JPS63222195A

JPS63222195A - ステロイド骨格を有する化合物の製造法

Info

Publication number: JPS63222195A
Application number: JP5617787A
Authority: JP
Inventors: Jiro Tsuji; 辻　二郎; Takashi Takahashi; 孝志高橋
Original assignee: Nippon Zeon Co Ltd
Current assignee: Zeon Corp
Priority date: 1987-03-11
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1988-09-16
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPH07116219B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ステロイド骨格を有する化合物の製造法に関
し、さらに詳しくは、医薬として＊敬な種々のホルモン
やビタミンを製造する為の中間体として有用な、ステロ
イド骨格を有する化合物を製造するための方法に関する
。

（従来の技術）ステロイド骨格を有する化合物を合成する方法としては
、一般的に、分子内ディールスアルダー反応を利用する
方法が知られている（例えは、ジャーナル・オツ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアティー、９８巻、３３８７
ページ、１９７６年）。

しかしながら、この方法では同時にはせいぜい２環まで
しか形成することができず、又、生成するステロイド化
合物も、特殊な構造をした場合が多く、汎用性の高い中
間体とは必ずしも言えなかった。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、前記欠点を解決すべく鋭意研究の結果、
近年、容易に合成することが可能となりてきた大環状化
合物を用い、その内部で分子内ディールスアルダー反応
を行えば、同時に３つの環を形成することが可能である
ことを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成する
に到った。

（問題点を解決するための手段）かくして本発明によれは、下記構造式ＣＩ）で表わされ
る骨格を有するステロイド前駆体を加熱処理して分子内
ディールス・アルダー反応せしめることを特徴とする下
記構造式（ＩＩ）で表わされるステロイド骨格を有する
化合物の製造法が提供される。

ＣＭ。

（〔１３式中、波線（〜）の水素原子に結合したオレフ
ィンは８体又は２体であシ、他のオレフィンは８体であ
る。又、（１〕式中、５位の水素はα体又はβ体である
。）本発明で用いるステロイド前駆体は前記構造式ＣＩ）で
表わされる骨格を有するものである。（１）式中波線の
水素原子に結合したオレフィンが８体であると生成する
〔…〕式のステロイド骨格の５位の水素がβ体に、２体
であるとα体となる。しかしながら、通常、医薬品とし
て使用されているステロイド化合物は、４位にオレフィ
ンを持ち５位の水素はなくなってしまう為、どちらが生
成しても問題とならない。従りてこのオレフィンは、８
体でも２体でも良く、あるいはＥ、Ｚの混合物でも良い
。

一方、〔１３式中の他の２つのオレフィンの構造は、生
成する〔■〕式のステロイド骨格の８．９．１０位の立
体を決めるのに重要なものであシ、８体でなけれはなら
ない。

本発明では、分子内ディールスアルダー反応に影響を及
はさない範囲であれは、前記構造式（１）のステロイド
前駆体が置換基を有するものであってもよい。例えは、
下記構造式（１）で示されるよりなＲ、Ｒ’及びＲ”を
有するものが挙げられる。

（式中、：は単結合又は二重結合を示す。）Ｒの構造は
本発明における分子内ディールスアルダー反応に基本的
に影響しないので、特に制約されるものではなく、又、
その立体配置もα体でもβ体でもどちらでも良い。かか
るＲの具体例としては、例えば、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、水酸基、酸素原子などが挙げられ
る。

Ｒ′及びＲ”の構造も、本発明で示す分子内ディールス
アルダー反応が、立体配座の固定した大環状構造内で起
きる為、特に制約されるものではない。

Ｒ′及びＲ”の具体例としては、例えは、水酸基、酸素
原子、イオウ原子、窒素原子などが挙げられる。

構造式（１１で示される大環状化合物であるステロイド
前駆体は、たとえは、近年その有効性が大いに示されて
いる保護したシアンヒドリンのアニオンによる大環状化
合物形成法（例えは、テトラヘドロン・レターズ、２２
巻、１３５９ページ。

１９８１年；テトラヘドロン・レターズ、２４巻。

３、ｉｓｓイーｙ　、１９８３年；テトラヘドロン・レ
ターズ、２２巻、１３６３ページ、１９８１年）を用い
る事によシ容易に合成が可能であシ、たとえば酸素原子
を有するステロイド骨格の場合は、以下に示すようなル
ートによシ合成することができる。

既知の方法で容易に合成可能なシクロインテノン化合物
見に対して、ビニル銅化合物２をマイケル付加し、その
後メチル化、酸処理して、化合物３を得る。次いでフェ
ニルスルフィドを酸化的に脱離させ、末端オレフィンを
導入して化合物４とした後、塩化チオニルによシジエニ
ルクロライドってケトンとアルデヒドとを同時に保護し
たシアンヒドリン６へ導き、リチウムへキサメチルダシ
２シト等によりて閉環し、酸塩基処理して大環状化合物
（１）を得ることができる。

波線の水素ぷ子に結合するオレフィンは、２体ＸＦｉＥ
体である。２体のオレフィンの場合は前記のルートに従
って合成することによシ得ることができる。又、８体の
オレフィンの場合は、化合物３をｐ−トルエンスルフェ
ニルクロライドと反応させた後、トリメチルホスファイ
トで処理することによシ得ることができる。

本発明で示される分子内ディールス・アルコール類は、
単に加熱するだけでも収率良く進行するが、溶媒を使用
することが好ましい。溶媒としては、通常、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等ノエーテル類、エタノール、ブ
タノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が使用
される。

反応温度はＯ〜２５０°、好ましくは１００〜２００＠
である。

又、必要に応じてメチレンブルー等の重合禁止剤を加え
て反応を行うと、反応時間が短くなる等の効果がある。

反応生成物は、通常の有機化学的手法によりて容易に単
離することが可能である。

かくして得られたステロイド骨格を有する化合物は、例
えは、テストステロン、エチステロン、ハイドロコルチ
ゾンなどを始めとする種々のホルそンやビタミンＤなど
のビタミンを製造する際の中間体として有用である。

（発明の効果）かくして本発明によれば、３つの環を同時に形成するこ
とができる為、従来技術に比べて簡単な方法でステロイ
ド骨格を有する化合物を得ることができる。

（実施例）以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１封管中に、下記構造式ＣＩ）で示されるステロイド前駆
体０．３１　ｍｍｏＬ　、　０．００１　ｍｍｏｔのメ
チレンブルーをとシ、キシレン５ｄにて溶解した。この
溶液を１８０℃で１ｈ加熱した。冷却後キシレンを留去
し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによシ
精製したところ、式〔…〕で示されるステロイド化合物
が８４チの収率で得られた。物性値を示す。

ｍｐ、　１４９〜１５２°（ＭｅＯＨ再結晶）ＩＲ，（
ｎｅａｔ）　２９３０　、１７３５　、１７０５　、１
３８０　、１２２０　。

１１７５．１１００，１０５５．１０２１０２Ｏ’’　
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　、９０ＭＨｚ　）０．９５　（
ｓ、３Ｈ）０．９９　（ａ、３Ｈ）１．０〜２．７　（ｍｓ　１８Ｈ）５．５〜５．７（ｍ、　　２Ｈ）参考例１（原料合成）（１）良く乾燥したエーテル２０ｄ中で、ピＡ化合物２
３．８ｍｍｏｔを−７８”　Ｋ冷却した。この溶液に対
して、シクロベンテノン化合物１１．９０ｍｍｏｔを乾
燥エーテル１０＋１１７に溶かした溶液を、３０分かけ
て滴下し九。その後２時間攪拌し念後、−３０＠でヘキ
サメチルホスホリックトリアミド３１１１１とヨク化メ
チル０．５ｍｊを加え、さらに３０分攪拌した。反応混
合物は、塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、エーテ
ルで抽出し几後溶媒を留去し油状物を得た。

この油状物をテトラヒドロフラン５０プに溶かし、０．
ＩＮ塩酸５１ｎｌを加えて、室温下２０分攪拌した。反
応混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、エ
ーテルで抽出した後溶媒を留去して、カラムクロマトグ
ラフィーによりて精製し、化合物３を６４％の収率で得
た。

（２）　　化合物３０．６１　ｒｒｒｎｏＬをエーテｙ
　５　ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．８３　ｍｍ
ｏＬを加えた。この混合物ヲＯＯニ冷却シ、ｐ−トルエ
ンスルフェニルクロライド０．９２　ｍｍｏＡを滴下し
た。その後２時間室温で攪拌した抜水で反応停止し、エ
ーテル抽出した後溶媒を留去して油状物を得た。

この油状物をメタノール５ｄに溶かし、次いでトリメチ
ルホスファイト９．１５　ｍｍｏＬを室温下加え５時間
攪拌した。反応混合物は水で反応停止し、エーテルで抽
出した後溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィーに
よって精製し、波線の水素原子に結合するオレフィンが
８体である化合物３′を８５％の収率で得た。

（３）　　化合物３’　１３．０８　ｍｍｏＬを無水酢
＠　３９．２４　ｍｍｏｔ及びピリジン１０ＩＬｔに溶
解し、室温下１２時間攪拌した。反応混合物は、ＩＮ塩
酸にて反応停止し、エーテルにて抽出した後溶媒を留去
して油状物を得た。

この油状物をメタノール１３０ｄと水２５１ｔｌの混合
液に溶解し、次いで過ヨウ素酸す）　ＩＪウム４２．１
　ｍｍｏｔを室温下加え５時間攪拌した。反応混合物は
水で反応停止し、エーテルで抽出した後溶媒を留去して
、油状物を得た。

この油状物をキシレン９０！ＩＬｌに溶解し、ピリジン
２５．６　ｍｍｏｔを加えた後、封管中にて１６０゜で
５時間加熱攪拌した。冷却後溶媒を留去して、油状物を
得た。

この油状物をメタノール３０１１７に溶解し、炭酸カリ
ウム２１．７　ｍｍｏＬを加え、室温下１時間攪拌した
。反応混合物は塩化アンモニウム水溶液にて反応停止し
、エーテルにて抽出した後溶媒を留去してカラムクロマ
トグラフィーにて精製して化合物４を６１チの収率で得
た。

（４）　　化合物４０．２９　ｍｍｏＬをピリジン１．
１４　ｍｍｏｔ及び塩化メチレン３−に溶解した。この
溶液に塩化チオニル０．５７　ｍｍｏＬを一７８°で滴
下した。

５分間攪拌した後、ｆｉ台÷÷希塩酸で反応停止し、エ
ーテルで抽出した後に、溶媒を留去しカラムクロマトグ
ラフィーによりｍ製して化合物を８３％の収率で得た。

（５）化合物５　０．１４ｍｍｏｔをテトラヒドロフ２
ン２　ｍＶｒ−済解し、室温下３Ｎ塩酸１１Ｒ１を滴下
した。

５時間攪拌した後、反応混合物は炭酸水素ナトリクム水
溶液にて反応停止し、エーテルにて抽出した後、溶媒を
留去し、カラムクロマトグラフィーにて精製して７３％
の収率でアルデヒド体を得た。

このアルデヒド体４．２７　ｍｍｏＬをトリメチルシリ
ルシアニド４ｄと混合し、触媒量のシアン化カリウム−
１８−クラウン−６錯体を加え、００にて１時間攪拌し
た。反応混合物は水で反応停止し、エーテルにて抽出し
た後、溶媒を留去して、油状物を得た。

この油状物をテトラヒドロフラン３０ｍｊに溶かし、３
Ｎ塩酸１０１ｎｌを加え、室温下３時間攪拌した。反応
混合物は水にて反応停止し、エーテルで抽出した後、溶
媒を留去して油状物を得た。

この油状物をベンゼン３０ｄＫ溶解し、触媒量のｐ−）
ルエンスルホン酸を加えた後　ＱＯでエチルビニルエー
テル２０．９　ｍｍｏＬ　全滴下シタ。

反応混合物は３０分攪拌した後戻酸水素ナトリツム水溶
液にて反応停止し、エーテル抽出した後、溶媒を留去し
、カラムク。マトグラフィ−にて精製し化合物６を９０
％の収率で得た。

（６）　　ジシラデ７２．１４９ｍｍｏｔ、ジオキサｙ
１０ｍｇ及び、ｎ−ブチルリチウム１．６８　Ｍ溶液、
１．８４２ｍｍｏｔよシ調整されたリチウムジシラジド
のジオキサン溶液に対して、８０°で化合物６０．３０
７ｍｒｆ１０４のジオキサン１０Ｍ溶液を５０分かけて
滴下した。反応混合物は８０°でさらに３０分攪拌した
後、冷却し、塩化アンモニウム水溶液で反応停止し九。

この混合物をエーテルにて抽出し、溶媒を留去し油状物
を得た。

この油状物をテトラヒドロ７ラン５ｄに溶かし、３Ｎ塩
酸２ｄを加え、室温下１時間攪拌した。反応混合物は炭
酸水素ナトリウム水溶液にて反応停止し、エーテルにて
抽出した。次いでこのエーテル溶液に２％水酸化す）　
ＩＪウムを加え５分間攪拌した。エーテル層を分離し水
にて洗った後溶媒を留去して油状物を得た。この油状物
をカラムクロマトグラフィーによシ精製して化合物（１
）を６５％の収率で得た。

特許出願人　　日本ゼオン株式会社昭和６２年４月１７日

Claims

【特許請求の範囲】１、下記構造式〔 I 〕で表わされる骨格を有するステ
ロイド前駆体を加熱処理して分子内ディールス・アルダ
ー反応せしめることを特徴とする下記構造式〔II〕で表
わされるステロイド骨格を有する化合物の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔II〕（〔 I 〕式中、波線（■）の水素原子に結合したオレ
フィンはＥ体又はＺ体であり、他のオレフィンはＥ体で
ある。又、〔II〕式中、５位の水素はα体又はβ体であ
る。）