JP2001523219A

JP2001523219A - カルボキサミド側鎖を有するステロイドの調製方法

Info

Publication number: JP2001523219A
Application number: JP53765397A
Authority: JP
Inventors: パンツエーリ，アキレ; ネシ，マルチエロ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1996-04-18
Filing date: 1997-03-26
Publication date: 2001-11-20
Also published as: EP0902790A1; WO1997040062A1; DE69702846T2; GB9608045D0; EP0902790B1; DE69702846D1

Abstract

(57)【要約】カルボキサミド側鎖を有する式（Ｉ）で示されるステロイドを調製する方法：式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合であり；Ｚは一重結合、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンであり；部分はステロイドのＡ環およびＢ環を表し；Ｒ₁₈は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄の各々は独立して、任意に置換されているＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₄アリールアルキル又は、アルキルアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択される。この方法は、対応する１７−シアノステロイドをアルコール、およびアルケンまたはハロゲン化物と反応させることを含む。式（Ｉ）の化合物はテストステロン５α−レダクターゼ抑制剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カルボキサミド側鎖を有するステロイドの調製方法本発明は、カルボキサミド側鎖を有するステロイドを調製する方法に関する。特に、本発明は一般式（Ｉ）で示されるステロイドを調製する方法に関する：式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合であり；Ｚは一重結合、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンであり；Ｒ₁₈は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、それぞれ独立して、水素；任意に一またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；Ｃ₅−Ｃ₇ シクロアルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₀アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール；Ｃ₇−Ｃ₁₄アリールアルキルまたはアルキルアリール；ヘテロサイクリル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリルアルキル；およびヘテロアリールアルキルから選択される。きる；１）式中、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；およびＲ₂は水素または−ＯＲ₂ ’（ここで、Ｒ₂’は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル）である；２）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₉は、それぞれ独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；３）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；４）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；５）式中、記号−−−は、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；６）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または二重結合炭素原子に結合したとき存在しない；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；７）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₃ およびＲ₁₄は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、トシルまたは、一緒になってフタリルを表す。式（Ｉ）のステロイド化合物は、薬理学的活性生成物として知られている。例えば、ＡＢ環部分が式（ＶＩＩ）で示される式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ（還元酵素）抑制剤として報告されている（例えば米国特許第４，１９１，７５９号、第４，２２０，７７５号、および第４，３７７，５８４号を参照）。ＡＢ環部分が式（ＩＸ）で示される式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ抑制剤として報告されている（例えばＥＰ−４９４９、ＥＰ −１５５０４６、ＷＯ９４／２０１０４、ＥＰ−４８４０９４、ＥＰ−２００８５９、ＷＯ９４／０３４７５、ＷＯ９５／０７９２７、ＥＰ−２７７００２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２７巻、１６９０−１７０１頁〔１９８４年〕および第２９巻、２２９８−２３１５頁〔１９８６年〕を参照）。ＡＢ環部分が式（Ｘ）で示される式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ抑制剤として報告されている（例えばＷＯ９３／１３１２４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３７巻、２３５２−２３６０頁〔１９９４年〕を参照）。ＡＢ環部分が式（ＸＩ）で示される式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ抑制剤として報告されている（例えばＥＰ−２８９３２７、ＥＰ−５６７２７１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３３巻、９３７−９４２頁および９４３−９５０〔１９９０年〕を参照）。ＡＢ環部分が式（ＸＩＩ）で示される式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ抑制剤として報告されている（例えばＥＰ−４６９５４８、ＥＰ−４６９５４９を参照）。式（Ｉ）で示される化合物は、通常、対応する１７−カルボン酸またはその誘導体、例えば塩化物、ピリジルチオエステル、イミダゾールまたはヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体、と適当なアミンとの縮合反応により調製される。そのようなプロセスは、特にカルホン酸と縮合すべきアミンが反応性に乏しい場合、その立体障害またはその乏しい求核性故に、または合成によって容易に得られないので、いくつかの欠点を示す。例えば、３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− カルボン酸と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピルアミンとの反応の場合、対応するアミドが最大約２０％の収率で得られる。これに対して、本発明により１７−シアノ−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オンと１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル −２−プロピルトリフレートとを反応させると約４０％の収率でアミドが得られる。出願人は、カルボキサミド側鎖を有する式（Ｉ）で示されるステロイドが、対応する１７−シアノステロイドと適当なアルコールまたは以下に定めるその活性化誘導体の一つとの反応により有利に調製し得ることを発見した。すなわち、本発明は式（Ｉ）で示される化合物：［式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｚは一重結合、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンであり；Ｒ₁₈は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ₁− Ｃ₁₀アルキル；Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₄アリールアルキルまたはアルキルアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される］を調製する方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物上記のように定義される］を、式（ＩＩＩ）で示される化合物［式中、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は上記のように定義され、Ｙは水素、または−Ｏ −Ｙが活性化脱離基となるような基を表す］と反応させることを含んでなる方法を提供する。式（ＩＩＩ）中、Ｙは好ましくは：アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル（メシル））、任意に一またはそれ以上のフッ素原子により置換されたもの（例えば、トリフルオロメタンスルホニル（トリフィル）または１，１，１−トリフルオロエタンスルホニル）；またはアリールスルホニル基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル））である。好ましくは、である。式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ₁₈は好ましくは、水のものから選択される：１）式中、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₂は水素または−ＯＲ₂’、ここで、Ｒ₂’は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；２）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₉は、それぞれ独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；３）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；４）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；５）式中、記号−−−は、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；６）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または二重結合炭素原子に結合したとき存在しない；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；７）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₃ およびＲ₁₄は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、トシルまたは、一緒になってフタリルを表す。Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンは、例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂−であってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルは、直鎖または分岐鎖を有してよく；例えば、それは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルは、直鎖または分岐鎖を有してよく；例えば、それは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ− デシルであってよい。置換される場合、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルは、好ましくは、一またはそれ以上のハロゲン原子、例えばヨウ素、臭素、塩素及び／又はフッ素により置換される。塩素およびフッ素が好ましく、フッ素が最も好ましい。特に好ましい置換Ｃ₁−Ｃ₁ ₀ アルキル基は、水素原子の全てがフッ素原子により置換されたもの、すなわちペルフルオロ基、例えば、−ＣＦ₃−、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、または−ＣＦ（ＣＦ₃）₂である。Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであってよい。Ｃ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキルは、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、またはシクロヘプチルプロピルであってよい。任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリールは、任意に例えば：ハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル）、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、及び／又はニトロによりモノ置換またはジ置換されているフェニルまたはナフチルである。好ましい任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリールは、例えば：フェニル、ナフチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−トリフルオロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ −エチルフェニル、ｐ−ｎ−プロピルフェニル、ｐ−ｎ−ブチルフェニル、ｐ− イソブチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｍ−トリフルオロフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｍ−エチルフェニル、ｍ−ｎ−プロピルフェニル、ｍ−ｎ−ブチルフェニル、ｍ−イソブチルフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｍ−エトキシフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｏ −クロロフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｏ−トリフルオロフェニル、ｏ−シアノフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−エチルフェニル、ｏ−ｎ−プロピルフェニル、ｏ−ｎ−ブチルフェニル、ｏ−イソブチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｏ−エトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｏ，ｐ−ジメチルフェニル、ｏ，ｐ−ジフルオロフェニル、ｏ，ｐ−ジクロロフェニル、ｏ，ｐ−ビストリフルオロメチルフェニル、ｏ，ｍ−ジメチルフェニル、ｏ，ｍ−ジフルオロフェニル、ｏ，ｍ−ジクロロフェニル、ｏ，ｍ−ビストリフルオロメチルフェニル、ｍ，ｍ−ジメチルフェニル、ｍ，ｍ−ジクロロフェニル、ｍ，ｍ−ジフルオロフェニル、またはｍ，ｍ−ビストリフルオロメチルフェニルである。特に好ましい基は：ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−トリフルオロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｎ−プロピルフェニル、ｐ−ｎ−ブチルフェニル、ｐ−イソブチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、またはｐ−ニトロフェニルである。任意に置換されているＣ₇−Ｃ₁₄アリールアルキルは、例えば、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである。任意に置換されているＣ₇−Ｃ₁₄アルキルアリール基は、前述の任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリール基の一つにより置換されているＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えば：ｐ−クロロフェニルメチル、ｐ−フルオロフェニルメチル、ｐ−トリフルオロフェニルメチル、ｐ−メチルフェニルメチル、ｐ−エチルフェニルメチル、ｐ−ｎ−プロピルフェニルメチル、ｐ−ｎ−ブチルフェニルメチル、ｐ−イソブチルフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルメチル、ｐ−エトキシフェニルメチル、ｐ−ニトロフェニルメチル、ｐ−クロロフェニルエチル、ｐ−フルオロフェニルエチル、またはｐ−トリフルオロフェニルエチルであってよい。それらのうちで、特に好ましいのは、ｐ−クロロフェニルメチルまたはｐ−フルオロフェニルメチルである。ヘテロサイクリル基は、例えば、４−ピペリジルであってよい。ヘテロアリール基は、例えば、４−ピリジルまたは４，６−ジメチル−３−ピリジルであってよい。ヘテロサイクリルアルキル基は、例えば、Ｎ−ピペリジルメチル、２−Ｎ −ピペリジルエチルまたはＮ−モルホリノメチルであってよい。ヘテロアリールアルキル基は、例えば、４−ピリジルメチルであってよい。好ましくは：水素、メチルまたはエチル、およびＲ₂基は、好ましくは：水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである。特に好ましい部分（ＶＩ）は、以下のものである。 −−−は、一重結合または二重結合、およびＲ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₉基は、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはメチルである。特に好ましい部分（ＶＩＩ）は以下のものである。 −−−は、一重結合または二重結合、およびＲ₇およびＲ₁₉基は、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはメチルである。特に好ましい部分（ＶＩＩＩ）は以下のものである。は、それぞれ独立して、一重結合または二重結合、Ｒ₇およびＲ₁₉基は、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはメチル、およびＲ₄基は、好ましくは：水素、メチル、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシフェニル、アセチル、ベンゾイル、またはトシルである。特に好ましい部分（ＩＸ）は以下のものである。は、一重結合または二重結合、Ｒ₇およびＲ₁₉基は、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはメチル、およびＲ₄基は、好ましくは：水素、メチル、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシフェニル、アセチル、ベンゾイル、またはトシルである。特に好ましい部分（ＩＸ）は以下のものである。は、それぞれ独立して、一重結合または二重結合、Ｒ₇は、好ましくは、水素またはメチル、およびＲ₁₉は、好ましくは、水素またはメチル、または二重結合炭素原子に結合しているときは存在しない。特に好ましい部分（ＸＩ）は以下のものである。は、それぞれ独立して、一重結合または二重結合、Ｒ₇およびＲ₁₉は、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはメチル、およびＲ₁₃およびＲ₁₄は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル、または一緒になってフタリルである。特に好ましい部分（ＸＩＩ）は以下のものである。本発明の方法は、１７αおよび１７βエピマーの両方を調製するため用いることができるが、１７βエピマーが好ましい。本発明の方法の対象は、水素と異なるＲ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄の少なくとも一つを有する式（Ｉ）のステロイド、特に、低反応性及び／又は立体障害アミンから誘導することのできるカルボキサミド側鎖を有する式（Ｉ）のステロイドを調製するために有利に実施することができる。従って、本発明の方法は、第１級カルボキサミド側鎖（Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄のうちの一つが水素と異なる）、より好ましくは第２級カルボキサミド側鎖（Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄のうちの二つが水素と異なる）、さらに好ましくは第３級カルボキサミド側鎖（Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が水素と異なる）を有する式（Ｉ）のステロイドを調製するために実施されることが好ましい。第３級カルボキサミド側鎖を有する化合物（Ｉ）のうち、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃ およびＲ₂₄の一つが、任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、他の二つがＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル基であるものが特に好ましい。さらに好ましいものは、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄基の一つが、任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、他の二つが同じまたはＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル基から選択される化合物（Ｉ）である。本発明の方法は、カルボキサミド側鎖を有する以下のステロイドの一つを調製するために行われることが好ましい。１）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；３）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −１７β−カルボキサミド；４）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β −カルボキサミド；５）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β− カルボキサミド；６）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド；７）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−３−オキソ−アンドロスト−４− エン−１７β−カルボキサミド；８）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）−３β−ヒドロキシーアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；９）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；１０）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；１１）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−１７β−カルボキサミド；１２）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β− カルボキサミド；１３）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２− （ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；１４）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；１５）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；１６）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン −１７β−カルボキサミド；１７）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；１８）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン −１７β−カルボキサミド；１９）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４ −メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２０）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４ −メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；２１）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド；２２）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４ −メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β− カルボキサミド；２３）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ −オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；２４）Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３ β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；２５）Ｎ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；２６）Ｎ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４ −エン−１７β−カルボキサミド；２７）１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−カルボキシレート；２８）１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３ −カルボキシレート；２９）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−オキソ−６−アザ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；および３０）Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ− ２−イル）−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β −カルボキサミド；通常、ニトリルと、アルコール、アルケン、またはアルキルもしくはハロゲン化アリールとを反応させて対応するアミドを得ることが有機化学においてリッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応またはその修正法として知られている（例えばＪ．Ｊ．ＲｉｔｔｅｒおよびＰ．Ｐ．Ｍｉｎｉｅｒｉ著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第７０巻、４０４５頁（１９４８年）；Ｌ．Ｉ．ＫｒｉｍｅｎおよびＤ．Ｊ．Ｃｏｔａ著、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ第１７巻、２１３−３２５頁（１９６９年）；Ａ．Ｌ．Ｊ．ＢｅｃｋｗｉｔｈｉｎＪ．Ｚａｂｉｃｋｙ、“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆａｍｉｄｅｓ”、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７０年、ｐｐ．１２５−１３０頁；Ｊ．ＣａｓａｎｏｖａｉｎＺ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ、“ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅｃｙａｎｏｇｒｏｕｐ”、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７０年、ｐｐ．９１３−９１５頁；Ｄ．ＤｏｐｐおよびＨ．Ｄｏｐｐｉｎ“ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｈｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ）”、ｖｏｌ．Ｅ５、ｐｐ．１０３２−１０４１頁；Ｒ．ＢｉｓｈｏｐｉｎＢ．Ｔｒｏｓｔ、“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９９１年、ｖｏｌ．６、ｐｐ．２６１−３００頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２７４−２７６頁（１９７９年）；Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．第３０巻（５）、５８１−５８２頁（１９８９年）を参照）。本発明の方法は、式（ＩＩ）のニトリルと式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物との混合物を、任意に、例えば、氷酢酸、無水酢酸、ジ−ｎ−ブチルエーテル、クロロホルム、四塩化炭素、ｎ−ヘキサン、ニトロベンゼンのような溶媒の存在下、例えば、過塩素酸、燐酸、９８％硫酸、フルオロスルホン酸のような強無機酸または例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような強有機酸により、略室温から反応混合物の略還流温度までの温度範囲で、約３０分−約８時間、好ましくは例えば窒素またはアルゴンの不活性雰囲気中において、処理することにより、通常、実施することができる。好ましくは、本発明の方法は、Ｙがトリフルオロメタンスルホニル基である式（ＩＩＩ）の化合物を用いて行われる。この場合、方法は、通常、純液状態のまたは溶媒中に溶解された状態の、式（ＩＩ）のニトリルと式（ＩＩＩ）のトリフレートとの混合物に、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロエタノール、トリフルオロメタンスルホン酸または氷酢酸を添加し、次に、混合物を、略室温から反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃−７０℃で、約３０分−約８時間、例えば窒素の不活性雰囲気中において攪拌することにより行われる。反応混合物を、アルカリ水溶液（例えば、飽和重炭酸ナトリウム溶液）で処理し、有機溶媒で抽出する。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される出発化合物は既知の化合物であり、及び／又は当業者に良く知られている方法により得ることができる。特に、ＡＢ環部分が式（ＶＩ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ−６７５１３４に開示され；ＡＢ環部分が式（ＶＩＩ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第４，１９１，７５９号、第４，２２０，７７５号および第４，３７７，５８４号に記載されている対応する１７−カルボン酸から得ることができ；ＡＢ環部分が式（ＶＩＩＩ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．第１８巻、４０７、４１０、４１２頁（１９５３年）；Ｂｅｒｉｃｈｔｅ第７１巻、１４８７−１４９２頁（１９３８年）に記載され；ＡＢ環部分が式（ＩＸ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ−４９４９、ＥＰ−Ａ−２７７００２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２７巻、１６９０−１７０１頁（１９８４年）および第２９巻、２２９８−２３５１頁（１９８６年）に記載され；ＡＢ環部分が式（Ｘ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＷＯ９３／１３１２４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３７巻、２３５２−２３６０頁（１９９４年）に記載されている対応する１７−カルボン酸から得ることができ；ＡＢ環部分が式（ＸＩ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ− ２８９３２７に記載され；ＡＢ環部分が式（ＸＩＩ）で示される式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＥＰ−４６９，５４８およびＥＰ−４６９，５４８に記載の対応する１７−カルボン酸から得ることができる。式（ＩＩ）で示される１７−シアノステロイドは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ５９１−５９２（１９８２年）に報告されている方法に従って、対応する１７−カルボキサミドを脱水することにより有利に得ることができる。この合成経路は、還流している高沸点溶媒中の塩素化脱水剤（例えば、ジメチルホルムアミド中の塩化チオニル）のような、厳しい脱水条件に付することのできない、アザステロイドのような化合物にとって特に有利である。以下の実施例は本発明をよりうまく説明するために提供され、本発明の範囲を制限するものと解すべきではない。実施例１Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピル）−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド［化合物（Ｉ）、部分ＡＢは式（ＶＩＩ）で示され、式中、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₆＝Ｈ、Ｒ₇＝ＨおよびＲ₁₉＝Ｍｅ、Ｃ₄−Ｃ₅結合は二重結合、Ｒ₁₈＝Ｍｅ、Ｚ＝一重結合、Ｒ₂₂＝Ｒ₂₄＝ＣＦ₃、Ｒ₂₃＝Ｐｈである］１７β−シアノアンドロスト−４−エン−３−オン（１００ｍｇ、０．３３５ミリモル）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピルトリフルオロメタンスルホネート（２５２ｍｇ，０．６６９ミリモル）との混合物に、攪拌下、窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（０．１３ｍｌ、１．８０６ミリモル）を添加した。その後、混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７０：３０)で精製して表記化合物７２ｍｇ（４０％）を得た。同様の手順に従って、対応する１７β−シアノステロイドおよび適当なトリフレートから出発して以下に列記する化合物を調製した。Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ− クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７ β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン −１７β−カルボキサミド。実施例２Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド［化合物（Ｉ）、部分ＡＢは式（ＩＸ）で示され、式中、Ｒ₄＝Ｍｅ、Ｒ₇＝Ｈ、およびＲ₁₉＝Ｍｅ、Ｃ₁₆−Ｃ₁₇結合は二重結合、Ｒ₁₈＝Ｍｅ、Ａ＝一重結合、Ｒ₂₂＝Ｒ₂₄＝ＣＦ₃、Ｒ₂₃＝Ｐｈである］１７β−シアノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オン（１００ｍｇ、０．３２１ミリモル）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピルトリフルオロメタンスルホネート（２４１ｍｇ，０．６４２ミリモル）との混合物に、攪拌下、窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（１２９ｍｇ、１．６０５ミリモル）を添加した。混合物を８０ ℃で５時間加熱した。氷浴中で冷却後、水（５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル／メタノール７５：２０：５）で精製して表記化合物７６ｍｇ（４２％）を得た。同様の手順に従って、対応する１７β−シアノ−１６−不飽和ステロイドおよび適当なトリフレートから出発して以下に列記する化合物を調製した。Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド。実施例３ａ）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド無水クロロホルム（１０ｍｌ）中に塩化チオニル（２５ｍＬ）を含む溶液を、窒素雰囲気下に、無水クロロホルム（２５０ｍｌ）中に３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸（５．０ｇ）を含む懸濁液に、０℃で３０分かかって添加した。室温で１時間攪拌後、揮発性生成物を減圧下に除去し、得られた３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボニルクロライドの白色固形物を無水クロロホルム（８００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、気体無水アンモニアで３０分間処理した。溶液を室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残さを１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗表記化合物５．０ｇを得た。ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1：３４３０，３１８５，１６９０，１６７５，１６５５，１６１０（ｂ）１７β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン［化合物（ＩＩ）、部分ＡＢは式（ＩＸ）で示され、式中、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、Ｒ₁₉＝ＭｅおよびＣ₁−Ｃ₂は二重結合、Ｒ₁₈＝Ｍｅ、Ａ＝一重結合である］３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（１．００ｇ）を、クロロホルム（３５ｍｌ）中にトリメチルシリルポリホスフェート（２．９４ｇ）を含む溶液に添加し、混合液を４時間還流した。冷却後、炭酸ナトリウムの２５％水溶液（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水相を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／アセトン７０：３０）で精製して表記化合物５８０ｍｇを得た。ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1：３４００，２２４０，１６７０，１５９７ｃ）Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド［化合物（Ｉ）、部分ＡＢは式（ＩＸ）で示され、式中、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、Ｒ₁₉ ＝ＭｅおよびＣ₁−Ｃ₂は二重結合、Ｒ₁₈＝Ｍｅ、Ａ＝一重結合、Ｒ₂₂＝Ｒ₂₄＝ＣＦ₃、Ｒ₂₃＝Ｐｈである］１７β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（２．５ｇ）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピルトリフルオロメタンスルホネート（６．４ｇ）との混合物に、攪拌下、窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（３．１３９ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。約０℃に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、次に、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。このように得られた粗固形物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル／メタノール７５：２０：５）で精製して表記化合物１．９０ｇ（４２％）を得た。ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1：３４４０，３２６０，３２１０，１７０５，１６７０，１５９７同様の手順に従って、対応する１７β−シアノ−４−アザ−５α−アンドロスタンおよび適当なトリフレートから出発して、以下に列記する化合物を調製した。Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド。同様に、対応する１７β−シアノステロイドおよびトリフレートから出発して、以下の化合物が得られる。１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）カルバモイル−アンドロスター４，６−ジエン−３−カルボキシレート；１７β−Ｎ−（２−メチル−２−プロピル）カルバモイル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−カルボキシレート；１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）カルバモイル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−カルボキシレート；１７β−Ｎ−（２−メチル−２−プロピル）カルバモイル−１，３，５（１０） −エストラトリエン−３−カルボキシレート；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−アミノ−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−アミノ−３−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−２−プロピル）−４−アミノ−３−オキソアンドロスト−４ −エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−２−プロピル）−４−アミノ−３−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−６−アザ−アンドロスト−４−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−３−オキソ −６−アザ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［ビス−（ｐ−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−６−アザ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−６−アザ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−カルボキサミド。実施例４Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザアンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド［化合物（Ｉ）、部分ＡＢは式（ＩＸ）で示され、式中、Ｒ₄＝Ｈ、Ｒ₇＝Ｈ、Ｒ₁₉ ＝ＭｅおよびＣ₁−Ｃ₂は一重結合、Ｃ₅−Ｃ₆は二重結合、Ｈ₅は存在しない、Ｒ₁₈＝Ｍｅ、Ａ＝一重結合、Ｒ₂₂＝Ｒ₂₄＝ＣＦ₃、Ｒ₂₃＝Ｐｈである］１７β−シアノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オン（２．９８ｇ）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニル−２−プロピルトリフルオロメタンスルホネート（７．２３ｇ）との混合物に、攪拌下、窒素雰囲気下に、室温でトリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃ で５時間加熱した。約０℃に冷却後、反応混合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、３５％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を４℃で滴下し続いて水（２１ｍＬ）を滴下し、塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出する。併せた有機抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。このように得られた粗固形物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メタノール７５：２０：５）により精製して表記化合物９１２ｍｇを得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年５月１８日（１９９８．５．１８）【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）で示される化合物：［式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合であり；Ｚは一重結合、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンであり；Ｒ₁₈は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄の一つは、任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、および他の二つはＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル基である］を調製する方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物上記のように定義される］を、強酸の存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物［式中、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は上記のように定義され、Ｙはトリフルオロメタンスルホニルを表す］と反応させることを含んでなる方法。に記載の方法：１）式中、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₂は水素または−ＯＲ₂’（ここで、Ｒ₂’は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル）である；２）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₉は、それぞれ独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；３）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；４）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；５）式中、記号−−−は、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；６）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または二重結合炭素原子に結合したとき存在しない；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；７）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₃ およびＲ₁₄は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、トシルまたは、一緒になってフタリルを表す。３．式（Ｉ）の化合物が以下のものから選択される請求項１に記載の方法：Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− １７−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７ β−カルボキサミド；１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）カルバモイル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−カルボキシレート；１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）カルバモイル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−カルボキシレート；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−６−アザ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−カルボキサミド。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）で示される化合物：［式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｚは一重結合、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンであり；Ｒ₁₈は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁ ₀ アルキル；Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₄アリールアルキルまたはアルキルアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される］を調製する方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物上記のように定義する］を、式（ＩＩＩ）で示される化合物［式中、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は上記のように定義され、Ｙは水素、または−Ｏ −Ｙが活性化脱離基となるような基を表す］と反応させることを含んでなる方法。記載の方法：１）式中、Ｒ₃は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₂は水素または−ＯＲ₂’（ここで、Ｒ₂’は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル）である；２）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₁₉は、それぞれ独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；３）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；およびＲ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；４）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；５）式中、記号−−−は、一重または二重結合；Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、またはトシル；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₉は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；６）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₁₉は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または二重結合炭素原子に結合したとき存在しない；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；７）式中、記号−−−は、それぞれ独立して、一重または二重結合；Ｒ₇は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁₉は水素またはＣ₁− Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル、アセチル、ベンゾイル、トシルまたは、一緒になってフタリルを表す。３．Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄の一つが、任意に置換されているＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、および他の二つがＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル基である請求項１に記載の方法。４．式（Ｉ）の化合物が以下のものから選択される請求項１に記載の方法：Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ− メチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−［１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７ β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２− イル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン −１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン −１７β−カルボキサミド；１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）カルバモイル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−カルボキシレート；１７β−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ −２−イル）カルバモイル−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−カルボキシレート；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−６−アザ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；およびＮ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−カルボキサミド。５．式（ＩＩＩ）において、Ｙが、任意に一またはそれ以上のフッ素原子により置換されているアルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基から選択される請求項１に記載の方法。