],
r) prednizolon-17-(izobutil-karbonát); prednizolon17-(izobutil-karbonát)-21-(fenil-acetát) [RF = 0,7],
s) prednizolon-17-(2-metoxi-etil-karbonát); prednizolon-17-(2-metoxi-etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát) [RF =0,8].
A termékek olajok vagy viasszerű vagy amorf vagy kristályos anyagok.
31. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-acetát)
a) módszer
2,10 g prednizolon-17-(etil-karbonát) és 1,20 g fenil-ecetsav 40 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 120 mg
4-(dimetil-amino)-piridint és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kezdetben tiszta oldat hamarosan zavarossá válik. A reakcióelegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keveqük, amikor is DC-vizsgálat szerint kiindulási anyag már nem mutatható ki. Ezt közvetően két napon át -15 °C hőmérsékleten (mélyhűtőben) tartjuk, a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük, mintegy -15 °C hőmérsékletű metilén-kloriddal mossuk, majd a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot forró dietil-éterből kristályosítjuk, majd a kapott terméket etanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk (ragyogó fehér kristályok formájában), amelynek MS-, DC-adatai a 2. b) példában megadott termék adataival megegyeznek. Olvadáspontja a 2. b) példa szerinti vegyületéhez képest mintegy 2 °C-kal magasabb, értéke 166-168 °C.
b) módszer
A 31. a) példa szerint eljárva, metilén-klorid helyett azonban oldószerként dimetil-formamidot használva, majd mindenben a 30. a) példát követve, feldolgozás után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C.
32. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
a) módszer
216 mg prednizolon-17-(etil-karbonát) vagy 270 mg 21 -(terc-butil-dimetil-sziloxi)-prednizolon-17-(etil-karbonát), 136 mg fenil-ecetsav, 210 mg trifluor-ecetsavanhidrid és 6 mg vízmentes p-toluolszulfonsav elegyét hét órán át 40 ml abszolút toluolban vagy benzolban visszafolyatással forraljuk. Ezt közvetően a reakcióelegyet 6%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet erőteljesen keveqük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és ezt közvetően az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen (a 2. b) példa szerinti módon) kromatografáljuk. Az RF = 0,7 terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és dietiléterből kristályosítjuk. Az így kapott termék minden adata tekintetében azonos a 2. példa szerinti termékkel.
b) módszer
700 mg prednizolon-17-(etil-karbonát) 20 ml abszolút dioxánnal készített oldatához 1,5 g fenil-ecetsavat és
HU 217 620 Β
0,75 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 órán át 20 °C-on keverjük, majd keverés közben 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 40 ml vízbe öntjük. Az így kapott viasszerű terméket szárítás után a 32. a) vagy a 2. b) példa szerint kromatografáljuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk. így a cím szerinti terméket kapjuk, amely mindenben azonosnak bizonyul a 2. példa szerinti termék adatait tekintve.
33. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 - {4-[4-(N,N/bisz(2-klór-etil)-amin/)-fenil]-butirát}
4,32 g prednizolon-17-(etil-karbonát) és 3,5 g {4[4-(N,N-bisz(2-klór-etil)-amino-fenil]-vajsav} (=klórambucil) 30 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 20 °C hőmérsékleten 110 mg koncentrált kénsavból 2,5 ml abszolút piridinben a 2. b) példa szerint előállított piridinium-szulfátot adjuk. A reakcióelegyet 20 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, és 3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 48 órán át 20 °C-on keverjük, majd 100 mg etil-acetáttal és 100 ml vizes jéggel kezeljük. Az oldat pH-ját 5 n vizes sósavval pHs 2,5-3 értékre állítjuk be, majd a szerves fázist egymást közvetően vízzel, vizes szódaoldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a kapott maradékot petroléterrel digeráljuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, és az amorf, illetve viasszerű anyagot foszfor-pentoxidon vákuumban szárítjuk. így 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek DC-vizsgálata szerint fő foltja RF = 0,8 értéknél figyelhető meg.
33. b) példa
A 33. példában [ezt tekintjük 33. a) példának] leírt módszer optimalizálása: prednizolon-17-(etilkarbonátjai-{4-[4-(N,N)-bisz(2-klór-etil)-aminofenilj-butirát} (kristályos termék)
8,64 g prednizolon-17-(etil-karbonát) és 7,2 g [4-[4(N,N)-bisz(2-klór-etil)-amino-fenil]-vajsav] (=klórambucil) 50 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 20 °C-on 300 mg koncentrált kénsavból 10 ml abszolút piridinben a 2. b) példa szerint előállított piridinium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 percen át keverjük, majd 5,77 g N,N-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. További 48 órán át végezzük a keverést 20 °C hőmérsékleten, majd 2 ml jégecetet adunk hozzá és a reakcióelegyet 48 órán át mélyhűtőben (-15 °C hőmérsékleten) állni hagyjuk. A kivált Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot (tömege 6,1 g) szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet mintegy 300 ml félig telített vizes konyhasóoldattal kezeljük. A kapott elkülönülő olajat redős szűrőn szűrjük és 400 ml vízzel kezeljük, így 48 órán belül egy viasszerű anyag képződik az olajból. Ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, utoljára vákuumexszikkátorban. Az így kapott anyagot visszafolyatással forró izopropanolban feloldjuk, majd 20 °C-ra hagyjuk lehűlni. Ily módon rövid időn belül jelentős mennyiségű kristályos anyag válik ki. Ezt szűréssel elkülönítjük, és 0 °C-os hideg izopropanollal mossuk, majd szárítjuk. így 7,1 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112 °C.
MS: m/z=718
DC: Rf = 0,8
Ή-NMR-spektrumot D-DMSO-ban vettük fel, és megegyezett a nómenklatúra alapján várhatóval.
34. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
286 mg fenil-ecetsav 14 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on keverés közben egymás után 435 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 43 mg Ν,Ν’-dimetil-amino-piridint, végül 700 mg prednizolon-17-(etil-karbonát)-ot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 20 °C-on keverjük, majd 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 ml vizes sósavval (koncentrációja 2 mol/1), végül vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban rotabepárlón bepároljuk, majd a maradékot etanol/metilén-klorid/dietil-éter oldószerelegyből kristályosítjuk. így 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely minden adata tekintetében megegyezik a 2. a) vagy 2. b) példa szerinti termékkel.
35. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
150 mg fenil-ecetsav és 432 mg prednizolon-17(etil-karbonát) 3 ml abszolút metilén-kloriddal és 5 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0,25 ml propánfoszfonsavanhidrid abszolút metilén-kloriddal készített 50%-os oldatát, továbbá 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 40 °C-on (olaj fürdővel) 8 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, amely az oldat semlegesítése céljából nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az így kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószert lepároljuk, majd a kapott maradékot az 1. a) példában leírt módon kromatografáljuk. A kiindulási anyag és prednizolon mellett az egyik eluátumffakció a kívánt cím szerinti vegyületet tartalmazza. Az így kapott termék adatai azonosak a 2. b) példa szerinti vegyület adataival.
36. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát)
226 mg prednizolon-17-(etil-karbonát) 2 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 400 ml fenil-ecetsavanhidrid 1 ml abszolút dioxánnal készített elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet
5-6 órán át 0 °C-on keverjük, majd 20 °C-on a keverést 16 órán át folytatjuk. Ezt közvetően 100 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük, és a kivált viaszszerű terméket redős szűrőn szűrjük, majd metilénkloridban (vagy etil-acetátban) felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterrel vagy dietil-éterrel vagy petroléterrel kristályosítjuk. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és etanol/éter (adott esetben petroléter hozzáadásával) oldószerelegyből átkristályosítjuk. így
HU 217 620 Β
145 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 183 °C.
MS: m/z=551 (M+H+)
DC: Rf=0,7
37. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-[3,4-(metiléndioxi)-benzoesav-észter]
A 36. példa szerint 220 mg prednizolon-17-(etilkarbonát)-ból fenil-ecetsavanhidrid helyett 280 mg 3,4(metilén-dioxi)-benzoil-kloriddal vagy 600 mg 3,4(metilén-dioxi)-benzoesavanhidriddel végezzük a reakciót és a reakcióelegy feldolgozását. így 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk viasszerű anyag formájában (petroléterből).
MS: m/z=581 (M+H+)
DC: RF = 0,7
38. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-karbonát)
2,26 g prednizolon-17-(etil-karbonát) 9 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 4 ml klór-hangyasav-fenil-észter 12 ml abszolút dioxánnal készített oldatát csepegtetjük. így olaj válik ki. A reakcióelegyet hét órán át 0 °C-on keverjük, majd 200 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük, és a kapott olajat redős szűrőn szűrjük, majd metilén-kloridban felvesszük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen (szemcseméret 35-70 pm) metilén-klorid/metanol=99,5:0,5 összetételű eluálószerrel kromatografáljuk. Az RF = 0,75 frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C.
MS: m/z=553 (M+H+)
DC: RF = 0,7
39. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -[(9-fluorenilmetil)-karbonát]
A 38. példa szerint 2,26 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-ot 7,5 g klór-hangyasav-(9-fluorenil-metil)-észterrel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket elkülönítjük. így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában (petroléterből).
MS: m/z=655 (M + H+)
DC: RFsO,7
40. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fenil-acetát) a) módszer
510 mg prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-mezilát (vagy ezzel ekvimoláris mennyiségű 21-p-klór-benzolszulfonát-analóg), 145 mg fenil-ecetsav és 112 mg trietil-amin (amikor is trietil-ammónium-fenil-acetát képződik intermedierként) 25 ml dimetil-formamiddal (vagy acetonitrillel) készített oldatát 3 órán át mintegy 45 °C-on (olajfurdő) keveijük. Ezután a dimetil-formamidot, illetve acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 30 ml metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist egymás után 1 n vizes sósavval és négyszer vízzel megmossuk. A bepárlás után kapott maradékot a 2. b) példa szerint kromatografáljuk, majd a terméket dietiléterből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek adatai a 2. b) példában megadottakkal azonosak.
b) módszer
600 mg prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-dezoxi21-jodid, 150 mg fenil-ecetsav, 2,5 ml trietil-amin 25 ml acetonitrillel készült oldatát 45 percen át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet az a) módszer szerint dolgozzuk fel, és a terméket az ott megadott módon különítjük el. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
c) módszer
600 mg prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-dezoxi21-jodid és 200 ml kálium-fenil-acetát (Rhone-Poulenc) 25 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatát 40 percen át 100 °C-on (olajfurdő) keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük. így szűrhető, olajos, viasszerű anyag válik ki, amelyet szűrés után vízzel mosunk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk. Az így kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, majd kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely mindenben megegyező adatokat mutat a 2. a), illetve 2. b) példa szerinti termékkel.
41. példa (lásd még: 13. példa)
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(p-metoxifahéjsav-észter)
3,2 g prednizolon-17-(etil-karbonát) 20 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 2,1 g p-metoxi-fahéjsav-klorid 10 ml abszolút dioxánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet
5-6 órán át keverjük, majd 500 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük. A kivált anyagot 48 órán át történő állás után redős szűrőn átszűrjük, majd metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot dietil-éter/diizopropil-éter oldószerből kristályosítjuk. így szűrés után 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja -197°C.
MS: m/z=593 (M+H+)
DC: RFsO,75.
A kapott terméket etanol/dietil-éter oldószerelegyből kristályosíthatjuk át. A fentivel analóg módon 6ametil-prednizolon-17-(etil-karbonát)-ból annak 21-(pmetoxi-fahéjsav-észter)-származékát állíthatjuk elő.
p-Metoxi-fahéjsav-klorid előállítása (a fenti reakcióban kiindulási anyagként használjuk) g p-transz-metoxi-fahéjsavat 60 ml tionilkloriddal 14 órán át 20 °C-on keverünk, majd 45 percen át visszafolyatással forraljuk a reakcióelegyet. A tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk, majd a maradékot nagyvákuumban, 27 Pa nyomáson desztilláljuk. A 125 °C hőmérsékleten átdesztilláló sárga folyadék lehűtés után bedermed. A terméket vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett tároljuk, és ebben a formában használjuk. Hozam: 26,7 g.
HU 217 620 Β
42. példa
Prednizolon-17-(n-propil-karbonát)-21-(p-metoxifahéjsav-észter)
A 41. példa szerint 3,2 g prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-ot 2,1 g p-metoxi-fahéj sav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/z=607 (M + H+)
DC: RF = 0,75.
A fentihez hasonlóan eljárva 6a-metil-prednizolon17-(n-karbonát)-ból kiindulva, annak 21-(p-metoxi-fahéj sav-észter)-származékát nyerjük.
43. példa
Prednizolon-17-(izo-propil-karbonát)-2 l-(pmetoxi-fahéjsav-észter)
A 41. példa szerint 320 mg prednizolon-17-(izopropil-karbonát) 3 ml abszolút piridinnel készített oldatát 220 mg p-metoxi-fahéj sav-klorid 1 ml abszolút dioxánnal készített oldatával kezeljük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk (100 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük), és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 310 mg cím szerinti terméket kapunk.
MS: m/z=607 (M+H+)
DC: RF = 0, 8.
44. példa
6a.-Metil-prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(pmetoxi-fahéjsav-észter)
A 41. példa szerint 3,2 g 6a-metil-prednizolon-17(etil-karbonát)-ot 2,1 g p-metoxi-fahéjsav-kloriddal reagáltatunk, a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/z=607 (M + H+)
DC: Rf = 0,8.
45. példa
Dexametazon-17-(etil-karbonát)-2l-(p-metoxi-fahéjsav-észter)
A 41. példa szerint 3,3 g dexametazon-17-(etilkarbonát)-ot 2,1 g p-metoxi-fahéjsav-kloriddal reagáltatunk, a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/z=625 (M+H+)
DC: RF = 0, 8.
46. példa
Betametazon-17-(etil-karbonát)-21 -(p-metoxifahéj sav-észter)
A 41., illetve 43. példa szerint 330 mg betametazon-17-(etil-karbonát) 3 ml abszolút piridinnel készített oldatát 220 mg p-metoxi-fahéj sav-klorid 1 ml abszolút dioxánnal készített oldatával kezeljük, a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/z=625 (M+H+)
DC: Rp=0,8.
47-48. példa
Prednizolon-17-(izo-, illetve -17-n-butil-karbonát)21-(p-metoxi-fahéjsav-észter)
A 41., illetve 43. példa szerint 330 mg prednizolon17-izo- vagy -17-n-butil-karbonát 3 ml abszolút piridinnel készített oldatát 230 mg p-metoxi-fahéjsav-kloriddal kezeljük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályos (kristályosított; adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 370 mg, illetve 330 mg cím szerinti vegyületeket kapunk.
MS: m/z=621 (M + H+)
DC: Rf = 0,8.
49. példa (lásd még: 41. példa)
Prednizolon-1 7-(etil-karbonát)-21-(fahéj savészter),
3,2 g prednizolon-17-(etil-karbonát) 20 ml abszolút piridinnel készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 2,0 g fahéj sav-klorid 10 ml abszolút dioxánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5-6 órán át keverjük, majd 500 ml félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük, és a 48 órás állás után kiváló anyagot redős szűrőn végzett szűréssel elkülönítjük. Ezt közvetően metilén-kloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot dietiléter/diizopropil-éter oldószerből kristályosítjuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, így 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja -146 °C.
MS: m/z=563 (M+H+)
DC: RF = 0,7.
A terméket adott esetben etanol/dietil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk.
50. példa
Prednizolon-17-(n-propil-karbonát)-2 l-(fahéjsavészter)
A 49. példa szerint 3,2 g prednizolon-17-(n-propilkarbonát)-ot 2,1 g fahéjsav-kloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 3,9 g cím szerinti terméket kapunk. MS: m/z=577 (M+H+)
DC: RF = 0,7.
57. példa
Prednizolon-17-(izo-propil-karbonát)-21 -(fahéjsav-észter)
A 49. példa szerint 320 mg prednizolon-17-(izopropil-karbonát) 3 ml abszolút piridinnel készített oldatát 220 mg fahéj sav-klorid 1 ml abszolút dioxánnal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet feldolgozzuk (100 ml félig telített vizes konyhasóoldatba önt15
HU 217 620 Β jük), és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 300 mg cím szerinti terméket kapunk.
MS: m/z=577 (M+H+)
DC: Rfs0,75.
52. példa
6a.-Metil-prednizolon-l 7-(etil-karbonát) -21- (fahéjsav-észter)
A 49. példa szerint 3,2 g 6a-metil-prednizolon-17(etil-karbonát)-ot 2,0 g fahéj sav-kloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/z=577 (M+H+)
DC: Rf = 0,75.
53. példa
Dexametazon-17-(etil-karbonát)-21-(fahéj savészter)
A 49. példa szerint 3,3 g dexametazon-17-(etil-karbonát)-ot 2,1 g fahéj sav-kloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 3,7 g cím szerinti terméket kapunk.
MS: m/z=595 (M+H+)
DC: Rf = 0,75.
54. példa
Betametazon-17 -(etil-karbonát)-21 -(fahéj savészter)
A 49. példa szerint 330 mg betametazon- 17-(etílkarbonát)-ot 3 ml abszolút piridinben feloldunk, és az oldatot 210 mg fahéjsav-klorid 1 ml abszolút dioxánnal készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 360 mg cím szerinti terméket kapunk.
MS: m/z=595 (M+H+)
DC: RF = 0,8.
55-56. példa
Prednizolon-17-(izo-, illetve 17-n-butil-karbonát)21-(fahéjsav-észter)
A 49. példa szerint 330 mg prednizolon-17-(izo-, illetve -17-n-butil-karbonát) 3 ml abszolút piridinnel készített oldatát 220 mg fahéjsav-kloriddal kezeljük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a megfelelő cím szerinti vegyületet kristályos (adott esetben amorf) formában tisztán elkülönítjük. így 370 mg, illetve 320 mg cím szerinti termékeket kapunk.
MS: m/z=591 (M+H+)
DC: RF = 0,7.
57. példa (az 5. példa optimalizálása)
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-(fahéjsav-észter) g prednizolon-17-(etil-karbonát) 100 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0 °C-on keverés közben 9 g transz-fahéj sav-klorid 50 ml abszolút dioxánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át keverjük (DC-vizsgálat szerint a kívánt termék ekkor már teljes mértékben képződött), és 2 liter félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, a szárítást végül vákuumexszikkátorban végezzük. Az így kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk (mintegy 80 ml forró etanolban oldjuk, majd az oldatot 20 °C-ra hagyjuk lehűlni, a kristályos anyagot szűrjük és etanollal mossuk), majd szárítjuk. így 15,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C (az 5. példában megadott olvadáspontnál élesebb).
MS: m/z=563 (M+H-)
DC: Rf = 0,7.
58. példa (lásd még: 41. példa)
Prednizolon-17 - (etil-karbonát)-21 -(p-metoxifahéj sav-észter) (optimalizált kísérlet)
Az 57. példa szerint 15 g prednizolon-17-etil-karbonátot fahéjsav-klorid helyett 10 g p-metoxi-fahéjsavkloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket átkristályosítással tisztán elkülönítjük, így 14,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 201 °C.
MS: m/z=593 (M+H+)
DC: Rf = 0,75.
59. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -[(3,4-metiléndioxij-benzoát]
A 41. példa szerint 3 g prednizolon-17-(etil-karbonát) 35 ml abszolút piridinnel készített oldatát a 41. példában megadott savklorid helyett 3,3 g 3,4-(metiléndioxi)-benzoesav-kloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket dietil-éterből kristályosítjuk. így 3,34 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 154 °C.
MS: m/z=581 (M+H+)
DC: Rf = 0,7.
60. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-2 l-[(4-fenil)fahéjsav-észter]
3,0 g prednizolon-17-(etil-karbonát) és 2,0 g 4-fenil-fahéjsav 60 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on keverés közben 84 mg 4-(dimetilamino)-piridint és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A végül tiszta oldattá váló reakcióelegy hamarosan zavarosodik. A reakcióelegyet mintegy 6 órán át szobahőmérsékleten keveijük, amikor is DC-vizsgálat szerint kiindulási anyag már nem mutatható ki. Ezt közvetően két napon át +4 °C-on, további két napon át -15 °C-on (mélyhűtő) tartjuk. A kivált diciklohexilkarbamidot szűréssel elkülönítjük, mintegy -15 °C hőmérsékletű metilén-kloriddal mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot forró dietil-éterből kristályosítjuk, majd az így kapott anyagot etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 2,0 g cím
HU 217 620 Β szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 196 °C.
MS: m/z=639 (M+H+)
DC: RF = 0,8.
61. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -[(transz-3,4(metilén-dioxi)-fahéjsav-észter]
A 60. példa szerint 3 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-ot 4-fenil-fahéjsav helyett 2,1 g transz-3,4-(metilén-dioxij-fahéj savval reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztán elkülönítjük. így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/z=607 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
62. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21 -(fenil-propiolsav-észter)
A 60. példa szerint 3 g prednizolon-17-(etil-karbonát)-ot 4-fenil-fahéjsav helyett 1,9 g fenil-propiolsavval reagáltatunk (reakcióidő 24 óra), majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket elkülönítjük. A kapott olajat (2,4 g) több héten át kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület hosszúkás kristályok formájában lassan válik ki, és nehezen tisztítható. Az alább megadott adatokat az olajos-kristályos nyerstermékkel kaptuk.
MS: m/z=561 (M+Hfo
DC: Rf = 0,8.
63. példa
Prednizolon-17-(etil-karbonát)-21-[(5-fenil-penta2,4-diénsav)-észter]
A 60. példa szerint 3 g prednizolon- ^-(etil-karbonátot) 4-fenil-fahéjsav helyett 1,56 g 5-fenil-penta2,4-diénsavval (más néven: cinnamilidén-ecetsavval) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztán elkülönítjük. így 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 164 °C.
MS: m/z=589(M+H+)
DC: Rf=é0,8.
Az 1. és 2. táblázatban mutatjuk be a fentiekkel analóg módszerekkel előállított vegyületeket. A képletben R(l)’ a 21-CH2O-csoport teljes oldalláncát jelenti.
A szintézistermékeket csupán a tömegspektroszkópiával meghatározott m/z=(M+H+) móltömegértékekkel jellemezzük (a termékeket olaj, viasszerű, amorf vagy kristályos formában kaptuk), és rendszerint kristályosítással (átkristályosítással) vagy kromatográfiával további tisztítást nem végeztünk.
I. táblázat
Kortikoidváz: Prednizolon
Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek az 1,2-helyzetben kettős kötést tartalmaznak, továbbá HO \ 11 A- C
H
R3-H
Y-H
Z-H
A táblázatban R(l)’jelentése: -CO-(O)n-[E]m-Rl
| Sorszám | A reakcióba vitt karbonsav, karbonsavklorid, karbonsavanhidrid | A módszer példaszáma | R2 | R(l)’ | MS (m/z) (M+H+) |
| 1.1 | C|-<O>-C0CI | la, lb, 13 | -C2H5 | 572 | |
| 1.2 | ° 2 n c °C 1 | la, lb, 13 | -c2h5 | θ 2 C 0 “ | 582 |
| 1.3 | CH3C0NH —^Q^-COC 1 | la, lb, 13 | -c2h5 | CHjCONH CO- | 594 |
HU 217 620 Β
1. táblázat (folytatás)
| Sorszám | A reakcióba vitt karbonsav, karbonsavklorid, karbonsavanhidrid | A módszer példaszáma | R2 | R(l)’ | MS (m/z) (M+H+) |
| 1.4 | O-C02H OCOCH3 | 2b, 29,30,31 | -C2H5 | Q-co- OCOCHj | 595 |
| 1.5 | cHjS-(0-co2h | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | cHJs-O>-c0· | 583 |
| 1.6 | <g>-SCH2C02H | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | QbSCH2C0- | 583 |
| 1.7 | <^J>-(ch2)3co2h | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | ( CH2),C0- | 579 |
| 1.8 | <^co2h | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | Q-c°- | 538 |
| 1,9 | 0-co2h HO2C | 2b, 29, 30, 31 (2 ekv. kortikoid) | -c2h5 | <0>-co-oc N (az oltalmi körbe nem tartozó vegyület) | 997 (996,5) |
| 1.10 | m o CHj-^^-COCI | la, lb, 6, 13 | c2h5 | m_o CHjAOhCÖ- | 551 |
| 1.11 | o-izomererek | la, lb, 6 | -c2h5 | o-izomerek | 551 |
| 1.12 | ch3 ^>-co2H | 2b, 29, 30 | -c2h5 | H,C | 551 |
| 1.13 | CH3 Oc°2H | 2b, 29, 30 | n-C3H7 | HSC | 565 |
| 1.14 | r^Y-CH2CO2H Sr | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | C H 2 C 0 - ÍX N | 552 |
| 1.15 | CH-CH-CO,H ÖT | 2b, 29, 30,31 | -c2H5 | ~ CH-CH-CO- ÖT N | 564 |
HU 217 620 Β
2. táblázat
Kortikoidváz: Prednizolon
Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek az 1,2-helyzetben kettőskötést tartalmaznak, továbbá HO \ 11 A- C
H
R3-H
Y-H
Z-H
A táblázatban R(l)’ jelentése: -CO-(O)n-[E]m-R'
| Sorszám | A reakcióba vitt karbonsav, karbonsavklorid, karbonsavanhidrid | A módszer példaszáma | R2 | R(l)’ | MS (m/z) (M+H+) |
| 2.1 | ZCOC 1 0 | la, 13 | c2h5 | 1 o <_> XQ | 543 |
| 2.2 | /CH2C02H 0 | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | zCH2C0- 0 | 557 |
| 2.3 | o O^ CH^l^COC 1 | la, lb, 13 | c2h5 | XS/ CH2CH2C0- | 571 |
| 2.4 | c 00COCI | la, lb, 13 | c2h5 | A0 c i s co- | 578,5 |
| 2.5 | ,-C0,H V | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | 1 o o | 527 |
| 2.6 | ζΓ | 2b, 29, 30,31 | n-C3H7 | 1 o o | 541 |
| 2.7 | ,-r- C0,H | 2b, 29, 30,31 | n -C4H9 | ,—r co- V | 555 |
| 2,8 | YCH2CH2COC 1 | la, lb, 13 | c2h5 | Ok xox^ch2ch2co- | 555 |
| 2.9 | zx H3C VXo2H | 2b, 29, 30,31 | c2h5 | zx HjC 0 C0~ | 541 |
| 2.10 | 0X xnxco2h H | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | o o | 526 |
HU 217 620 Β
2. táblázat (folytatás)
| Sorszám | A reakcióba vitt karbonsav, karbonsavklorid, karbonsavanhidrid | A módszer példaszáma | R2 | R(l)’ | MS (m/z) (M+H+) |
| 2.11 | N—τ— COjH | 2b, 29, 30 | -C2H5 | o o 1 | 544 |
| 2.12 | Ok VCHjOCOC 1 | lb, 13 | -c2h5 | o ch2oco — | 557 |
| 2.13 | co2h Ök, | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | co- to | 576 |
| 2.14 | 0©©·'· N CH, H | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | ©©©”, | 604 |
| 2.15 | 1 CHj | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | CO*-c°- 1 CHj | 590 |
| 2.16 | 0 | 2b, 29, 30 | -c2h5 | a©- 0 | 641 |
| 2.17 | HjCO -CH2-C0jH ©k H | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | HjCO -CH2-C0- Ok H | 620 |
| 2.18 | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | ©e©'' | 601 | |
| 2.19 | la, lb, 13 | -c2h5 | TO | 589 | |
| 2.20 | .C02H 0ÓN | 2b, 29, 30,31 | -c2h5 | co- @6 | 588 |
| 2.21 | CH - CH-COjH TO H | 2b, 29, 30,31 | c2h5 | CH-CH-CO- TO H | 602 |
| 2.22 | ch3 /N-@H-c°2 h CHj | 2b, 29, 30,31 | ©h5 | CHj C0_ CHj | 580 |
HU 217 620 Β
2. számú lista
A) Az alábbi IV általános képletű karbonsavakat, illetve aktivált származékaikat nevezzük meg példaként mint kiindulási anyagokat.
1. Benzoesavak és származékaik
Benzoesav; 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzoesav; 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzoesav; 2-, 3- vagy 4-klór-benzoesav; brómés jód-benzoesav; fluor-benzoesav; 2,4-, 3,4- vagy 2,6difluor- vagy diklór-benzoesav; 2-, 3- vagy 4-metil-benzoesav; 3,5-dimetil-benzoesav; 3- vagy 4-trifluor-benzoesav; 4-ciano-benzoesav; ftálaldehidsav, tereftálaldehidsav, ftál- és tereftálsav, 4-(acetamino)-benzoesav, 4(acetamino-metil)-benzoesav, 2-, 3- vagy 4-nitro-benzoesav, 2-metoxi-4-nitro-benzoesav, acetil-szalicilsav; 3,5diacetoxi-benzoesav, 4-(t-butoxi)-benzoesav; 4-(t-butil)benzoesav; 3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav; 2,3-, 3,5vagy 2,6-dimetoxi-benzoesav; 2,3,4-trimetoxi-benzoesav; 4-formamino-benzoesav; 4-BOC-amino-benzoesav; 4-(merkapto-metil)-benzoesav; 4-fenil-benzoesav, 4-benzil-benzoesav, 4-(fenil-karbonil)-benzoesav; 4-fenil-benzoesav; 4-benzil-benzoesav; 4-(fenil-karbonil)-benzoesav; 4-fenoxi-benzoesav; benzofenon-4- vagy -3- vagy -2karbonsav; tiaprofénsav; 5-terc-butil-izoflálsav; aminobenzoesavak, különösen 4-(dimetil-amino)-benzoesav.
2. Heteroaromás karbonsavak
2-, 3- vagy 4-Piridinkarbonsav; nikotinsav; 2-merkapto-metil-nikotinsav; 2-klór-nikotinsav; 2-fluor-nikotinsav; 6-metoxi-nikotinsav; 6-klór-nikotinsav; 6-(acetamido)-nikotinsav; piridin-2,6-dikarbonsav; pirazin-2karbonsav; 6,6’-ditiodinikotinsav; tiofén-2- vagy -3karbonsav; 5- vagy 4-metil-tiofén-2- vagy -3-karbonsav; 5- vagy 4-klór-tiofén-2- vagy -3-karbonsav; furán2- vagy -3-karbonsav; 5-klór- és 5-metil-furán-2-karbonsavak; 5-nitro-furán-2-karbonsav, furán-2,5-dikarbonsav; pirrol-2-karbonsav; imidazol-2-karbonsav; 3izopropoxi-tiofén-5-karbonsav; 5-klór-tiofén-2-karbonsav; 2-, 3- vagy 4-metoxi-nikotinsav;
3. Arii- és heteroaril-ecetsav-származékok és analóg, illetve homológ vegyületek
a) Nemanellált savak
Fenil-ecetsav; 2-metil- vagy 3-metil- vagy 4-metilfenil-ecetsav, 4-(t-butil)-fenil-ecetsav; 2-klór- vagy 3klór- vagy 4-klór-fenil-ecetsav; 2,6-diklór- vagy 3,4-diklór-fenil-ecetsav; 2-fluor- vagy 3-fluor- vagy 4-fIuorfenil-ecetsav; (2,6-difluor-fenil)-ecetsav; 2-nitro- vagy 3nitro- vagy (4-nitro-fenil)-ecetsav; (2,4-dinitro-fenil)ecetav; 2-metoxi- vagy 3-metoxi- vagy (4-metoxi-fenil)ecetsav; 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav; (3-klór-4-metoxi-fenil)-ecetsav; (3-bróm-4-metoxi-fenil)-ecetsav; (3-nitro-4metoxi-fenil)-ecetsav; 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav; (2,3,4trimetoxi-fenil)-ecetsav; [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]ecetsav; (3,4-dietoxi-fenil)-ecetsav; 4-bifenil-ecetsav; (3fenoxi-fenil)-ecetsav; 2-acetamino- vagy 3-(acetamino)vagy [4-(acetamino)-fenil]-ecetsav; 3-(BOC-amino)fenil-ecetsav; 4-(formil-amino)-fenil-ecetsav; [4-N,N(dimetil-amino)-fenil]-ecetsav; (4-benzil-oxi-fenil)ecetsav; 4-(2-metoxi-benzil-oxi)-fenil-ecetsav; 4-(4fluor-benzil-oxi-fenil-ecetsavak, 2-(tiazol-4-il)-ecetsav; 2-(tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav; 3-fenil-propionsav; D,L-2-fenil-propionsav; 3-[4-metil-fenil]-propionsav; 3-[4-klór- vagy 4-fluor- vagy 4-metoxi-fenil]propionsav; (S)-(+)-2-fenil-propionsav; (R)-(-)-2-fenilpropionsav; 4-fenil-vajsav; fenoxi-ecetsav és származékaik (a fenilgyűrűben szubsztituáltak); cisz- vagy (előnyösen) transz-fahéjsav; 2-, 3- vagy 4-metoxi-fahéjsav; 4-etoxi-fahéjsav; 3,4-dimetoxi-fahéjsav; 3,4,5-trimetoxifahéjsav; 4-fluor-fahéj sav; 3- vagy 4-klór-fahéjsav; 3bróm-fahéjsav; 2- vagy 3-nitro-fahéjsav; 4-ciano-fahéjsav; 4-izopropil-fahéj sav; 4-(t-butil)-fahéjsav, 2- vagy 4(trifluor-metil)-fahéjsav; D-, L- vagy (S)- vagy (R)-2-(4izobutil-fenil)-propionsav (ibuprofén); 4-(izobutil-fenil)ecetsav (ubifenac); (fenil-merkapto)-ecetsav; fenil-propiolsav; 2-metil-3-(4-tetradecil-oxi-fenil)-2-propénsav (MTPA); 3-(4-krotil-oxi-fenil)-propionsav; 4-dodecilbenzoil-ecetsav (DBAA); benzoil-akrilsav; klórambucil; 3,4,5-trimetoxi-benzoil-akrilsav; 2-(4-tiazol-2-il)-fenilpropionsav; 2-(xanton-oxi)-ecetsav; 2-fenil-ciklopropánkarbonsavak (transz); 3-(fenil-merkapto)-akrilsav; (4fenil)-vajsav; 2-tienil-ecetsav; 3-tienil-ecetsav; N-metilpirrol-2-karbonsavak; furil-ecetsav; 2-, 3- vagy 4-piridilecetsav; 3-(2-furil)-akrilsav; 3-(2-tienil)-akrilsav; 3-(3tienil)-akrilsav; 3-(4- vagy 2-piridil)-akrilsav; 3-(2tienil)-propionsavak; 3-(2-furil)-propionsav; 3-(4-imidazolil)-akrilsav; (N-metil-pirrol-2-il)-ecetsav;
B) Anellált savak
Indol-2-karbonsav; indol-3-karbonsav; indol-4karbonsav; (N-metil)-indol-2-karbonsav; 2- vagy 1naftalinkarbonsav; 2- vagy 3- vagy 4-kinolinkarbonsav; xantén-a-karbonsav; 1-fluorkarbonsav; 9-flurenon-4-karbonsav; 3-indolil-ecetsav; 2-indolil-ecetsav; (N-metil)-2- vagy -3-indolil-ecetsav; 3-(3-indolil)-propionsav; 3- vagy 2-indolil-akrilsav valamint (N-metil)]; (2-metil-3-indolil)-ecetsav, 3,4-(metilén-dioxi)-fenilecetsav; 3,4-(metilén-dioxi)-fahéjsav; indol-3-vajsav; (5-metoxi-indol-3-il)-ecetsav; naftil-1- vagy -2-ecetsav; pirazin-2-karbonsav; flavon-8-ecetsav; 5,6-dimetilxanton-4-ecetsav [az ezekből előállított kortikoid-21 karbonsav-észterek tumorellenes hatással is rendelkezhetnek, lásd: L. L. Thomsen és munkatársai: Cancer Chemother, Pharmacol. 31, 151 ff, (1992)].
Az alábbi III általános képletű klór-hangyasav-észtereket nevezzük meg példaként mint kiindulási anyagokat :
klór-hangyasav-fenil-észter klór-hangyasav-benzil-észter klór-hangyasav-4-bróm-fenil-észter klór-hangyasav-(a-klór-2-fluor-benzil)-észter klór-hangyasav-4-klór-fenil-észter klór-hangyasav-1 -(9-fluorenil)-etil-észter klór-hangyasav-(9-fluorenil-metil)-észter klór-hangyasav-4-fluor-fenil-észter klór-hangyasav-4-metoxi-fenil-észter klór-hangyasav-2-nitro-fenil-észter klór-hangyasav-p-tolil-észter.
Mono- vagy bisz-klór-hangyasav-észter-származékai a:
1) 2,5-bisz-(hidroxi-metil)-furán- és
2) 2,6-bisz-(hidroxi-metil)-piridin-vegyületeknek. Végül klór-hangyasav-észter-származéka a 2-(hidroximetil)-furán-vegyületnek.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű kortikoid-17-alkil-karbonát21-karbonsav- és -szénsav-észterek, a képletben \A jelentése CHOH képletű csoport, tetszés szerinti ' \ \ sztérikus helyzetben, ^CH2 vagy C=O képletű csoport;Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,Z jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport,E jelentése adott esetben az R1 csoporthoz oxigénvagy kénatomon keresztül kapcsolódó egyenes vagy elágazó, Ct_4 alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy -C=C- vagy -CH=CH-CH = CH- képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, az 1,2-helyzetű kettős kötés adott esetben van jelen,R1 jelentése fenilcsoport, amely a következő helyettesítők valamelyikével lehet helyettesítve: halogénatom, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, di[halogén(1-4 szénatomos alkil)]-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-, nitro-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, fenil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése továbbá piridil-, tienil-, halogén-tienil-, furil-, (1-4 szénatomos alkil)-furil-, pirrolil-, tiazolil-, indolil-, (1-4 szénatomos alkílj-indolil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-indolil-, naftil-, fluorenil-, benzo[b]piridil-, benzopirazinilcsoport,R2 jelentése egyenes vagy elágazó, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CO-(CH2)3-CH3 vagy -(CH2)2-OCH3 képletű csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy a- vagy B-metilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kortikoid-17-alkil-karbonát-21-karbonsav- és -szénsav-észterek, ahol R1, A, Y, Z és R3 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottal, és R2 jelentése egyenes vagy elágazó 1 -5 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)2-OCH3-csoport.
- 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal - azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rs jelentése hidroxilcsoport, R2, R3, A, Y és Z jelentése a fenti al) egy (III) általános képletű aktivált karbonsavval, előnyösen halogeniddel vagy anhidriddel vagy egy azoliddal kezelünk - ahol a képletben n jelentése nulla;m jelentése nulla vagy 1;E és R1 jelentése a fenti;R6 jelentése klór- vagy brómatom,O[-CO-(O)n-[E]m-Ri]b -O-C(O)CF3 képletű csoport vagy valamely más aktiváló csoport -, vagy a2) egy (III) általános képletű halogén-formiáttal ahol a képletben n jelentése 1; m jelentése nulla vagy 1;E és R1 jelentése a fenti; és R6 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy a3) magával egy (III) általános képletű karbonsavval - ahol a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése nulla; és [E]m-R· jelentése a fenti vízlehasító szer (például DCC stb.) jelenlétében reagáltatunk; vagyb) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R5 jelentése bróm- vagy jódatom, arilszulfonsav- vagy alkilszulfonsav-észter-csoport, és a további szubsztituensek jelentése azonos az (I) általános képletre megadottakkal - egy (III) általános képletű karbonsav valamely sójával, előnyösen kálium- vagy nátriumsójával vagy trialkil-ammóniumsójával reagáltatunk - ahol a (III) képletbenR6 jelentése -[O~Me+];n jelentése nulla; és a további szubsztituensek jelentése megegyezik a (III) általános képletre megadottakkal; és aholMegjelentése kation, előnyösen egy alkálifém- vagy trialkil-ammónium-kation.
- 4. Bőrbetegségek, különösen gyulladásos és allergiás eredetű dermatózisok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény, mely egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét és a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4328819A DE4328819A1 (de) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402451D0 HU9402451D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT67959A HUT67959A (en) | 1995-05-29 |
| HU217620B true HU217620B (hu) | 2000-03-28 |
Family
ID=6496144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402451A HU217620B (hu) | 1993-08-27 | 1994-08-25 | Kortikoszteroid-17-alkil-karbonát-21-[O]-karbonsav- és szénsav-észterek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5608093A (hu) |
| EP (1) | EP0640616B1 (hu) |
| JP (1) | JP3780007B2 (hu) |
| KR (1) | KR950005838A (hu) |
| CN (1) | CN1062562C (hu) |
| AT (1) | ATE228530T1 (hu) |
| AU (1) | AU674980B2 (hu) |
| CA (1) | CA2130943C (hu) |
| DE (2) | DE4328819A1 (hu) |
| DK (1) | DK0640616T3 (hu) |
| ES (1) | ES2187513T3 (hu) |
| FI (1) | FI113871B (hu) |
| HU (1) | HU217620B (hu) |
| IL (1) | IL110798A (hu) |
| NO (1) | NO304987B1 (hu) |
| PT (1) | PT640616E (hu) |
| TW (1) | TW320634B (hu) |
| ZA (1) | ZA946508B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6043256A (en) * | 1996-09-16 | 2000-03-28 | Grassetti; Davide R. | Antimutagenic agents |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| BRPI0113042B8 (pt) | 2000-08-05 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | composto da fórmula ou um seu solvato fisiologicamente aceitável, uso do mesmo, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para preparar um composto ou um seu solvato |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| BR0209271A (pt) * | 2001-04-30 | 2004-06-15 | Glaxo Group Ltd | Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto |
| US20040248867A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| KR100472303B1 (ko) * | 2002-05-21 | 2005-03-08 | 김영미 | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| US8729108B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Christopher J Dannaker | Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid |
| EP2435462A1 (en) * | 2009-05-29 | 2012-04-04 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
| CN109320575B (zh) * | 2018-04-22 | 2021-02-12 | 吉林大学 | 拟人参皂苷12-酮-pf11及提取方法及其医药用途 |
| WO2023088308A1 (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种具有抗耐药性的抗菌化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4242344A (en) * | 1979-01-22 | 1980-12-30 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| CA1310009C (en) * | 1984-03-28 | 1992-11-10 | John Mark Braughler | Ester prodrugs of steroids |
| US4948533A (en) * | 1984-03-28 | 1990-08-14 | The Upjohn Company | 11a-hydroxy steroid diester |
| DE4025342A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-08-27 DE DE4328819A patent/DE4328819A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-02-28 TW TW083101669A patent/TW320634B/zh active
- 1994-08-22 PT PT94113048T patent/PT640616E/pt unknown
- 1994-08-22 DE DE59410210T patent/DE59410210D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-22 DK DK94113048T patent/DK0640616T3/da active
- 1994-08-22 EP EP94113048A patent/EP0640616B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-22 ES ES94113048T patent/ES2187513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-22 AT AT94113048T patent/ATE228530T1/de active
- 1994-08-25 US US08/294,804 patent/US5608093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-25 HU HU9402451A patent/HU217620B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-25 FI FI943902A patent/FI113871B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-25 AU AU71474/94A patent/AU674980B2/en not_active Expired
- 1994-08-25 CN CN94115711A patent/CN1062562C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-26 JP JP22396394A patent/JP3780007B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-26 CA CA002130943A patent/CA2130943C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-26 ZA ZA946508A patent/ZA946508B/xx unknown
- 1994-08-26 NO NO943174A patent/NO304987B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-27 KR KR1019940021252A patent/KR950005838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-28 IL IL11079894A patent/IL110798A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE228530T1 (de) | 2002-12-15 |
| AU674980B2 (en) | 1997-01-16 |
| TW320634B (hu) | 1997-11-21 |
| CN1062562C (zh) | 2001-02-28 |
| CA2130943C (en) | 2007-07-03 |
| HU9402451D0 (en) | 1994-10-28 |
| DK0640616T3 (da) | 2003-03-24 |
| KR950005838A (ko) | 1995-03-20 |
| EP0640616A3 (de) | 1995-06-28 |
| EP0640616B1 (de) | 2002-11-27 |
| FI943902A (fi) | 1995-02-28 |
| CA2130943A1 (en) | 1995-02-28 |
| NO943174L (no) | 1995-02-28 |
| IL110798A (en) | 2000-12-06 |
| NO943174D0 (no) | 1994-08-26 |
| CN1105368A (zh) | 1995-07-19 |
| ZA946508B (en) | 1995-03-28 |
| FI113871B (fi) | 2004-06-30 |
| AU7147494A (en) | 1995-03-09 |
| US5608093A (en) | 1997-03-04 |
| HUT67959A (en) | 1995-05-29 |
| EP0640616A2 (de) | 1995-03-01 |
| ES2187513T3 (es) | 2003-06-16 |
| FI943902A0 (fi) | 1994-08-25 |
| IL110798A0 (en) | 1994-11-11 |
| DE4328819A1 (de) | 1995-03-02 |
| JPH0789982A (ja) | 1995-04-04 |
| NO304987B1 (no) | 1999-03-15 |
| PT640616E (pt) | 2003-04-30 |
| DE59410210D1 (de) | 2003-01-09 |
| JP3780007B2 (ja) | 2006-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217620B (hu) | Kortikoszteroid-17-alkil-karbonát-21-[O]-karbonsav- és szénsav-észterek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU679551B2 (en) | Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and cortiscosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| TWI232868B (en) | 9alpha-chloro-6alpha-fluoro-17alpha-hydroxy-16-methyl-17beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17alpha by a cyclic acyl group, pharmaceutical compositions having anti-flammatory activity comprising the same, process for | |
| RU2049779C1 (ru) | Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность | |
| RU2060997C1 (ru) | Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов | |
| JPH08245687A (ja) | テストステロン５α−還元酵素阻害剤としての３−カルボキシ−アンドロスト−３，５−ジエンのＮ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニル１７β−カルバミド | |
| JP3902255B2 (ja) | １７−デオキシコルチコステロイド−２１−〔ｏ〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| US4461768A (en) | Anti-inflammatory 1,2-benzothiazines | |
| KR100255679B1 (ko) | 17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법 | |
| MXPA94006548A (en) | 17-deoxycorticosteroid-21-[o]carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| JPH0533238B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |