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Verfahren zur Herstellung von Estern von Corticosteroid-Hormonen Die
Erfindung bezieht sich auf ein. Verfahren zur Herstellung neuer Ester von Corticosteroid-Hormonen,
welche im Vergleich zu den freien Hormonen eine verbesserte Aktivitätsdauer aufweisen.
Die Hauptrepresentanten der Hormone, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verestert
werden, sind 17x-Hydroxyprogesteron, 11-Desoxycorticosteron, 11-Dehydro-17-oxycorticosteron
(Cortison), 17-Oxycorticosteron (Hydrocortison), d1,4-Pregnadien-17x,21-diol-3,11,
20-trion (Prednison) und d1,4-Pregnadien-3,20-dion-11,17a,21-triol (Prednisolon).
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester enthalten den Rest einer ß-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäure
der allgemeinen Formel
wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die erfindungsgemäßeVeresterungkann durchReaktion des fraglichen Corticosteroids
mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid einer ß-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäure
der vorstehenden Formel erfolgen. Sie erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel,
wie Pyridin oder einem neutralen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther oder Chloroform,
bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, im allgemeinen
etwa bei Zimmertemperatur, über eine Dauer von 1/Z bis 72 Stunden. Die Reaktionszeit
sowie die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, und das Verhältnis
der Reaktionskomponenten sind veränderlich.
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Bei der Veresterung von 17x-Oxyprogesteron wurde die Verwendung eines
Säureanhydrids als Veresterungsmittel zweckmäßig gefunden, wobei die Reaktion in
Anwesenheit eines Säurekatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt wird.
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Insbesondere die höheren Vertreter dieser Ester zeigen eine außerordentlich
lange anhaltende hormonale Wirksamkeit, und einige von ihnen sind in den im allgemeinen
für Injektionszwecke verwendeten Lösungsmitteln, wie Sesamöl und Erdnußöl, gut löslich.
Zum Nachweis der verlängerten Wirksamkeit wurden einige der erfindungsgemäß herstellbaren
Ester unter Anwendung verschiedener pharmakologischer Testverfahren geprüft. Bei
Anwendung der von Junkmann (Arch. Exper. Path. u. Pharmakol., 223, S. 280 [1954])
beschriebenen Thymus-Gewichtsmethode wurde festgestellt, daß die Wirkungsdauer der
erfindungsgemäß herstellbaren Ester diejenige der nicht veresterten Corticosteroide
über einen Zeitraum von 8 Tagen bei einer einzigen intramuskulären Einspritzung
beim Stand von 4 und 8 mg je 100 g wesentlich übersteigt.
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Die bei Anwendung dieses Testverfahrens erhaltenen Ergebnisse sind
aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.
| Thymusgewicht |
| Dosis 8 Tage |
| in mg nach einer |
| Ester Ester eigen |
| je 100 g intramuskulären |
| Ratte Injektion |
| in Milligramm |
| je 100 g Ratte |
| Cortison-21-ß-(p-methoxy- |
| phenyl)-propionat ..... 8 75,7 |
| Cortison-21-ß-(p-hexoxy- |
| phenyl)-propionat ...... 8 77,1 |
| Cortison-21-ß-(p-octoxy- |
| phenyl)-propionat...... 8 79,7 |
| Hydrocortison- |
| 21-ß-(p-octoxyphenyl)- |
| propionat ............ 8 107,6 |
| Kontrolltiere ........... - 146,3 |
Ebenso wurde festgestellt, daß 11-Desoxycorticosteron, das außer der wohlbekannten
Wirkung auf den
Wasser- und Elektrolytstoffwechsel etwa ein Sechstel
der schwangerschaftsfördernden Wirkung des Progesteron besitzt, nach der Veresterung
eine erstaunlich starke schwangerschaftsfördernde Wirkung zeigte, wie die Untersuchung
16 Tage nach einer einzigen intramuskulären Injektion bei mit Östradiol vorbereiteten,
noch nicht geschlechtsreifen Kaninchen ergab. Unter diesen Versuchsbedingungen ist
die schwangerschaftsfördernde Wirkung des Progesteron sehr gering, wenn eine solche
überhaupt vorhanden ist. Außerdem wurde festgestellt, daß, obgleich 17a-Oxyprogesteron
keine schwangerschaftsfördernde Wirkung besitzt, seine Ester mit Säuren der Formel
(I) eine erstaunlich starke schwangerschaftsfördernde Wirkung zeigen. Die Experimente
wurden folgendermaßen durchgeführt: Infantile Kaninchenweibchen wurden 6 Tage mit
täglichen Dosen von 5,0 #tg Östradiol-17ß in 0,5 ml Erdnußöl vorbehandelt. Am siebenten
Tag wurde eine einzige Injektion eines der erfindungsgemäß herstellbaren Ester in
Erdnußöl intramuskulär gegeben. Die folgenden 16 Tage wurde eine tägliche Dosis
von 0,5 #tg Ostradiol verabfolgt. Am 17. Tag nach der Esterinjektion wurden die
Tiere geschlachtet, die Uteri präpariert und Serienschnitte angefertigt und die
progestionale Wucherung der Gebärmutterschleimhaut wurde nach McPhail (J. Physiol.,
83, S. 145 [1934]) auf einer Basis von -I-1 bis -I-4 geschätzt. Die Ergebnisse sind
in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben, in welche auch Progesteron und das bekannte
17oc-Oxyprogesteron zum Vergleich aufgegenommen wurden
| Durchschnitt |
| Substanz Dosis proge- |
| stationale |
| mg Wucherung |
| Progesteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 0,8 |
| 17a-Oxyprogesteron-17-capronat 20 2,4 |
| 17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-but- |
| oxyphenyl)-propionat ....... 20 3,0 |
| 17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-oct- |
| oxyphenyl)-propionat ....... 20 2,0 |
| 17-xOxyprogesteron-17-ß-(p-hexo- |
| phenyl)-propionat .......... 20_ 2,5 |
| 11-Desoxycorticosteron- |
| 21-(p-hexoxyphenyl)-pro- |
| pionat .................... 20 2,5 |
Es ist aus der Tabelle ersichtlich, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Ester
einen beachtlichen Fortschritt in der Hormontherapie bedeuten, indem mittels einer
einzigen Injektion die Sekretionsphase des Uterus, im Vergleich zu den Progesteronen
für eine wesentlich längere Zeit aufrechterhalten wird.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Eine Mischung von 1,5 g 17a-Oxyprogesteron, 3,9 g ß-(p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid,
0,6 g p-Toluolsulfonsäure und 50m1 trockenes Benzol wurden auf dem Dampfbad 10 Minuten
erhitzt, bis sich eine klare Lösung ergab. Die Mischung wurde unter Ausschluß von
Feuchtigkeit 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf eine Mischung
von Pyridin und Wasser zugesetzt wurde, um überschüssiges Säureanhydrid auszufällen.
Die Lösung wurde weitere 24 Stunden stehengelassen und dann mit einer Mischung aus
gleichen Teilen Äther und Äthylacetat durchgeschüttelt. Der erhaltene organische
Extrakt wurde von der wässerigen Schicht getrennt und mit verdünnter Salzsäure,
Wasser, einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Ester-Äthylacetat-Benzol-Lösung
zur Trockene verdampft. Das verbleibende Öl wurde auf Tonerde chromatographiert
und die durch Eluieren mit Benzol-Hexan (1 : 1 und 4 : 1) erhaltenen Fraktionen
wurden im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand bestand aus 17x-Hydroxyprogesteron-17-ß-(p-methoxyphenyl)-propionat,
mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138'C, nach Umkristallisieren aus einer Mischung
von Hexan und Isopropyläther ; [,%]11)1 = +43' (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 2 1,5 g 17oc-Oxyprogesteron wurden mit 4,8 g ß-(p-Butoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem Verfahren von Beispiel 1 verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-butoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 108 bis 109'C; [x] ö = +40' (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 3 1,5g 17a-Oxyprogesteronwurden mit 5,4g ß-(p-Pentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrenverestert. Das erhaltene 17oc-Oxyprogesteron-17-ß-(p-pentoxyphenyl)-propionathat
einen Schmelzpunktvon 91 bis 93 ° ; [x] ö = +39'
(c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 4 1,5 g 17oc-Oxyprogesteron wurden mit 5,4 g ß-(p-Isopentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-isopentoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 109 bis 110°C; [a]ö = -I-40° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 5 1,5 g 17a-Oxyprogesteron wurden mit 5,5 g ß-(p-Hexophenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 97 bis 98'C; [a]ö = -I-39° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 6 1,5 17a-Oxyprogesteron wurden mit 5,8 g ß-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17-aOxyprogesteron-17-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionat
wurde in Form eines farblosen Öls aus einer Mischung von Hexan und Isopropyläther
erhalten; [a] ö = +38' (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 7 1,5 g 17a-Oxyprogesteron wurden mit 6,1 g ß-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene
17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-octoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 42 bis 45'C; [a ]ö = -f-38° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 8 1,5 g 17a-Oxyprogesteron wurden mit 7,3 g ß-(p-Dodecyloxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-17-ß-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat
wurde in Form eines farblosen Öls aus einer Mischung von Hexan und Isopropyläther
erhalten; [a]ö = -E--36° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 9 Einer Lösung von 1 g 11-Desoxycorticosteron in 15 ml wasserfreiem
Pyridin wurden 1,6 g ß-(p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen, wobei dafür gesorgt wurde,
daß keine Feuchtigkeit zutreten konnte. Dann wurde feingestoßenes Eis zugesetzt,
um das nicht umgesetzte Säureanhydrid zu zersetzen. Sodann wurde eine Mischung von
gleichen Volumen Äther und Äthylacetat unter kräftigem Schütteln zugesetzt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer
wässerigen Lösung von Kalimcarbonat und Wasser, in der angegebenen Reihenfolge gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockene verdampft. Der
Rückstand besteht aus 11-Desoxycorticosteron-21-ß-(p-methoxyphenyl)-propionat, welches
nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 165 bis 166'C schmilzt, [a] ö
= +l31' (c = 1 in Dioxan). Beispiel 10 Einer Lösung von 1 g 11-Desoxycorticosteron
in 15 ml wasserfreiem Pyridin wird eine Lösung von 1 g ß-(p-Propoxyphenyl)-propionsäurechlorid
in 15 ml wasserfreiem Chloroform tropfenweise unter Schütteln zugesetzt, wobei dafür
gesorgt wird, daß die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von etwa 0°C und frei
von Feuchtigkeit gehalten wird. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde
bei 0°C und schließlich weitere 16 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Schließlich wurde feingestoßenes Eis zugesetzt, um nicht umgesetztes Säurechlorid
zu entfernen und eine Mischung von gleichen Teilen Äther und Äthylacetat unter kräftigem
Schütteln zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter
Salzsäure, Wasser, einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser in der
angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die
Lösung zur Trockene verdampft. Der Rückstand besteht aus 11-Desoxycorticosteron-21-ß-(p-propoxyphenyl)-propionat,
welches nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 130 bis 131'C schmilzt;
[a] ö = r 124° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 11 1 g 11-Desoxycorticosteron wurde mit 1,1 g ß-(p-Isobutoxyphenyl)-propionsäurechlorid
nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron-21-ß-(p-isobutoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 127 bis 128°C; [a]ö = -f-122° (c = 1 in Dioxan). Beispiel
12 1 g 11-Desoxycorticosteron wurde mit 2,2 g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron-21-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 123 bis 124°C; [a]ö° = -E-115° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 13 1 g 11-Desoxycorticosteron wurde mit 2,3 g ß-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron-21-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionatschmilzt
bei 99 bis 101 ° C ; [,x] ö = +112' (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 14 1 g 11-Desoxycorticosteron wurde mit 2,5 g ß-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron-21-ß-(p-octoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 79 bis 80°C; [a]ö = -E-112° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 15 1 g Cortison wurde mit 1,4 g ß-(p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ß-(p-methoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 184 bis 185'C; [a] ö = -E--170 ° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 16 1 g Cortison wurde mit 1 g ß-(p-Butoxyphenyl)-propionsäurechlorid
nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ß-(p-butoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 183 bis 185°C; [,x] 'D' = +l58' (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 17 1 g Cortison wurde mit 1 g ß-(p-Isobutoxyphenyl)-propionsäurechlorid
nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ß-(p-isobutoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 167 bis 169'C; [oc] ö = +153' (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 18 1 g Cortison wurde mit 2 g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 197 bis 199'C, [a] ö = -f-150 ° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 19 1 g Cortison wurde mit 2,1 g ß-(p-Häptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 169 bis 171'C; [a] ö = -f-147 ° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 20 1 g Cortison wurde mit 2,3 g ß-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren verestert. Das erhaltene
Cortison-21-ß-(p-octoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 138 bis 140°C;
[a]ö = -f-142° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 21 1 g Cortison wurde mit 2,6 g ß-(p-Dodecyl-oxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ß-(p-Dodecyl-oxyphenyl)-propionathat
einen Schmelzpunkt von 134 bis 135°C; [oc] ö = +131'
(c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 22 1 g Hydrocortison wurde mit 1,5 g ß-(p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ß-(p-methoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 185 bis 186°C; [x]ö =-J-129° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 23 1 g Hydrocortison wurde mit 1 g ß-(p-Butoxyphenyl)-propionsäurechlorid
nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ß-(p-butoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 135 bis 137'C; [x] ä = 118'
(c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 24 1 g Hydrocortison wurde mit 2 g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 146°C; [x]ö = -i-114° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 25 1 g Hydrocortison wurde mit 2,1 g ß-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionat
hat einenSchmelzpunktvon 126 bis 127°C; [oc]ö = -f-109° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 26 1 g Hydrocortison wurde mit 2,3 g ß-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ß-(p-octoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 130 bis 131°C; [oc]fl = -t-108° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 27 1 g Hydrocortison wurde mit 2,7 g ß-(p-Dodecyloxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ß-(p-dodecyloxyphenyl)-propio.
nat hat einen Schmelzpunkt von 136 bis 137°C; [x] ö = +99' (c =
1 in Dioxan). Beispiel 28 1 g Prednison wurde mit 2 g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednison-21-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 177 bis 178'C; [a] ö = -f-134 ° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 29 1 g Prednison wurde mit 2,2 g ß-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednison-21-ß-(p-heptoxyphenyl)-propion.at
hat einen Schmelzpunkt von 149 bis 150'C; [x]'1)1 = +131'
(c = 1 in
Dioxan).
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Beispiel 30 1 g Prednison wurde mit 2,3 g ß-(p-Octocyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednison-21-ß-(p-octoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 151 bis 152°C; [x]ö = -f-126° [c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 31 1 g Prednisolon wurde mit 2 g ß-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednisolon-21-ß-(p-hexoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 141 bis 143°C; [x]ö = -t-92° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 32 1 g Prednisolon wurde mit 2,1 g ß-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednisolon-21-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 155 bis 157°C; [x]ö° _ -i-88° (c = 1 in Dioxan).
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Beispiel 33 1 g Prednisolon wurde mit 2,3 g ß-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid
nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednisolon-21-ß-(p-octoxyphenyl)-propionat
hat einen Schmelzpunkt von 156 bis 158'C; [,%] 101 = -i-84 (c = 1 in Dioxan).