KR100255679B1 - 17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법

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바스 아담, 그레이너 이스트반
리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알티.
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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 4-아자안드로스텐 유도체에 관한 것으로서,
(상기식에서 R은 수소 또는 C1-3알킬기를 나타내며; X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고;

Description

17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법
일반식(Ⅰ)의 화합물은 5α-환원효소를 억제하는 화합물의 제조에 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 합성목적을 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일산화탄소 조건에서 팔라디움(Ⅱ) 아세테이트, 트리페닐포스핀과 트리에틸아민의 존재하에 디메틸 포름아미드 매질내에서 일차 또는 이차 알킬아민과 용이하게 반응하고, 필요에 따라 Δ16-17β-카복사미도(carboxamido) 유도체의 이중결합은 촉매적으로 수소화된다(실시예 9 및 10 참조). 5α-환원효소의 억제제는 테스토스테론의 디히드로테스토스테론으로의 전환을 억제하기 때문에 그들은 디히드로테스토스테론에 관련 질병들, 예를 들면 전립선 비대증, 여드름, 지루 및 여성 조모증(female hirsutism) 등을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
17-요오도-안드로스타-5,16-디엔-3β-올 (17-iodo-androsta-5,16-dien-3β-ol)은 디히드로에피안드로스테론의 17-히드라존유도체와 요오드 원소를 트리에틸아민의 존재하에 테트라히드로퓨란 내에서 반응시킴으로써 얻어진다는 것이 알려져 있다 [J.Chem. Soc. 470-476 쪽 (1962).]
출발물질로 프레그네놀론-20-히드라존 (pregnenolone-20-hydrazone)을 사용함으로써 유사한 반응조건으로 20-요오도프레그나-5,20-디엔-3β-올이 제조될 수 있다.
염기와 물의 역할을 연구함으로써 상기 제법을 더욱 발전시키는 것이 다른 문헌에서 논의되었다 [Tetrahedron Letters 24, 1605-1608쪽 (1983)].
이 간행물에 따르면, 디히드로에피안드로스테론의 17-히드라존은 출발물질로서 유사하게 사용되지만 테트라메틸구아니딘(tetramethylguanidine)은 염기로 사용되었으며, 또한 비스테로이드성 히드라존 유도체의 변환도 예시되어 있다.
N-브로모- 또는 N-클로로석신이미드 (N-chlorosuccinimide)와 히드라존유도체와의 반응이 간행물에서 논의되었으며 [Chem. Pharm. Bull. Japan 11, 1413-1417쪽 (1963)]; 이에 따르면 에피안드로스테론(epiandrosterone)의 17-히드라존 유도체가 출발물질로 사용되었고, 이것이 N-브로모- 또는 N-클로로석신이미드와 반응하게 된다. 이 반응은 몇 분내로 완결되는데, 이는 질소발생의 중단으로 관찰할 수 있다. 물에 넣은 후 반응 혼합물을 추출하고, 형성된 "비닐 할라이드형 (vinyl halide-type)" 화합물을 크로마토그래피 또는 재결정에 의하여 정제한다.
유사한 방법이 헝가리 특허 번호 171,166에 개시되어 있다. 이 공정에서는 -30℃ 내지 +20℃의 온도에서 피리딘내에서 안드로스트-2-엔-17-온의 히드라존과 N-할로게노석신이미드를 반응시켜 "비닐 할라이드형" 최종 생산물을 얻게 된다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 4-아자안드로스텐(4-azaandrostene) 유도체에 관한 것이다.
(상기식에서 R은 수소 또는 C1-3알킬기이며; X는 염소, 브롬 또는 요오드이고;결합선은 단일 또는 이중결합을 나타낸다)
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물의 제조방법은, a) X로 요오드를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위하여 할로겐화된 탄화수소 또는 방향족 탄화수소 용매 또는 그들의 혼합용매내에서, 또는 에테르형 용매내에서 3급아민 염기의 존재하에 요오드 원소와 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응시키거나;
(여기서 R과결합선은 상기와 같음)
또는, b) X로 염소 또는 브롬을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위하여 -10℃ 내지 +10℃의 온도에서 하나 또는 그 이상의 C1-4알킬기(들)에 의해 임의로 치환된 피리딘 용매속에서 N-클로로- 또는 N-브로모석신이미드와 일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서 R과결합선은 상기와 같음)을 각각 반응시키는 것을 포함한다.
상기 a) 공정에서 요오드화는 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응종결후에 (질소가스의 발생 중단에 의하여 알 수 있음) 3급아민 염기와 과잉의 요오드는 묽은 염산수용액과 티오황산나트륨으로 처리하여 제거한다.
계속하여, 용매는 증류에 의하여 제거하고, 얻어진 조(crude) 생성물은 크로마토그래피와 재결정에 의해 정제한다.
상기 요오드화 반응은 바람직하게는 실온에서 3급아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 테트라메틸구아니딘-의 존재하에, 할로겐화된 또는 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 클로로포름, 벤젠, 또는 이 용매들의 혼합물-, 또는 에테르형 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란-속에서 수행된다.
상기 b) 공정에서, X로서 각각 염소 또는 브롬을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 피리딘에 녹인 후 -10℃ 내지 +10℃에서 상기 용액에 각각 N-클로로- 또는 N-브로모석신이미드를 조금씩 더함으로써 제조된다. 질소가스의 발생 중단으로 나타나는 반응종결후에, 조(crude)생성물을 물을 첨가하여 침전시키고 여과한 후, 피리딘이 없어질 때까지 물로 세척하고 건조시킨 후, 크로마토그래피와 계속적인 재결정에 의해 정제한다.
N-클로로- 또는 N-브로모석신이미드에 의한 할로겐화는 바람직하게는 각각 0℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 17-히드라존 유도체는 다음과 같이 제조된다.
4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온, 4-아자안드로스트-5-엔-3,17-디온 또는 4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온 [참고문헌 J. Pharm. Sci. 63, 19-23쪽 (1974); J.Med. Chem. 27, 1690쪽 (1984); J. Org. Chem. 46, 1442-1446쪽 (1981)에 의해 알려져 있음]을 각각 알콜에 녹인 후, 상기 용액에 트리에틸아민 과 히드라진 히드레이트를 가하고, 얻어진 반응혼합물을 환류시키면서 끓인다. 반응이 완전히 종결된 후에 과잉의 히드라진 히드레이트와 트리에틸아민을 증류시켜 제거한다 (반응혼합물을 원래 부피의 10분의 1정도로 증발시킴). 잔류물에 물을 가하여 침전시키고 여과한 후, 침전물이 중성이 될 때까지 물로 세척하고 건조시킨다. 얻어진 조생성물은 다른 정제과정없이 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명을 다음의 비제한적 실시예에 의하여 설명한다.
[실시예 1]
17-히드라조노-4-아자-5α-안드로스탄-3-온의 제조
100ml의 에탄올에 10g(0.0346몰)의 4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온을 함유하는 현탁액에 14ml(0.1몰)의 트리에틸아민과 50ml(1.0몰)의 히드라진 히드레이트를 더하고 상기 혼합물을 3시간동안 환류시키면서 끓인다.(반응의 진행은 얇은막 크로마토그래피에 의하여 확인한다). 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 냉각하고, 상기 용액을 원부피의 10분의 1로 증발시키고, 약 10배 부피의 물을 더하여 생성물을 침전시킨다. 안정시킨후에 침전물을 여과하고, 물로 중성이 될때까지 세척하고, 건조시켜 표제화합물을 얻는다.
수 율 : 9.44g(90%), m.p : 254-258℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86(s, 3H, 18-CH3), 0.93(s, 3H, 19-CH3), 2.41(m, 2H, H-2), 3.07(dd, 1H, H-5), 4.77(br, 2H, NH2), 5.74(br, 1H, NH).
[실시예 2]
17-히드라조노-4-아자안드로스트-5-엔-3-온의 제조
4-아자안드로스트-5-엔-3,17-디온을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 표제화합물을 얻었다.
수 율 : 35%, m.p : 379-382℃.
IR(KBr) ν : 1633(C=C), 1661(C=N), 1693(C=O), 3200(NH), 3350(NH2) cm-1
[실시예 3]
17-히드라조노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온의 제조
4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의하여 표제화합물을 얻었다.
수 율 : 75%, m.p : 211-218℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86(s, 3H, 18-CH3), 0.91(s, 3H, 19-CH3), 2.93(s, 3H, N-CH3), 3.05[dd (J=3.6; J=12.6), 1H, H-5], 4.78(v br, 2H, NH2),
[실시예 4]
17-요오도-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온의 제조
1200ml의 1:1 클로로포름/벤젠 혼합물에 9.1g(0.03몰)의 17-히드라조노-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 용해시키고 90ml의 트리에틸아민을 가한 후, 110ml의 벤젠에 용해되어 있는 11.4g(0.045몰)의 요오드를 상기 용액에 한방울씩 적가한다.
추가로 60-90분동안 실온에서 반응혼합물을 교반한다.(반응의 진행은 얇은막 크로마토그래피에 의하여 확인한다.) 반응이 완전히 종료되면 얻어진 용액을 500ml의 클로로포름으로 희석하고, 10% 염산 수용액, 물, 5% 티오황산나트륨 수용액, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 끝으로 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발시킨후에 잔여물을 처음에는 클로로포름과 계속하여 95:5 클로로포름/아세톤 혼합물을 전개액으로 사용하여 실라카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다. 얻어진 생성물을 에탄올로 재결정하여 표제화합물을 얻는다.
수율 : 5.9g(50%), m.p : 278-282℃.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.73(s, 3H, 18-CH3), 0.91(s, 3H, 19-CH3), 3.1(dd, 1H, H-5), 6.18(m, 1H, H-16), 6.9(br, 1H, NH),
상기 반응에서 트리에틸아민 대신에 동일한 양의 테트라메틸구아니딘을 사용함에 의하여 상기한 바와 같은 물리적 특성을 가진 표제화합물을 65%의 수율로 얻었다.
[실시예 5]
17-요오도-4-아자안드로스타-5,16-디엔-3-온의 제조
17-히드라조노-4-아자안드로스트-5-엔-3-온을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법에 의하여 표제화합물을 얻었다.
수율 : 57%, m.p : 227-230℃.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.78(s, 3H, 18-CH3), 1.13(s, 3H, 19-CH3), 4.9[dd(J=2.4; J=5.1), 1H, H-6], 6.15[dd(J=3.2; J=1.7), 1H, H-16], 8.27(br, 1H, NH),
[실시예 6]
17-요오도-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온의 제조
17-히드라조노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 출발물질로 사용하고 반응이 벤젠속에서 수행되는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 따랐다. 수율 52% 로 m.p : 176-181℃의 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.74(s, 3H, 18-CH3), 0.92(s, 3H, 19-CH3), 2.94(s, 3H, N-CH3), 3.07[dd(J=3.7; J=12.6), 1H, H-5], 6.13[dd(J=3.2; J=1.7), 1H, H-16],
[실시예 7]
17-클로로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온의 제조
40ml의 무수 피리딘속에 4g(0.0126몰)의 17-히드라조노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 함유한 용액을 0℃까지 냉각하고, 40ml의 피리딘속에 3.2g(0.024몰)의 N-클로로석신이미드가 용해된 용액을 과격히 저어주면서 한방울씩 적가한다. 급격한 질소 가스 발생이 중지된 후에, 반응혼합물을 추가로 15분간 저어주고, 800ml의 물에 한방울씩 적가한다. 침전물을 안정시킨후에 조생성물을 걸르고, 물로 중성이 될 때까지 세척하고 실온과 감압하에서 포스포러스 펜톡사이드상에서 건조시킨다. 얻어진 조생성물은 실라카겔 컬럼상에서 클로로포름을 전개액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 석유에테르로 증발 잔여물을 재결정한후 수율 2.15g(53%)로 m.p : 139-140℃의 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.88(s, 3H, 18-CH3), 0.93(s, 3H, 19-CH3), 2.89(s, 3H, N-CH3), 3.0(dd, 1H, H-5), 5.53(m, 1H, H-16),
[실시예 8]
17-브로모-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온의 제조
17-히드라조노-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 출발물질로 사용하고 N-브로모석신이미드를 반응물로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 방법을 수행하여 표제화합물을 얻었다.
수율 : 55%로 m.p : 151-161℃.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H, 18-CH3), 0.91(s, 3H, 19-CH3), 2.86(s, 3H, N-CH3), 3.0(dd, 1H, H-5), 5.68(m, 1H, H-16),
[실시예 9]
3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-17β-(N-3급-부틸카복사미드)의 제조
150ml의 디메틸포름아미드속에 3.99g(0.01몰)의 17-요오도-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온을 함유하는 용액속에 0.224g(0.001몰)의 파라디윰(Ⅱ)아세테이트, 0.524g(0.002몰)의 트리페닐포스핀, 10ml의 트리에틸아민과 15ml(0.14몰)의 3급부틸아민을 더하고, 그 혼합물을 일산화탄소 하에서 90에서 120분간 60℃로 가열한다(반응의 진행은 얇은막과 가스 크로마토그래피에 의하여 확인한다). 반응이 완결된 후 아민과 디메틸포름아미드를 감압하에서 증류시키고, 잔여물을 150ml의 클로로포름에 용해시키고 중성이 될 때까지 물, 5% 염산수용액, 포화된 탄산수소나트륨 수용액과 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 끝으로 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔여물은 실리카겔 컬럼상에서 에틸아세테이트를 전개액으로 사용하여 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제화합물을 얻는다.
수율 : 3.16g(85%), m.p : 292-297℃.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H, 19-CH3), 1.0 (s, 3H, 18-CH3), 1.4(s, 3H, C(CH3)3), 2.15(m, 2H, H-15a+H-15b), 2.4(m, 2H, H-2), 3.08[dd(J=4.5; J=7.0), 1H, H-5], 5.48(br s, 1H, NH), 5.6(br s, 1H, NH), 6.18[dd(J=1.7; J=1.4), 1H, H-16],
[실시예 10]
3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-(N-3급-부틸카복사미드)의 제조
6ml의 물속에 1g의 카본촉매상-팔라디움을 함유하는 현탁액을 40ml의 포름산속에 1g의 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-17β-(N-3급-부틸카복사미드)를 함유하는 용액에 질소하에서 가한다.
상기 불균일 혼합액을 실온에서 4-5시간동안 교반한다. 반응의 진행은 얇은막 크로마토그래피에 의하여 확인한다. 반응이 완결된 후 촉매를 걸러서 제거한 후, 클로로포름/메탄올의 1:1 혼합물로 세척한다. 혼합용액을 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔여물을 물로 분쇄하고, 침전물을 걸르고 물로 세척하여 표제화합물을 얻는다.
수율 : 90%, m.p : 283-286℃.

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅰ)의 신규한 4-아자안드로스텐(4-azaandrostene) 유도체.
    (상기식에서, R은 수소 또는 C1-3알킬기를 나타내며; X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고;결합선은 단일 또는 이중결합을 나타냄)
  2. 17-요오도-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
    17-요오도-4-아자-안드로스타-5,16-디엔-3-온,
    17-요오도-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
    17-클로로-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온 및
    17-브로모-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-16-엔-3-온으로 구성된 그룹으로부터 선택된 어느하나의 화합물.
KR1019950705849A 1993-06-24 1993-06-24 17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법 KR100255679B1 (ko)

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