JPH0899992A - １７−デオキシコルチコステロイド−２１−〔ｏ〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
１７−デオキシコルチコステロイド−２１−〔ｏ〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ２１−ヒドロキシル基を有していてエステル
化されていないかまたは２１−エステル基にアリールま
たはヘテロアリール基を担持していない従来の類似の１
７−デオキシコルチコイド類よりも優れた抗炎症作用を
有しかつ全身性作用の副作用が少ない極めて強力な局所
抗炎症剤を提供する。 【解決手段】 式Ｉ 〔式中、ＡはＣＨＯＨおよびＣＨＣｌ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ
または９（１１）二重結合であり、Ｙは水素、フッ素ま
たは塩素であり、Ｚは水素、フッ素またはメチルであ
り、Ｒ（１）はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ（２）は水素またはメチルである〕で表される１７−
デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルの提
供する。これらの化合物は式II （式中Ｒ(４)はＯＨである）の化合物を式III
化されていないかまたは２１−エステル基にアリールま
たはヘテロアリール基を担持していない従来の類似の１
７−デオキシコルチコイド類よりも優れた抗炎症作用を
有しかつ全身性作用の副作用が少ない極めて強力な局所
抗炎症剤を提供する。 【解決手段】 式Ｉ 〔式中、ＡはＣＨＯＨおよびＣＨＣｌ、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ
または９（１１）二重結合であり、Ｙは水素、フッ素ま
たは塩素であり、Ｚは水素、フッ素またはメチルであ
り、Ｒ（１）はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ（２）は水素またはメチルである〕で表される１７−
デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルの提
供する。これらの化合物は式II （式中Ｒ(４)はＯＨである）の化合物を式III
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化４】 〔式中、Ａは任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌ
であるか、またはＣＨ2、Ｃ＝Ｏもしくは９（１１）二
重結合であり、Ｙは水素、フッ素または塩素であり、Ｚ
は水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ（１）は場合に
より置換されているかまたは縮合されているアリールも
しくはヘテロアリールであり、〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル〕は飽和であるか、また炭素数２個からは１回不飽和
であるか、また炭素数３個からは１回以上不飽和である
かまたは環状であり、さらに別のアルキル基により枝分
かれしており、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮにより挿入ま
たは置換されており、１、２の位置は飽和であるかまた
は不飽和（１、２二重結合）であり、Ｒ（２）は水素ま
たはα−メチルもしくはβ−メチルである〕で表される
１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステ
ルに関する。
であるか、またはＣＨ2、Ｃ＝Ｏもしくは９（１１）二
重結合であり、Ｙは水素、フッ素または塩素であり、Ｚ
は水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ（１）は場合に
より置換されているかまたは縮合されているアリールも
しくはヘテロアリールであり、〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル〕は飽和であるか、また炭素数２個からは１回不飽和
であるか、また炭素数３個からは１回以上不飽和である
かまたは環状であり、さらに別のアルキル基により枝分
かれしており、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮにより挿入ま
たは置換されており、１、２の位置は飽和であるかまた
は不飽和（１、２二重結合）であり、Ｒ（２）は水素ま
たはα−メチルもしくはβ−メチルである〕で表される
１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステ
ルに関する。
【０００２】式ＩにおいてＲ（１）が前述の定義を有
し、ＡがＣＨＯＨ（β配置）であり、ＹがＦであり、Ｚ
が水素であり、Ｒ（２）がα−メチルである１７−デオ
キシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルが好まし
い。
し、ＡがＣＨＯＨ（β配置）であり、ＹがＦであり、Ｚ
が水素であり、Ｒ（２）がα−メチルである１７−デオ
キシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルが好まし
い。
【０００３】本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも
関する。それは下記のとおりである。 ａ） 式II
関する。それは下記のとおりである。 ａ） 式II
【化５】 （式中Ｒ(４)はＯＨであり、残りの置換基は前述の定義
を有する）の化合物を ａ１） 式III Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） III 〔式中〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕およびＲ（１）は前
述の定義を有し、そしてＲ（５）はＣｌ、Ｂｒ、−Ｏ
〔−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）〕、
−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ3または別の活性酸基である〕の活性
カルボン酸好ましくはハロゲン化物または無水物または
アゾリドと反応させるか、もしくは ａ２） 式III（式中Ｒ（５）はＯＨであり、その他の
置換基は式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸そ
れ自体と水除去試薬（ＤＣＣＩ等）の存在下で反応させ
るか、または ｂ） 式II
を有する）の化合物を ａ１） 式III Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） III 〔式中〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕およびＲ（１）は前
述の定義を有し、そしてＲ（５）はＣｌ、Ｂｒ、−Ｏ
〔−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）〕、
−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ3または別の活性酸基である〕の活性
カルボン酸好ましくはハロゲン化物または無水物または
アゾリドと反応させるか、もしくは ａ２） 式III（式中Ｒ（５）はＯＨであり、その他の
置換基は式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸そ
れ自体と水除去試薬（ＤＣＣＩ等）の存在下で反応させ
るか、または ｂ） 式II
【化６】 （式中Ｒ（４）はＢｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールエ
ステル基またはスルホン酸アルキルエステル基であり、
その他の置換基は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物
を式III Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） III 〔式中Ｒ（５）は−〔Ｏ-Ｍｅ+〕であり、その他の置換
基は式IIIに記載の定義を有し、Ｍｅ+はアルカリ金属塩
またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンであるの
が好ましい〕のカルボン酸の塩好ましくはＫ塩、Ｎａ塩
またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させることか
らなる。
ステル基またはスルホン酸アルキルエステル基であり、
その他の置換基は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物
を式III Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） III 〔式中Ｒ（５）は−〔Ｏ-Ｍｅ+〕であり、その他の置換
基は式IIIに記載の定義を有し、Ｍｅ+はアルカリ金属塩
またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンであるの
が好ましい〕のカルボン酸の塩好ましくはＫ塩、Ｎａ塩
またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させることか
らなる。
【０００４】炭素原子１と２の間にある点線は、この結
合が単結合または不飽和結合であることを示す。
合が単結合または不飽和結合であることを示す。
【０００５】前記の好ましいアリールおよびヘテロアリ
ール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェニ
ルオキシ、フェニルチオ、ベンゾイル、チエニル、フリ
ル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、
インドリル、キサントンオキシおよびフラボニルがあ
る。これらのアリールおよびヘテロアリール基は置換さ
れていないか、または（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル（飽和
または不飽和）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルコキシ（飽和または不飽和；２個の隣接基はまたメ
チレンジオキシ基を形成することもできる）、ＮＯ2、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、フェノキシ、ベンゾイ
ル、ＮＲ（６）Ｒ（７）（ここでＲ（６）およびＲ
（７）は同一または相異なっていて、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシル、ｔ−ブチル
オキシカルボニルまたは（ＣＨ2）−ＣＨ2Ｃｌである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され
ている。さらに、アリールおよびヘテロアリール基上の
各置換基における芳香族環は置換されていないかまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される１〜
３個の置換基で置換されていてもよい。原則として、出
発化合物として必要とされる式II〔Ｒ（４）＝ＯＨ〕で
表される遊離２１−ヒドロキシル基含有の１７−デオキ
システロイドは文献で知られている。
ール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェニ
ルオキシ、フェニルチオ、ベンゾイル、チエニル、フリ
ル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、
インドリル、キサントンオキシおよびフラボニルがあ
る。これらのアリールおよびヘテロアリール基は置換さ
れていないか、または（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル（飽和
または不飽和）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルコキシ（飽和または不飽和；２個の隣接基はまたメ
チレンジオキシ基を形成することもできる）、ＮＯ2、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、フェノキシ、ベンゾイ
ル、ＮＲ（６）Ｒ（７）（ここでＲ（６）およびＲ
（７）は同一または相異なっていて、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシル、ｔ−ブチル
オキシカルボニルまたは（ＣＨ2）−ＣＨ2Ｃｌである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され
ている。さらに、アリールおよびヘテロアリール基上の
各置換基における芳香族環は置換されていないかまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される１〜
３個の置換基で置換されていてもよい。原則として、出
発化合物として必要とされる式II〔Ｒ（４）＝ＯＨ〕で
表される遊離２１−ヒドロキシル基含有の１７−デオキ
システロイドは文献で知られている。
【０００６】式IIにおいてＲ（４）がＢｒ、Ｉ、−ＯＳ
Ｏ2−アリールまたは−ＯＳＯ2−アルキルである１７−
デオキシステロイドは米国特許第４３７７５７５号（Ｈ
ＯＥ７８／Ｆ ０８２）明細書に記載のものと類似の方
法で製造される。ここで適当な例として挙げられる１７
−デオキシコルチコステロイドは次のとおりである。 コルチコステロン（１１β,２１−ジヒドロキシプレグ
ン−４−オン−３,２０−ジオン）デオキシコルチコス
テロン（１１−デオキシコルチコステロン） １６α−メチル−１（２）−デヒドロコルチコステロン ６α−フルオロ−１６α−メチル−１（２）−デヒドロ
コルチコステロン（＝フルオコルトロン） ９α−フルオロ−１６α−メチル−１（２）−デヒドロ
コルチコステロン（＝デオキシメタソン） ジフルコルトロン クロコルトロン １６α−メチル−１（２),９（１１）−ジ−デヒドロコ
ルチコステロン ６α,９α−ジフルオロコルチコステロン ９α−フルオロコルチコステロン ６α−メチルコルチコステロン ６α−フルオロコルチコステロン １１α−ヒドロキシ−１(２)−デヒドロ−１１−デオキ
シコルチコステロン ６α,１６α−ジメチルコルチコステロン １１−デヒドロオキシメタソン。
Ｏ2−アリールまたは−ＯＳＯ2−アルキルである１７−
デオキシステロイドは米国特許第４３７７５７５号（Ｈ
ＯＥ７８／Ｆ ０８２）明細書に記載のものと類似の方
法で製造される。ここで適当な例として挙げられる１７
−デオキシコルチコステロイドは次のとおりである。 コルチコステロン（１１β,２１−ジヒドロキシプレグ
ン−４−オン−３,２０−ジオン）デオキシコルチコス
テロン（１１−デオキシコルチコステロン） １６α−メチル−１（２）−デヒドロコルチコステロン ６α−フルオロ−１６α−メチル−１（２）−デヒドロ
コルチコステロン（＝フルオコルトロン） ９α−フルオロ−１６α−メチル−１（２）−デヒドロ
コルチコステロン（＝デオキシメタソン） ジフルコルトロン クロコルトロン １６α−メチル−１（２),９（１１）−ジ−デヒドロコ
ルチコステロン ６α,９α−ジフルオロコルチコステロン ９α−フルオロコルチコステロン ６α−メチルコルチコステロン ６α−フルオロコルチコステロン １１α−ヒドロキシ−１(２)−デヒドロ−１１−デオキ
シコルチコステロン ６α,１６α−ジメチルコルチコステロン １１−デヒドロオキシメタソン。
【０００７】反応パートナーとして使用されるＲ（５）
がＯＨである式IIIのカルボン酸並びにそれらの活性誘
導体例えばＲ（５）がＣｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲ
ン化物またはそれらの無水物、またはＲ（５）がイミダ
ゾリドまたはトリアゾリドであるそれらのアゾリド、ま
たはそれらの塩〔Ｒ（５）は（Ｍｅ+Ｏ-）−好ましくは
（Ｋ+Ｏ-）−または（Ｎａ+Ｏ-）−である〕は原則とし
て知られているか、または所望により一般的な製法で製
造される。本発明により使用されるＲ（５）がＯＨであ
る式IIIのカルボン酸の例は下記のとおりである。
がＯＨである式IIIのカルボン酸並びにそれらの活性誘
導体例えばＲ（５）がＣｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲ
ン化物またはそれらの無水物、またはＲ（５）がイミダ
ゾリドまたはトリアゾリドであるそれらのアゾリド、ま
たはそれらの塩〔Ｒ（５）は（Ｍｅ+Ｏ-）−好ましくは
（Ｋ+Ｏ-）−または（Ｎａ+Ｏ-）−である〕は原則とし
て知られているか、または所望により一般的な製法で製
造される。本発明により使用されるＲ（５）がＯＨであ
る式IIIのカルボン酸の例は下記のとおりである。
【０００８】式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕の下記カ
ルボン酸またはそれらの活性誘導体は適切な出発化合物
の例である（そこでのアリールおよび／またはヘテロア
リール基は置換基Ｒ（１）に対応する）。
ルボン酸またはそれらの活性誘導体は適切な出発化合物
の例である（そこでのアリールおよび／またはヘテロア
リール基は置換基Ｒ（１）に対応する）。
【０００９】ａ） 非縮合酸 フェニル酢酸；２−メチル−または３−メチルまたは４
−メチルフェニル酢酸；４−tert−ブチルフェニル酢
酸；２−クロロ−または３−クロロ−または４−クロロ
フェニル酢酸；２,６−ジクロロ−または３,４−ジクロ
ロフェニル酢酸；２−フルオロ−または３−フルオロ−
または４−フルオロフェニル酢酸；２,６−ジフルオロ
フェニル酢酸；２−ニトロ−または３−ニトロ−または
４−ニトロフェニル酢酸；２,４−ジニトロフェニル酢
酸；２−メトキシ−または３−メトキシ−または４−メ
トキシフェニル酢酸；４−ベンジルオキシフェニル酢
酸；３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ブロ
モ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ニトロ−４−メト
キシフェニル酢酸；３,４−ジメトキシフェニル酢酸；
２,３,４−トリメトキシフェニル酢酸；３,４−メチレ
ンジオキシフェニル酢酸；３,４−ジエトキシフェニル
酢酸；４−ビフェニル酢酸；３−フェノキシフェニル酢
酸；２−アセトアミノ−または３−アセトアミノ−また
は４−アセトアミノフェニル酢酸；３−（Ｎ）−ＢＯＣ
−アミノフェニル酢酸；４−ホルミルアミノフェニル酢
酸；４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル酢酸；４−ベ
ンジルオキシフェニル酢酸；４−（２−メトキシベンジ
ルオキシ）フェニル酢酸；４−（４−フルオロベンジル
オキシ）フェニル酢酸；２−（チアゾール−４−イル）
酢酸；２−（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸；３−フェニルプロピオン酸；Ｄ,Ｌ−２−フ
ェニルプロピオン酸；３−〔４−メチルフェニル〕プロ
ピオン酸；３−〔４−クロロ−または４−フルオロ−ま
たは４−メトキシフェニル〕プロピオン酸；（Ｓ）−
（＋）−２−フェニルプロピオン酸；（Ｒ）−（−）−
２−フェニルプロピオン酸；４−フェニル酪酸；フェノ
キシ酢酸および誘導体（フェニル部分における各置換
基）；シス−または（好ましくは）トランス−ケイ皮
酸；２−、３−または４−メトキシケイ皮酸；４−エト
キシケイ皮酸；３,４−ジメトキシケイ皮酸；３,４,５
−トリメトキシケイ皮酸；４−フルオロケイ皮酸；３−
または４−クロロケイ皮酸；３−ブロモケイ皮酸；２−
または３−ニトロケイ皮酸；４−シアノケイ皮酸；４−
イソプロピルケイ皮酸；４−tert−ブチルケイ皮酸；２
−または４−トリフルオロメチルケイ皮酸；Ｄ,Ｌ−ま
たは（Ｓ）または（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸(Ibuprofen)；４−（イソブチルフェ
ニル）−酢酸（Ibufenac)；フェニルメルカプト酢酸；
フェニルプロピオン酸；２−メチル−３−（４−テトラ
デシルオキシフェニル）−２−プロペン酸（ＭＴＰ
Ａ）；３−（４−クロチルオキシフェニル）プロピオン
酸；４−ドデシルベンゾイル酢酸（ＤＢＡＡ）；ベンゾ
イルアクリル酸；クロラムブシル；３,４,５−トリメト
キシベンゾイルアクリル酸；２−（４−（チアゾール−
２−イル）フェニル）プロピオン酸；２−（キサントン
オキシ）酢酸；２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
（トランス）；３−（フェニルメルカプト）アクリル
酸；（４−フェニル）酪酸；２−チエニル酢酸；３−チ
エニル酢酸；１−または２−フリル酢酸；２−、３−ま
たは４−ピリジル酢酸；２−メルカプトメチルニコチン
酸；３−（２−または３−フリル）アクリル酸；３−
（２−チエニル）アクリル酸；３−（３−チエニル）ア
クリル酸；３−（４−または２−ピリジル）アクリル
酸；３−（２−チエニル）プロピオン酸；３−（２−フ
リル）プロピオン酸；３−（４−イミダゾリル）アクリ
ル酸；(Ｎ−メチルピロール−２−イル）酢酸；
−メチルフェニル酢酸；４−tert−ブチルフェニル酢
酸；２−クロロ−または３−クロロ−または４−クロロ
フェニル酢酸；２,６−ジクロロ−または３,４−ジクロ
ロフェニル酢酸；２−フルオロ−または３−フルオロ−
または４−フルオロフェニル酢酸；２,６−ジフルオロ
フェニル酢酸；２−ニトロ−または３−ニトロ−または
４−ニトロフェニル酢酸；２,４−ジニトロフェニル酢
酸；２−メトキシ−または３−メトキシ−または４−メ
トキシフェニル酢酸；４−ベンジルオキシフェニル酢
酸；３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ブロ
モ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ニトロ−４−メト
キシフェニル酢酸；３,４−ジメトキシフェニル酢酸；
２,３,４−トリメトキシフェニル酢酸；３,４−メチレ
ンジオキシフェニル酢酸；３,４−ジエトキシフェニル
酢酸；４−ビフェニル酢酸；３−フェノキシフェニル酢
酸；２−アセトアミノ−または３−アセトアミノ−また
は４−アセトアミノフェニル酢酸；３−（Ｎ）−ＢＯＣ
−アミノフェニル酢酸；４−ホルミルアミノフェニル酢
酸；４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル酢酸；４−ベ
ンジルオキシフェニル酢酸；４−（２−メトキシベンジ
ルオキシ）フェニル酢酸；４−（４−フルオロベンジル
オキシ）フェニル酢酸；２−（チアゾール−４−イル）
酢酸；２−（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸；３−フェニルプロピオン酸；Ｄ,Ｌ−２−フ
ェニルプロピオン酸；３−〔４−メチルフェニル〕プロ
ピオン酸；３−〔４−クロロ−または４−フルオロ−ま
たは４−メトキシフェニル〕プロピオン酸；（Ｓ）−
（＋）−２−フェニルプロピオン酸；（Ｒ）−（−）−
２−フェニルプロピオン酸；４−フェニル酪酸；フェノ
キシ酢酸および誘導体（フェニル部分における各置換
基）；シス−または（好ましくは）トランス−ケイ皮
酸；２−、３−または４−メトキシケイ皮酸；４−エト
キシケイ皮酸；３,４−ジメトキシケイ皮酸；３,４,５
−トリメトキシケイ皮酸；４−フルオロケイ皮酸；３−
または４−クロロケイ皮酸；３−ブロモケイ皮酸；２−
または３−ニトロケイ皮酸；４−シアノケイ皮酸；４−
イソプロピルケイ皮酸；４−tert−ブチルケイ皮酸；２
−または４−トリフルオロメチルケイ皮酸；Ｄ,Ｌ−ま
たは（Ｓ）または（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸(Ibuprofen)；４−（イソブチルフェ
ニル）−酢酸（Ibufenac)；フェニルメルカプト酢酸；
フェニルプロピオン酸；２−メチル−３−（４−テトラ
デシルオキシフェニル）−２−プロペン酸（ＭＴＰ
Ａ）；３−（４−クロチルオキシフェニル）プロピオン
酸；４−ドデシルベンゾイル酢酸（ＤＢＡＡ）；ベンゾ
イルアクリル酸；クロラムブシル；３,４,５−トリメト
キシベンゾイルアクリル酸；２−（４−（チアゾール−
２−イル）フェニル）プロピオン酸；２−（キサントン
オキシ）酢酸；２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
（トランス）；３−（フェニルメルカプト）アクリル
酸；（４−フェニル）酪酸；２−チエニル酢酸；３−チ
エニル酢酸；１−または２−フリル酢酸；２−、３−ま
たは４−ピリジル酢酸；２−メルカプトメチルニコチン
酸；３−（２−または３−フリル）アクリル酸；３−
（２−チエニル）アクリル酸；３−（３−チエニル）ア
クリル酸；３−（４−または２−ピリジル）アクリル
酸；３−（２−チエニル）プロピオン酸；３−（２−フ
リル）プロピオン酸；３−（４−イミダゾリル）アクリ
ル酸；(Ｎ−メチルピロール−２−イル）酢酸；
【００１０】ｂ） 縮合酸 ３−インドリル酢酸；２−インドリル酢酸；（Ｎ−メチ
ル）−２−または−３−インドリル酢酸；３−（３−イ
ンドリル）プロピオン酸；３−または２−インドリルア
クリル酸（また（Ｎ−メチル）も）；（２−メチル−３
−インドリル）酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）フ
ェニル酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）ケイ皮酸；
インドール−３−酢酸；（５−メトキシインドール−３
−イル）酢酸；ナフチル−１−または−２−酢酸；フラ
ボン−８−酢酸；５,６−ジメチルキサントン−４−酢
酸（L. L. Thomsen et al. ：Cancer Chemother, Pharm
acol. 31, 151 ff.(1992)はこれから製造されたコルチ
コイド２１−カルボン酸エステルもまた前記クロラムブ
シルと同様に抗腫瘍発生作用をも有することを示してい
る）。
ル）−２−または−３−インドリル酢酸；３−（３−イ
ンドリル）プロピオン酸；３−または２−インドリルア
クリル酸（また（Ｎ−メチル）も）；（２−メチル−３
−インドリル）酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）フ
ェニル酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）ケイ皮酸；
インドール−３−酢酸；（５−メトキシインドール−３
−イル）酢酸；ナフチル−１−または−２−酢酸；フラ
ボン−８−酢酸；５,６−ジメチルキサントン−４−酢
酸（L. L. Thomsen et al. ：Cancer Chemother, Pharm
acol. 31, 151 ff.(1992)はこれから製造されたコルチ
コイド２１−カルボン酸エステルもまた前記クロラムブ
シルと同様に抗腫瘍発生作用をも有することを示してい
る）。
【００１１】この領域に入る全てのカルボン酸はそれら
の酸基においてアリールまたはヘテロアリール基を担持
しており、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
シル、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、ア
ミノアルキル、アミド、シアノ、オキシアシル、オキシ
アリール等で場合により置換されているかまたは場合に
より縮合されている。これらのアリールおよびヘテロア
リール基は本発明の必須成分である。
の酸基においてアリールまたはヘテロアリール基を担持
しており、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
シル、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、ア
ミノアルキル、アミド、シアノ、オキシアシル、オキシ
アリール等で場合により置換されているかまたは場合に
より縮合されている。これらのアリールおよびヘテロア
リール基は本発明の必須成分である。
【００１２】薬理の記載部分で示されるように、この型
の１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エス
テル（＝２１−アリールエステルまたは２１−ヘテロア
リールエステル型）は特に、抗炎症作用の局所／全身の
比率に関して、２１−酸残基のいずれものアリールまた
はヘテロアリール基を担持しない構造的に類似のコルチ
コイド２１−カルボン酸エステルおよび／またはエステ
ル化されていない遊離２１−ヒドロキシ基を有する１７
−デオキシコルチコイド類の場合よりも明らかに優れた
効果特性をしばしば発揮する。
の１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エス
テル（＝２１−アリールエステルまたは２１−ヘテロア
リールエステル型）は特に、抗炎症作用の局所／全身の
比率に関して、２１−酸残基のいずれものアリールまた
はヘテロアリール基を担持しない構造的に類似のコルチ
コイド２１−カルボン酸エステルおよび／またはエステ
ル化されていない遊離２１−ヒドロキシ基を有する１７
−デオキシコルチコイド類の場合よりも明らかに優れた
効果特性をしばしば発揮する。
【００１３】以下に、本発明による式Ｉの生成物の製造
方法における個々の反応の実施について詳細に説明す
る。
方法における個々の反応の実施について詳細に説明す
る。
【００１４】方法ａについて：前記型の２１−カルボン
酸エステルを製造するには、式IV Ｒ（５）−ＯＣ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） IV （式中Ｒ（５）はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
酸エステルを製造するには、式IV Ｒ（５）−ＯＣ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） IV （式中Ｒ（５）はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化７】 であり、Ｒ（１）および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルは式II
Iに記載の定義を有する）のカルボン酸ハロゲン化物も
しくはカルボン酸アゾリドまたは式Ｖ Ｏ｛−ＯＣ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）｝2 Ｖ （式中Ｒ（１）および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルは式III
に記載の定義を有する）のカルボン酸無水物を使用する
のが好ましい。双方の場合、それらの基となっている前
述したカルボン酸好ましくはカルボニルクロリド、カル
ボン酸無水物、カルボン酸イミダゾリドおよびカルボン
酸トリアゾリドを使用することができる。
Iに記載の定義を有する）のカルボン酸ハロゲン化物も
しくはカルボン酸アゾリドまたは式Ｖ Ｏ｛−ＯＣ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）｝2 Ｖ （式中Ｒ（１）および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルは式III
に記載の定義を有する）のカルボン酸無水物を使用する
のが好ましい。双方の場合、それらの基となっている前
述したカルボン酸好ましくはカルボニルクロリド、カル
ボン酸無水物、カルボン酸イミダゾリドおよびカルボン
酸トリアゾリドを使用することができる。
【００１５】また、式IVにおけるＲ（５）はエステル化
のためにカルボン酸中のカルボキシル基を活性化するそ
の他の基例えば−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ3、またはホスホン酸
もしくはホスフィン酸の無水物（例えばプロピルホスホ
ン酸無水物）または無水ポリリン酸（ＰＰＡ）から製造
されうる活性カルボン酸からなっていてもよい。
のためにカルボン酸中のカルボキシル基を活性化するそ
の他の基例えば−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ3、またはホスホン酸
もしくはホスフィン酸の無水物（例えばプロピルホスホ
ン酸無水物）または無水ポリリン酸（ＰＰＡ）から製造
されうる活性カルボン酸からなっていてもよい。
【００１６】コルチコイド１７−アルキルカルボネート
の２１−アルコール基を用いて有機カルボン酸の温和な
エステル化をもたらすことのできるさらに別のリン試薬
は、参照文献のSynth. Commun. 13, 471 ff(1988)およ
びSynth. Commun. 14, 515 ff(1984)に引用または記載
されている。
の２１−アルコール基を用いて有機カルボン酸の温和な
エステル化をもたらすことのできるさらに別のリン試薬
は、参照文献のSynth. Commun. 13, 471 ff(1988)およ
びSynth. Commun. 14, 515 ff(1984)に引用または記載
されている。
【００１７】カルボニルハライドまたはカルボン酸無水
物を使用するエステル化を実施するには、ステロイド成
分を不活性溶媒例えばエーテル例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジグライム中に、または場合によ
りハロゲン化された炭化水素例えばベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサン、メチレンクロリドまたはクロロホ
ルム中に、またはアセトン中に、またはこれら溶媒の混
合物中に溶解する。反応中に製造されるハロゲン化水素
酸を除去するために、１〜１０００モル当量の第３級塩
基例えばピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジメチルアミノピリジン等を加える。し
かしまた、無機塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭
酸カルシウムを酸の除去用に使用することもできる。次
いで、場合により前記溶媒の１種中に溶解した１〜２０
０モル当量好ましくは１〜３モル当量の前記アシル化剤
の１種を、−４０℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好
ましくは０℃〜２５℃で滴加する。引き続き反応混合物
を−４０℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好ましくは
０℃〜２５℃で１〜１２０時間放置する。
物を使用するエステル化を実施するには、ステロイド成
分を不活性溶媒例えばエーテル例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジグライム中に、または場合によ
りハロゲン化された炭化水素例えばベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサン、メチレンクロリドまたはクロロホ
ルム中に、またはアセトン中に、またはこれら溶媒の混
合物中に溶解する。反応中に製造されるハロゲン化水素
酸を除去するために、１〜１０００モル当量の第３級塩
基例えばピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジメチルアミノピリジン等を加える。し
かしまた、無機塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭
酸カルシウムを酸の除去用に使用することもできる。次
いで、場合により前記溶媒の１種中に溶解した１〜２０
０モル当量好ましくは１〜３モル当量の前記アシル化剤
の１種を、−４０℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好
ましくは０℃〜２５℃で滴加する。引き続き反応混合物
を−４０℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好ましくは
０℃〜２５℃で１〜１２０時間放置する。
【００１８】カルボン酸無水物をアシル化剤として使用
する場合には、溶媒を加えないことが時には有利であ
る。原則として、場合により過剰に使用されうる酸無水
物に有機塩基好ましくはピリジンを加えるだけで十分で
ある。
する場合には、溶媒を加えないことが時には有利であ
る。原則として、場合により過剰に使用されうる酸無水
物に有機塩基好ましくはピリジンを加えるだけで十分で
ある。
【００１９】特に感受性の（および時には不安定な）前
記型のカルボン酸誘導体の場合には、とりわけフェニル
アセチルクロリドまたは無水物並びにヘテロアリールア
セチルクロリドおよび無水物を使用する場合には、もし
遊離２１−ヒドロキシル基を塩素化炭化水素例えば好ま
しくはジクロロメタン中で１〜４モル当量の前記クロリ
ドまたは無水物と−１０℃〜＋６℃（最高２０℃）にお
いて反応させ次いで１〜４モル当量のピリジン塩好まし
くはジメチルアミノピリジンと反応させるならば、製造
上極めて有利でありしかも反応の選択性に関しても極め
て有利である。
記型のカルボン酸誘導体の場合には、とりわけフェニル
アセチルクロリドまたは無水物並びにヘテロアリールア
セチルクロリドおよび無水物を使用する場合には、もし
遊離２１−ヒドロキシル基を塩素化炭化水素例えば好ま
しくはジクロロメタン中で１〜４モル当量の前記クロリ
ドまたは無水物と−１０℃〜＋６℃（最高２０℃）にお
いて反応させ次いで１〜４モル当量のピリジン塩好まし
くはジメチルアミノピリジンと反応させるならば、製造
上極めて有利でありしかも反応の選択性に関しても極め
て有利である。
【００２０】これらの状況下で式Ｉの反応生成物は高純
度で得られるが、無視しうる量の副生成物特に１１−ア
シル化生成物を伴う（各反応の過程はＴＬＣでモニター
する）。すなわち、これらの反応は２１−ヒドロキシル
基の変換に関して非常に位置選択的である。
度で得られるが、無視しうる量の副生成物特に１１−ア
シル化生成物を伴う（各反応の過程はＴＬＣでモニター
する）。すなわち、これらの反応は２１−ヒドロキシル
基の変換に関して非常に位置選択的である。
【００２１】カルボニルクロリドを用いる各反応の場合
には、無水ジオキサンまたはテトラヒドロフランを反応
混合物に加えるのがしばしば有利である。例えばベンゾ
イルクロリドの場合には、ジオキサン／ピリジンの比は
約１：１であるのが有利である。さらに、反応を促進す
るために反応混合物は、特に立体障害されたかまたは反
応性のより少ないカルボニルクロリドまたはカルボン酸
無水物の場合にはしばしば約６０℃に加熱される（反応
の過程はＴＬＣでモニターする）。
には、無水ジオキサンまたはテトラヒドロフランを反応
混合物に加えるのがしばしば有利である。例えばベンゾ
イルクロリドの場合には、ジオキサン／ピリジンの比は
約１：１であるのが有利である。さらに、反応を促進す
るために反応混合物は、特に立体障害されたかまたは反
応性のより少ないカルボニルクロリドまたはカルボン酸
無水物の場合にはしばしば約６０℃に加熱される（反応
の過程はＴＬＣでモニターする）。
【００２２】これらの反応生成物は薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）を用いて特性化されうる。ここでこれら
の反応生成物は約０.６〜０.８のＲf値を有する。原則
として、これらの反応生成物はＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ
＋Ｈ+）（原則として、ＦＡＢスペクトル）を用いる質
量スペクトルにより特性化される。各場合には、単一同
位体モル質量が記録される。各場合にはＭ＋Ｈ+が集め
られた。ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
びＵＶスペクトルもまた特性化のために採用することが
できる。
ィー（ＴＬＣ）を用いて特性化されうる。ここでこれら
の反応生成物は約０.６〜０.８のＲf値を有する。原則
として、これらの反応生成物はＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ
＋Ｈ+）（原則として、ＦＡＢスペクトル）を用いる質
量スペクトルにより特性化される。各場合には、単一同
位体モル質量が記録される。各場合にはＭ＋Ｈ+が集め
られた。ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよ
びＵＶスペクトルもまた特性化のために採用することが
できる。
【００２３】後処理のために反応混合物を水中に注ぎ、
それに塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを適切
な場合には加えた。それとともに反応生成物は、頻繁に
はある一定時間放置した後にのみ一般に結晶性形態で沈
殿する。油状またはワックス状の反応生成物を適当な抽
出剤を用いて振盪下で抽出し次いで蒸発させることによ
り濃縮する。必要により、反応生成物は分画されうるか
または再結晶もしくはクロマトグラフィーにより精製さ
れうる。この反応生成物を溶解しないかまたはできるだ
け少なく溶解するかのいずれかである有機溶媒例えばジ
エチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれらの成
分の混合物中での激しい蒸解もまた、この反応生成物の
それ以上の精製のためにしばしば有用である。
それに塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを適切
な場合には加えた。それとともに反応生成物は、頻繁に
はある一定時間放置した後にのみ一般に結晶性形態で沈
殿する。油状またはワックス状の反応生成物を適当な抽
出剤を用いて振盪下で抽出し次いで蒸発させることによ
り濃縮する。必要により、反応生成物は分画されうるか
または再結晶もしくはクロマトグラフィーにより精製さ
れうる。この反応生成物を溶解しないかまたはできるだ
け少なく溶解するかのいずれかである有機溶媒例えばジ
エチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれらの成
分の混合物中での激しい蒸解もまた、この反応生成物の
それ以上の精製のためにしばしば有用である。
【００２４】カルボン酸アゾリドを用いる場合には、エ
ステル化をワン−ポット反応として実施するのが好都合
である。この場合にはアリール酢酸またはヘテロアリー
ル酢酸例えば式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕の別のカ
ルボン酸を無水ピリジン中に溶解し、次いで好ましくは
等モル量のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ,
Ｎ−カルボニル〔１Ｈ−１,２,４−トリアゾール〕を０
℃〜２０℃で加えて、対応する酸アゾリドを得る。約等
モル量の式II〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕のコルチコイド１７−
アルキルカルボネートおよび触媒量の塩基好ましくは水
素化ナトリウムまたはナトリウムイミダゾリドを加えた
後に、その混合物をピリジン中で０℃〜４０℃好ましく
は２０℃において撹拌し次いで慣用法で後処理する。し
かし、無水テトラヒドロフラン中で等モル量のＮ,Ｎ′
−カルボニルアゾリドおよびカルボン酸を用いてあらか
じめ製造され次いで単離されたカルボン酸アゾリドを、
溶媒例えばピリジン、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフラン中に溶解したステロイドに加え、その後
前述のように操作することもできる〔さらにChem. Ber.
95, pp. 1284 ff. (1962)参照〕。
ステル化をワン−ポット反応として実施するのが好都合
である。この場合にはアリール酢酸またはヘテロアリー
ル酢酸例えば式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕の別のカ
ルボン酸を無水ピリジン中に溶解し、次いで好ましくは
等モル量のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ,
Ｎ−カルボニル〔１Ｈ−１,２,４−トリアゾール〕を０
℃〜２０℃で加えて、対応する酸アゾリドを得る。約等
モル量の式II〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕のコルチコイド１７−
アルキルカルボネートおよび触媒量の塩基好ましくは水
素化ナトリウムまたはナトリウムイミダゾリドを加えた
後に、その混合物をピリジン中で０℃〜４０℃好ましく
は２０℃において撹拌し次いで慣用法で後処理する。し
かし、無水テトラヒドロフラン中で等モル量のＮ,Ｎ′
−カルボニルアゾリドおよびカルボン酸を用いてあらか
じめ製造され次いで単離されたカルボン酸アゾリドを、
溶媒例えばピリジン、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフラン中に溶解したステロイドに加え、その後
前述のように操作することもできる〔さらにChem. Ber.
95, pp. 1284 ff. (1962)参照〕。
【００２５】ホスホン酸無水物またはホスフィン酸無水
物を用いてエステル化する場合には、無水ピリジン中の
等モル量のカルボン酸およびコルチコイド２１−アルコ
ールをメチレンクロリド中の５０％プロパンリン酸無水
物に２０℃〜６０℃において加え、その間さらにまた酸
捕獲剤として４−ジメチルアミノピリジンを加え、次い
で後処理を通常のように実施する（氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ4で洗浄し、留去し次い
で結晶化する）のが好ましい。また無水ポリリン酸（Ｐ
ＰＡ）をホスホン酸無水物の代わりに用いることもでき
る。
物を用いてエステル化する場合には、無水ピリジン中の
等モル量のカルボン酸およびコルチコイド２１−アルコ
ールをメチレンクロリド中の５０％プロパンリン酸無水
物に２０℃〜６０℃において加え、その間さらにまた酸
捕獲剤として４−ジメチルアミノピリジンを加え、次い
で後処理を通常のように実施する（氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ4で洗浄し、留去し次い
で結晶化する）のが好ましい。また無水ポリリン酸（Ｐ
ＰＡ）をホスホン酸無水物の代わりに用いることもでき
る。
【００２６】式III〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕の前述のカルボ
ン酸に適用可能なさらに別のエステル化法は、水除去例
えばカルボジイミド好ましくはＮ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を用いての式IIの１７
−デオキシコルチコイドの直接反応である。ある場合に
は、ＤＣＣＩの代わりに“モレキュラーシーブ”を水除
去剤として使用することもできる。
ン酸に適用可能なさらに別のエステル化法は、水除去例
えばカルボジイミド好ましくはＮ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を用いての式IIの１７
−デオキシコルチコイドの直接反応である。ある場合に
は、ＤＣＣＩの代わりに“モレキュラーシーブ”を水除
去剤として使用することもできる。
【００２７】このエステル化は酸例えば硫酸、リン酸、
塩酸、ジフェニルリン酸またはｐ−トルエンスルホン酸
またはそれらのピリジニウム塩、または有機塩基例えば
ジメチルアミノピリジン（＝ハロゲン化溶媒例えばメチ
レンクロリドまたはジメチルホルムアミド中において特
に有利である）、特に感受性であるかそうでなければか
ろうじて反応するかのいずれかであるカルボン酸例えば
インドリル酢酸、ピロールカルボン酸、アリール酢酸お
よびヘテロアリール酢酸型等の場合に極めて有利である
ようなものを加えることによって触媒的に促進されるか
または最適化されうる。ここで、対応する酸ハロゲン化
物でエステル化する場合には時々見られるのに、使用す
る１７−デオキシコルチコイド類中の第２の１１−ヒド
ロキシル基が実際には原則として同時にエステル化され
ないということは意外である。
塩酸、ジフェニルリン酸またはｐ−トルエンスルホン酸
またはそれらのピリジニウム塩、または有機塩基例えば
ジメチルアミノピリジン（＝ハロゲン化溶媒例えばメチ
レンクロリドまたはジメチルホルムアミド中において特
に有利である）、特に感受性であるかそうでなければか
ろうじて反応するかのいずれかであるカルボン酸例えば
インドリル酢酸、ピロールカルボン酸、アリール酢酸お
よびヘテロアリール酢酸型等の場合に極めて有利である
ようなものを加えることによって触媒的に促進されるか
または最適化されうる。ここで、対応する酸ハロゲン化
物でエステル化する場合には時々見られるのに、使用す
る１７−デオキシコルチコイド類中の第２の１１−ヒド
ロキシル基が実際には原則として同時にエステル化され
ないということは意外である。
【００２８】特に好ましい方法では、硫酸のピリジニウ
ム塩の触媒量を、無水ピリジン中に溶解した１モル当量
の１７−デオキシコルチコイド−２１−アルコール〔式
II、Ｒ（４）はＯＨである〕および１〜４モル当量好ま
しくは２当量の式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕のカル
ボン酸の溶液に加え、次いで約２０分後に１〜４モル当
量好ましくは１〜２当量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加える。次いでこの混合物を、ＴＬＣにより調べ
られる試料が出発カルボン酸がなくなったことおよび式
Ｉを有する所望の１７−デオキシコルチコイド−２１−
カルボン酸エステルのみが存在することを指摘するまで
０℃〜５０℃好ましくは２０℃で撹拌する。生成するジ
シクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を好都合には水中に
注ぎ、次いでこれを濾過し（結晶生成の場合には）、ま
たは傾瀉し（油状またはワックス状沈殿の場合には）、
水洗し（適切ならば、抽出剤特にジクロロメタンを用い
て抽出を行うことも可能である）、乾燥しそして通常の
ように再結晶する。あるいはまた、必要により、反応生
成物は好ましくはシリカゲルでの慣用のクロマトグラフ
ィーにより精製される。ある場合にはピリジンの代わり
に他の不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチレンクロリドまたはジエチルホルムアミドを、
好都合には第３級塩基例えばピリジンまたは４−ジメチ
ルアミノピリジンの添加とともに使用することもでき
る。モレキュラーシーブを水除去剤として使用する場合
にはこれら後者の溶媒が好ましい。
ム塩の触媒量を、無水ピリジン中に溶解した１モル当量
の１７−デオキシコルチコイド−２１−アルコール〔式
II、Ｒ（４）はＯＨである〕および１〜４モル当量好ま
しくは２当量の式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕のカル
ボン酸の溶液に加え、次いで約２０分後に１〜４モル当
量好ましくは１〜２当量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加える。次いでこの混合物を、ＴＬＣにより調べ
られる試料が出発カルボン酸がなくなったことおよび式
Ｉを有する所望の１７−デオキシコルチコイド−２１−
カルボン酸エステルのみが存在することを指摘するまで
０℃〜５０℃好ましくは２０℃で撹拌する。生成するジ
シクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を好都合には水中に
注ぎ、次いでこれを濾過し（結晶生成の場合には）、ま
たは傾瀉し（油状またはワックス状沈殿の場合には）、
水洗し（適切ならば、抽出剤特にジクロロメタンを用い
て抽出を行うことも可能である）、乾燥しそして通常の
ように再結晶する。あるいはまた、必要により、反応生
成物は好ましくはシリカゲルでの慣用のクロマトグラフ
ィーにより精製される。ある場合にはピリジンの代わり
に他の不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチレンクロリドまたはジエチルホルムアミドを、
好都合には第３級塩基例えばピリジンまたは４−ジメチ
ルアミノピリジンの添加とともに使用することもでき
る。モレキュラーシーブを水除去剤として使用する場合
にはこれら後者の溶媒が好ましい。
【００２９】この他に、不安定なアリール酢酸およびヘ
テロアリール酢酸でエステル化するには以下の方法が有
用であることが分かった。１当量のカルボン酸を無水ジ
クロロメタン中に０℃において溶解し、１当量のＤＣＣ
Ｉ、０.２当量の４−Ｎ,Ｎ′−ジメチルアミノピリジン
および、無水ジクロロメタン中の１当量の１７−デオキ
シコルチコステロイド−２１−アルコールを順次加え、
その混合物を２０℃で１８〜４８時間撹拌する。慣用の
後処理の後に式Ｉの所望エステルが純粋な形態で得られ
る。モレキュラーシーブをＤＣＣＩの代わりに使用する
こともできる。
テロアリール酢酸でエステル化するには以下の方法が有
用であることが分かった。１当量のカルボン酸を無水ジ
クロロメタン中に０℃において溶解し、１当量のＤＣＣ
Ｉ、０.２当量の４−Ｎ,Ｎ′−ジメチルアミノピリジン
および、無水ジクロロメタン中の１当量の１７−デオキ
シコルチコステロイド−２１−アルコールを順次加え、
その混合物を２０℃で１８〜４８時間撹拌する。慣用の
後処理の後に式Ｉの所望エステルが純粋な形態で得られ
る。モレキュラーシーブをＤＣＣＩの代わりに使用する
こともできる。
【００３０】さらに別のエステル化法では、無水テトラ
ヒドロフラン中における２１−デオキシコルチコイド−
２１−〔tert−ブチルジメチルシリル−（Ｏ）−エーテ
ル〕に１モル当量のカルボン酸および無水トリフルオロ
酢酸を加え、２０℃で約１〜６時間撹拌後に慣用の後処
理を行う。
ヒドロフラン中における２１−デオキシコルチコイド−
２１−〔tert−ブチルジメチルシリル−（Ｏ）−エーテ
ル〕に１モル当量のカルボン酸および無水トリフルオロ
酢酸を加え、２０℃で約１〜６時間撹拌後に慣用の後処
理を行う。
【００３１】しかし、カルボン酸および１７−デオキシ
コルチコイド−２１−アルコール（遊離型）をまた無水
トリフルオロ酢酸と直接反応させて所望の２１−カルボ
ン酸エステルを得ることもできる（＝カルボン酸および
トリフルオロ酢酸から混合無水物を生成し、次いでその
無水物が２１−アルコールと反応して２１−エステルが
得られる）。
コルチコイド−２１−アルコール（遊離型）をまた無水
トリフルオロ酢酸と直接反応させて所望の２１−カルボ
ン酸エステルを得ることもできる（＝カルボン酸および
トリフルオロ酢酸から混合無水物を生成し、次いでその
無水物が２１−アルコールと反応して２１−エステルが
得られる）。
【００３２】方法ｂについて：本発明によるコルチコイ
ド類を得るさらに別の有利な方法は、１７−デオキシコ
ルチコイド−２１−ハライド好ましくは２１−ヨージド
もしくは２１−ブロミドまたは２１−スルホネート好ま
しくは２１−ｐ−クロロベンゼンスルホン酸エステルも
しくは２１−メタンスルホン酸エステルを不活性有機溶
媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、２−ブタノン、アセトンまたはアセトニトリル中で
前述のカルボン酸の金属塩好ましくはアルカリ金属塩ま
たはトリアルキルアンモニウム塩と２０℃ないし使用溶
媒の沸点好ましくは約５０℃において１〜１６時間好ま
しくは１〜１０時間加熱し次いで慣用の後処理後に好ま
しくは水中に注ぎ、沈殿を濾過するかまたは傾瀉しそし
て慣用の精製を行った後に単離することからなる。
ド類を得るさらに別の有利な方法は、１７−デオキシコ
ルチコイド−２１−ハライド好ましくは２１−ヨージド
もしくは２１−ブロミドまたは２１−スルホネート好ま
しくは２１−ｐ−クロロベンゼンスルホン酸エステルも
しくは２１−メタンスルホン酸エステルを不活性有機溶
媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、２−ブタノン、アセトンまたはアセトニトリル中で
前述のカルボン酸の金属塩好ましくはアルカリ金属塩ま
たはトリアルキルアンモニウム塩と２０℃ないし使用溶
媒の沸点好ましくは約５０℃において１〜１６時間好ま
しくは１〜１０時間加熱し次いで慣用の後処理後に好ま
しくは水中に注ぎ、沈殿を濾過するかまたは傾瀉しそし
て慣用の精製を行った後に単離することからなる。
【００３３】前記方法ａ）およびｂ）により製造した化
合物Ｉは、１１−位のヒドロキシルが適切ならば、慣用
法によりケト基に酸化されうるような化合物である。こ
の酸化は酸媒体および不活性有機溶媒中で三酸化クロム
を使用して実施するのが好ましい。コルチコイド部分に
存在する９（１１）二重結合は適切ならば、通常の知ら
れた方法でハロゲン化水素酸または塩素を加えることに
よって１１β−ヒドロキシル、９α−ハライド基（９α
Ｆ、Ｃｌ）または１１β,９α−ジクロロ基を有する本
発明の対応する１７−デオキシコルチコイド−２１−エ
ステルに変換されうる。
合物Ｉは、１１−位のヒドロキシルが適切ならば、慣用
法によりケト基に酸化されうるような化合物である。こ
の酸化は酸媒体および不活性有機溶媒中で三酸化クロム
を使用して実施するのが好ましい。コルチコイド部分に
存在する９（１１）二重結合は適切ならば、通常の知ら
れた方法でハロゲン化水素酸または塩素を加えることに
よって１１β−ヒドロキシル、９α−ハライド基（９α
Ｆ、Ｃｌ）または１１β,９α−ジクロロ基を有する本
発明の対応する１７−デオキシコルチコイド−２１−エ
ステルに変換されうる。
【００３４】これらの製造生成物は有用な薬理学的性質
を有する。それらは特に非常に強い局部および局所用抗
炎症作用を有し、ある種のものは意外なことに、局所対
全身の抗炎症作用の極めて良好な比率を示す。その比率
は標準薬理試験から分かるように（薬理試験部分参
照）、２１−エステル基例えば２１−アルキル基を有す
る２１−エステル基のようにいずれものアリールまたは
ヘテロアリール基を担持していない構造的に類似のコル
チコイド２１−エステル類および／またはエステル化さ
れていない、すなわち遊離の２１−ヒドロキシル基を有
する類似の１７−デオキシコルチコイド類の各比率より
も顕著に優れていることが多い。従って、炎症性皮膚病
を治療しかつ式Ｉの化合物を含有する剤もまた本発明の
主題である。
を有する。それらは特に非常に強い局部および局所用抗
炎症作用を有し、ある種のものは意外なことに、局所対
全身の抗炎症作用の極めて良好な比率を示す。その比率
は標準薬理試験から分かるように（薬理試験部分参
照）、２１−エステル基例えば２１−アルキル基を有す
る２１−エステル基のようにいずれものアリールまたは
ヘテロアリール基を担持していない構造的に類似のコル
チコイド２１−エステル類および／またはエステル化さ
れていない、すなわち遊離の２１−ヒドロキシル基を有
する類似の１７−デオキシコルチコイド類の各比率より
も顕著に優れていることが多い。従って、炎症性皮膚病
を治療しかつ式Ｉの化合物を含有する剤もまた本発明の
主題である。
【００３５】これらの製造生成物はヒトおよびヒト以外
の動物の治療において懸濁液、軟膏、クリーム、スプレ
ー等の形態で多種の原因の炎症性皮膚病の治療用に使用
することができる。ここで、局所対全身の抗炎症作用の
極めて好ましい比率のために、高投与量割合での長期に
わたる治療の場合でさえ、この方法での生成物は実際に
はわずかな全身性副作用を示すだけにすぎないというこ
とは、局部および局所用治療形態に特に有利であると強
調することができる。外用治療の場合には、軟膏、クリ
ーム、懸濁液等が０.０１〜２重量％の濃度で使用され
る。特に、この方法での生成物は遊離の２１−ヒドロキ
シル基および／またはエステル部分に本発明化合物に見
いだされるようなアリールまたはヘテロアリール部分を
欠く２１−エステル基を有する対応する製剤の場合より
も時には明らかに優れている薬理試験での局所／全身抗
炎症性作用のスプリット（比率）を示す。さらに、この
方法での生成物はまた前記の類似製剤よりも遥に強力な
局所抗炎症性作用を示す。この他に、本発明の１７−デ
オキシコルチコイド−２１−エステルはしばしば前記の
類似コルチコイド誘導体よりも遥に低い萎縮性皮膚形成
作用を有することができ、これは皮膚治療処置でのそれ
らの使用にとってのさらに別の利点である。
の動物の治療において懸濁液、軟膏、クリーム、スプレ
ー等の形態で多種の原因の炎症性皮膚病の治療用に使用
することができる。ここで、局所対全身の抗炎症作用の
極めて好ましい比率のために、高投与量割合での長期に
わたる治療の場合でさえ、この方法での生成物は実際に
はわずかな全身性副作用を示すだけにすぎないというこ
とは、局部および局所用治療形態に特に有利であると強
調することができる。外用治療の場合には、軟膏、クリ
ーム、懸濁液等が０.０１〜２重量％の濃度で使用され
る。特に、この方法での生成物は遊離の２１−ヒドロキ
シル基および／またはエステル部分に本発明化合物に見
いだされるようなアリールまたはヘテロアリール部分を
欠く２１−エステル基を有する対応する製剤の場合より
も時には明らかに優れている薬理試験での局所／全身抗
炎症性作用のスプリット（比率）を示す。さらに、この
方法での生成物はまた前記の類似製剤よりも遥に強力な
局所抗炎症性作用を示す。この他に、本発明の１７−デ
オキシコルチコイド−２１−エステルはしばしば前記の
類似コルチコイド誘導体よりも遥に低い萎縮性皮膚形成
作用を有することができ、これは皮膚治療処置でのそれ
らの使用にとってのさらに別の利点である。
【００３６】１７−デオキシコルチコイド−２１−ケイ
皮酸エステル特に芳香族部分の４−位がメトキシ、メチ
レンジオキシまたはエトキシで置換されたものおよび１
７−デオキシコルチコイド−２１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ベンゾエート〕は、それらの抗炎症性作用によっ
て太陽光線特にＵＶ−ＢおよびＵＶ−Ａ放射に対するさ
らに別の日焼け止め作用を有することができる。
皮酸エステル特に芳香族部分の４−位がメトキシ、メチ
レンジオキシまたはエトキシで置換されたものおよび１
７−デオキシコルチコイド−２１−〔４−（ジメチルア
ミノ）ベンゾエート〕は、それらの抗炎症性作用によっ
て太陽光線特にＵＶ−ＢおよびＵＶ−Ａ放射に対するさ
らに別の日焼け止め作用を有することができる。
【００３７】この他に、これらの製造生成物は局所的に
活性でありかつ皮膚が十分に許容しうる種々の抗生物質
例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシ
ンまたはテトラサイクリン型またはフシジン酸型等の抗
生物質と一緒にそれ自体知られた手法で製剤中に組み入
れることができる。この生成物および局所的に活性な抗
生物質とのこのような組み合わせは主要な細菌性の、ま
たは細菌的に重複感染された、炎症性皮膚病を治療する
のに使用することができる。
活性でありかつ皮膚が十分に許容しうる種々の抗生物質
例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシ
ンまたはテトラサイクリン型またはフシジン酸型等の抗
生物質と一緒にそれ自体知られた手法で製剤中に組み入
れることができる。この生成物および局所的に活性な抗
生物質とのこのような組み合わせは主要な細菌性の、ま
たは細菌的に重複感染された、炎症性皮膚病を治療する
のに使用することができる。
【００３８】薬理学的実験 デオキシメタソン−２１−シンナメート（化合物Ｉ）は
例えば下記の薬理活性の例から明らかなように、デオキ
シメタソンの場合と比較して顕著に減少した全身作用を
有しながら強力な局所抗炎症性作用を示した。
例えば下記の薬理活性の例から明らかなように、デオキ
シメタソンの場合と比較して顕著に減少した全身作用を
有しながら強力な局所抗炎症性作用を示した。
【００３９】１．オキサゾロン誘発のマウスの耳浮腫に
おける、表皮適用による局所抗炎症作用 Evans, D. P. et al., Br. J. Pharmacol 43, 403(197
1)に記載の手法を使用した。マウスにおいて４−エトキ
シメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン（オキサ
ゾロン）は、コルチコステロイドにより阻害されうる遅
延型のアレルギー性炎症を生起させる。使用する実験動
物は体重２５ｇの雄性ＮＭＲＩマウスであり、それらを
それぞれ１０匹の動物からなる各群に分ける。アセトン
中に溶解したオキサゾロンの２％溶液０.１mlをそれら
動物の腹部の毛を剃った皮膚に適用することによりそれ
ら動物を感作した。この感作から第９日目に、右耳の耳
介の内側にオキサゾロン／アセトンの２％溶液１０μｌ
を適用することによりアレルギー性炎症が誘発された
（対照群）。処置群では前記溶液は供試製剤を含有し
た。溶液適用の２４時間後に各動物をＣＯ2で殺害し
た。８mm寸法の環状試料が処置した右耳の耳介および未
処置の左耳の耳介のそれぞれから取り出した。それらの
試料を直ちに計量し、そして右耳介の重量と左耳介の重
量との差が炎症の程度の測定値を示す。mgで表示される
この炎症性浮腫膨潤を対照群での１００％に相当するも
のとした。各製剤の炎症阻害効果は対照と比較した阻害
％として示されている。
おける、表皮適用による局所抗炎症作用 Evans, D. P. et al., Br. J. Pharmacol 43, 403(197
1)に記載の手法を使用した。マウスにおいて４−エトキ
シメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン（オキサ
ゾロン）は、コルチコステロイドにより阻害されうる遅
延型のアレルギー性炎症を生起させる。使用する実験動
物は体重２５ｇの雄性ＮＭＲＩマウスであり、それらを
それぞれ１０匹の動物からなる各群に分ける。アセトン
中に溶解したオキサゾロンの２％溶液０.１mlをそれら
動物の腹部の毛を剃った皮膚に適用することによりそれ
ら動物を感作した。この感作から第９日目に、右耳の耳
介の内側にオキサゾロン／アセトンの２％溶液１０μｌ
を適用することによりアレルギー性炎症が誘発された
（対照群）。処置群では前記溶液は供試製剤を含有し
た。溶液適用の２４時間後に各動物をＣＯ2で殺害し
た。８mm寸法の環状試料が処置した右耳の耳介および未
処置の左耳の耳介のそれぞれから取り出した。それらの
試料を直ちに計量し、そして右耳介の重量と左耳介の重
量との差が炎症の程度の測定値を示す。mgで表示される
この炎症性浮腫膨潤を対照群での１００％に相当するも
のとした。各製剤の炎症阻害効果は対照と比較した阻害
％として示されている。
【００４０】
【表１】
【００４１】双方の場合に、半対数系によるグラフ的評
価から０.０５mg／mlでの５０％阻害値すなわち効果を
示す値が得られる。 ２ａ．カラゲーニン誘発のラット足浮腫試験における皮
下投与による全身性活性についての試験 この手法はWinter, C. A. et al., Proc. Soc. exp. Bi
ol. (N. Y.), 111, 544,(1962)に記載されている。群サ
イズＮ＝５からなる約２００ｇ体重の雄性スプラグ−ダ
ウレイに物質（０.２ml／１００ｇ体重、ゴマ油中に溶
解）を皮下投与した。対照にはゴマ油だけを投与した。
１５分後にカラゲーニンの０.５％溶液０.１mlを左後足
に注射した。これ以前および３時間後および６時間後に
足の容量を測定し（ml）、膨潤の増加を予備値と比較す
ることによって確かめた。値は平均値および標準偏差
（ｘ±ｓ）である。統計学上の有意性はDunnettテスト
を使用して評価した。
価から０.０５mg／mlでの５０％阻害値すなわち効果を
示す値が得られる。 ２ａ．カラゲーニン誘発のラット足浮腫試験における皮
下投与による全身性活性についての試験 この手法はWinter, C. A. et al., Proc. Soc. exp. Bi
ol. (N. Y.), 111, 544,(1962)に記載されている。群サ
イズＮ＝５からなる約２００ｇ体重の雄性スプラグ−ダ
ウレイに物質（０.２ml／１００ｇ体重、ゴマ油中に溶
解）を皮下投与した。対照にはゴマ油だけを投与した。
１５分後にカラゲーニンの０.５％溶液０.１mlを左後足
に注射した。これ以前および３時間後および６時間後に
足の容量を測定し（ml）、膨潤の増加を予備値と比較す
ることによって確かめた。値は平均値および標準偏差
（ｘ±ｓ）である。統計学上の有意性はDunnettテスト
を使用して評価した。
【００４２】
【表２】 結果：デオキシメタソンは既に０.１mg／kgで有意効果
（＊＝ｐ＜０.０５）を与えるが、化合物Ｉはそうでは
ない。１kg当たり０.３mgが投与された後でさえ、化合
物Ｉは依然として実際上は効果がないが、一方デオキシ
メタソンはほとんど完全に炎症を阻害する。
（＊＝ｐ＜０.０５）を与えるが、化合物Ｉはそうでは
ない。１kg当たり０.３mgが投与された後でさえ、化合
物Ｉは依然として実際上は効果がないが、一方デオキシ
メタソンはほとんど完全に炎症を阻害する。
【００４３】２ｂ．全身性作用についての試験：ラット
における糖生成 約１４０ｇ体重の雄性スプラグ−ダウレイに副腎摘出術
を施した。それらに０.９％塩化ナトリウム溶液を飲料
水として与えた。４８時間後にそれら動物の飼料を２４
時間与えなかった。実験の日に（副腎摘出術後の３日目
および飢餓の１日目）実験用製剤を皮下投与した（ゴマ
油中２ml／kg、対照はこのビヒクルを摂取するだけであ
る）。６時間後に動物を断頭し、肝臓１ｇをそれぞれに
除去した。飼料を０.６Ｍ過塩素酸５ml中に取り入れ
た。均質化および遠心分離の後に、上澄み液中でグルコ
ースを測定した。沈殿（グリコーゲン）をアミログルコ
シダーゼで酵素的に加水分解し、さらに得られた加水分
解物中でグルコースを測定した（ヘキソキナーゼ試験キ
ット、Boehringer Mannheim社製）。得られた結果は次
のとおりである。
における糖生成 約１４０ｇ体重の雄性スプラグ−ダウレイに副腎摘出術
を施した。それらに０.９％塩化ナトリウム溶液を飲料
水として与えた。４８時間後にそれら動物の飼料を２４
時間与えなかった。実験の日に（副腎摘出術後の３日目
および飢餓の１日目）実験用製剤を皮下投与した（ゴマ
油中２ml／kg、対照はこのビヒクルを摂取するだけであ
る）。６時間後に動物を断頭し、肝臓１ｇをそれぞれに
除去した。飼料を０.６Ｍ過塩素酸５ml中に取り入れ
た。均質化および遠心分離の後に、上澄み液中でグルコ
ースを測定した。沈殿（グリコーゲン）をアミログルコ
シダーゼで酵素的に加水分解し、さらに得られた加水分
解物中でグルコースを測定した（ヘキソキナーゼ試験キ
ット、Boehringer Mannheim社製）。得られた結果は次
のとおりである。
【００４４】
【表３】 この結果は０.３mg／kgで投与した場合に化合物Ｉは糖
生成作用を有していないが、デオキシメタソンは既に
０.１mg／kgで投与した場合にこの望ましくない作用を
示す（＊＝ｐ＜０.０５、Dunnettのテスト）ことを証明
している。化合物Ｉは１mg／kgで投与した場合にこの作
用を示すだけであり、従って化合物Ｉの利点は３〜１０
の力価で与えられうる。全体として、薬理試験例１〜２
ｂは化合物Ｉがデオキシメタソンの場合と同様の強度を
有する局所作用を保持する一方、その望ましくない全身
性作用は顕著に低減することを証明している。
生成作用を有していないが、デオキシメタソンは既に
０.１mg／kgで投与した場合にこの望ましくない作用を
示す（＊＝ｐ＜０.０５、Dunnettのテスト）ことを証明
している。化合物Ｉは１mg／kgで投与した場合にこの作
用を示すだけであり、従って化合物Ｉの利点は３〜１０
の力価で与えられうる。全体として、薬理試験例１〜２
ｂは化合物Ｉがデオキシメタソンの場合と同様の強度を
有する局所作用を保持する一方、その望ましくない全身
性作用は顕著に低減することを証明している。
【００４５】
【実施例】以下の一般的な説明は下記実施例について適
用される。融点はTottoli装置(Buechi社製）またはReic
hert社(Austria)製の７８４１型のKofler熱ベンチ上で
測定され、補正はされていない。ＩＲスペクトル（ＫＢ
ｒ中）はPerkin-Elmer ５２１等級分光測定器を使用し
てプロットされている。特性を有するバンドだけは各場
合に記載されている。ＵＶスペクトルはBeckmann ＤＫ
１Ａ分光測定器を使用して（メタノール中）プロットさ
れている。質量分光測定器（ＭＳ）はＭＳ９装置（ＡＥ
Ｉ社製）を使用して主に実施された。ＭＳスペクトル
（分子量ピーク）は主としてＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ＋
Ｈ+）（純粋な同位体を使用して測定）で与えられてい
る。すなわち単一同位体モル量が各場合に記録された。
ＦＡＢ−ＭＳスペクトルが原則として測定された。
用される。融点はTottoli装置(Buechi社製）またはReic
hert社(Austria)製の７８４１型のKofler熱ベンチ上で
測定され、補正はされていない。ＩＲスペクトル（ＫＢ
ｒ中）はPerkin-Elmer ５２１等級分光測定器を使用し
てプロットされている。特性を有するバンドだけは各場
合に記載されている。ＵＶスペクトルはBeckmann ＤＫ
１Ａ分光測定器を使用して（メタノール中）プロットさ
れている。質量分光測定器（ＭＳ）はＭＳ９装置（ＡＥ
Ｉ社製）を使用して主に実施された。ＭＳスペクトル
（分子量ピーク）は主としてＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ＋
Ｈ+）（純粋な同位体を使用して測定）で与えられてい
る。すなわち単一同位体モル量が各場合に記録された。
ＦＡＢ−ＭＳスペクトルが原則として測定された。
【００４６】シリカゲルＦ254の既製プレート（Merck社
製）は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用に使用され
た。特記しない限り、メチレンクロリド：メタノール＝
１９：１が溶離剤として使用された（溶出距離７cm）。
展開は各場合に２回実施した。スポットはＵＶランプを
使用して２５４nmで検出されたか、または１０％硫酸メ
タノール溶液で噴霧するかまたは１００℃で加熱するか
のいずれかによって視覚化された。Ｒf値はあらゆる場
合に単に相対的である。粒径０.０６３〜０.２mmの１５
シリカゲル６０（Merck）はカラムクロマトグラフィー
のために使用された。
製）は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用に使用され
た。特記しない限り、メチレンクロリド：メタノール＝
１９：１が溶離剤として使用された（溶出距離７cm）。
展開は各場合に２回実施した。スポットはＵＶランプを
使用して２５４nmで検出されたか、または１０％硫酸メ
タノール溶液で噴霧するかまたは１００℃で加熱するか
のいずれかによって視覚化された。Ｒf値はあらゆる場
合に単に相対的である。粒径０.０６３〜０.２mmの１５
シリカゲル６０（Merck）はカラムクロマトグラフィー
のために使用された。
【００４７】カルボニルクロリドが反応で使用される場
合、反応混合物に無水ジオキサンを加えるのが有利であ
ることが多い。例えばベンゾイルクロリドの場合にはジ
オキサン／ピリジンの比率は約１：１であり、そして反
応促進のためには反応混合物は、特に立体障害されたか
または反応性のより小さいカルボニルクロリドまたはカ
ルボン酸無水物の場合には、約６０℃に加熱されること
が多い（ＴＬＣを用いて反応の過程をモニターする）。
反応生成物は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により
特性化されうる。ここで、反応生成物は約０.６５〜０.
７５のＲF値を有する。原則として、反応生成物はＭＳ
＝m／z＝・・・（Ｍ＋Ｈ+）（原則としてＦＡＢスペク
トル）を使用する質量スペクトルにより特性化され、単
一同位体モル量が各場合に記録される。Ｍ＋Ｈ+値は各
場合とも端数を切り上げた。ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび
ＵＶスペクトルもまた特性化のために採用されうる。
合、反応混合物に無水ジオキサンを加えるのが有利であ
ることが多い。例えばベンゾイルクロリドの場合にはジ
オキサン／ピリジンの比率は約１：１であり、そして反
応促進のためには反応混合物は、特に立体障害されたか
または反応性のより小さいカルボニルクロリドまたはカ
ルボン酸無水物の場合には、約６０℃に加熱されること
が多い（ＴＬＣを用いて反応の過程をモニターする）。
反応生成物は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により
特性化されうる。ここで、反応生成物は約０.６５〜０.
７５のＲF値を有する。原則として、反応生成物はＭＳ
＝m／z＝・・・（Ｍ＋Ｈ+）（原則としてＦＡＢスペク
トル）を使用する質量スペクトルにより特性化され、単
一同位体モル量が各場合に記録される。Ｍ＋Ｈ+値は各
場合とも端数を切り上げた。ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび
ＵＶスペクトルもまた特性化のために採用されうる。
【００４８】実施例１ デオキシメタソン２１−（３−フェニル）プロピオネー
ト ａ） 無水ピリジン２０ml中に溶解したデオキシメタソ
ン３ｇ（〜０.００８モル）の溶液に、無水ジオキサン
１０ml中に溶解した３−フェニルプロピオニルクロリド
１.８ｇ（〜０.００１１モル）の溶液を０℃で撹拌しな
がら滴加する。０℃で５〜６時間撹拌後に（ＴＬＣによ
り所望反応生成物の生成完了が指示される）、混合物を
半飽和の塩化ナトリウム水溶液５００ml中に注ぎ、沈殿
（油状またはワックス状）をひだ付きフィルターにより
単離し、この沈殿をメチレンクロリド（または酢酸エチ
ル）中に溶解し、その溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエー
テルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテル
で結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／
ジエチルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエ
ーテルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。
前記標記化合物３.９ｇ（９６.０％）が得られる。m．
p．１６１℃。 ＭＳ：m／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.６
ト ａ） 無水ピリジン２０ml中に溶解したデオキシメタソ
ン３ｇ（〜０.００８モル）の溶液に、無水ジオキサン
１０ml中に溶解した３−フェニルプロピオニルクロリド
１.８ｇ（〜０.００１１モル）の溶液を０℃で撹拌しな
がら滴加する。０℃で５〜６時間撹拌後に（ＴＬＣによ
り所望反応生成物の生成完了が指示される）、混合物を
半飽和の塩化ナトリウム水溶液５００ml中に注ぎ、沈殿
（油状またはワックス状）をひだ付きフィルターにより
単離し、この沈殿をメチレンクロリド（または酢酸エチ
ル）中に溶解し、その溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエー
テルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテル
で結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／
ジエチルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエ
ーテルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。
前記標記化合物３.９ｇ（９６.０％）が得られる。m．
p．１６１℃。 ＭＳ：m／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.６
【００４９】ｂ） 実施例１ａ）に記載のと同一データ
を有する反応生成物は、実施例１ａ）において３−フェ
ニルプロピオニルクロリドの代わりに３−フェニルプロ
ピオン酸無水物３.１ｇを使用し、反応、後処理および
精製を実施例１ａ）に記載のと同一の方法で実施するこ
とにより得られる。
を有する反応生成物は、実施例１ａ）において３−フェ
ニルプロピオニルクロリドの代わりに３−フェニルプロ
ピオン酸無水物３.１ｇを使用し、反応、後処理および
精製を実施例１ａ）に記載のと同一の方法で実施するこ
とにより得られる。
【００５０】ｃ） 無水アセトン２５mlおよび無水ピリ
ジン１０ml中に溶解したデオキシメタソン３ｇ（０.０
０８モル）の溶液に、３−フェニルプロピオニルクロリ
ド１.８ｇを０℃で撹拌しながら滴加する。混合物を室
温（２１℃）で２０時間撹拌しながら放置し、次いで薄
層クロマトグラフィーが依然として出発物質を検出する
ならばさらに数時間（約５時間）４０〜５０℃で加熱
し、次にそのまま放置して冷却させ、半飽和の塩化ナト
リウム水溶液６０ml中に注ぎ、水性相を沈殿した油状物
またはワックス状物（結晶が完全に沈殿する場合にはこ
れらを濾去する）から傾瀉し、その沈殿をメチレンクロ
リド中に取り入れ、有機相を水洗し、例えば硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をジエチルエー
テルまたはジイソプロピルエーテルの添加とともにエタ
ノール、メチレンクロリド（溶解）から再結晶して前記
標記化合物３.２ｇを得る。m．p．１５８〜１６０℃。
ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１９：１）
において、この化合物およびまた前記沈殿はまだＲF≒
０.６での主要スポットの他に副次的スポットを示す。
最終精製（ＴＬＣ）のために、メチレンクロリド／メタ
ノール＝９９８：２を使用してシリカゲルでのクロマト
グラフィー〔粒径０.０６３〜０.２０００mm（Merck Ａ
Ｇ）、２０×３cmカラム〕を遂行する（５０mlフラクシ
ョン）。その後のＴＬＣで約０.６のＲF値を有すること
が検出される各フラクションを合する。溶離剤を留去し
た後に、m. p. １６０℃を有する結晶性標記化合物２.
０ｇ（最良の複製混合物２.８ｇ中の）がジエチルエー
テルおよび／またはエタノール、メチレンクロリドおよ
びジエチルエーテル（またはジイソプロピルエーテル）
からの結晶化により得られる。 ＭＳ：m／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.６（ＳＣ＝０.４）（ＳＣ＝出発化合
物） この油状またはワックス状の前記油性沈殿もまた、乾燥
後にm／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+）のＭＳデータを示す。
ジン１０ml中に溶解したデオキシメタソン３ｇ（０.０
０８モル）の溶液に、３−フェニルプロピオニルクロリ
ド１.８ｇを０℃で撹拌しながら滴加する。混合物を室
温（２１℃）で２０時間撹拌しながら放置し、次いで薄
層クロマトグラフィーが依然として出発物質を検出する
ならばさらに数時間（約５時間）４０〜５０℃で加熱
し、次にそのまま放置して冷却させ、半飽和の塩化ナト
リウム水溶液６０ml中に注ぎ、水性相を沈殿した油状物
またはワックス状物（結晶が完全に沈殿する場合にはこ
れらを濾去する）から傾瀉し、その沈殿をメチレンクロ
リド中に取り入れ、有機相を水洗し、例えば硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をジエチルエー
テルまたはジイソプロピルエーテルの添加とともにエタ
ノール、メチレンクロリド（溶解）から再結晶して前記
標記化合物３.２ｇを得る。m．p．１５８〜１６０℃。
ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１９：１）
において、この化合物およびまた前記沈殿はまだＲF≒
０.６での主要スポットの他に副次的スポットを示す。
最終精製（ＴＬＣ）のために、メチレンクロリド／メタ
ノール＝９９８：２を使用してシリカゲルでのクロマト
グラフィー〔粒径０.０６３〜０.２０００mm（Merck Ａ
Ｇ）、２０×３cmカラム〕を遂行する（５０mlフラクシ
ョン）。その後のＴＬＣで約０.６のＲF値を有すること
が検出される各フラクションを合する。溶離剤を留去し
た後に、m. p. １６０℃を有する結晶性標記化合物２.
０ｇ（最良の複製混合物２.８ｇ中の）がジエチルエー
テルおよび／またはエタノール、メチレンクロリドおよ
びジエチルエーテル（またはジイソプロピルエーテル）
からの結晶化により得られる。 ＭＳ：m／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.６（ＳＣ＝０.４）（ＳＣ＝出発化合
物） この油状またはワックス状の前記油性沈殿もまた、乾燥
後にm／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+）のＭＳデータを示す。
【００５１】実施例２ デオキシメタソン２１−フェノキシアセテート 実施例１ａ）に記載のと同一の方法で、デオキシメタソ
ン３ｇを３−フェニルプロピオニルクロリドの代わりに
フェノキシアセチルクロリド１.８ｇと反応させ、生成
物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純粋な結晶
形態（あるいはまた無定形形態）で得られる。前記標記
化合物３.８２ｇが得られる。m. p. １４７℃。 ＭＳ：m／z＝５１１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
ン３ｇを３−フェニルプロピオニルクロリドの代わりに
フェノキシアセチルクロリド１.８ｇと反応させ、生成
物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純粋な結晶
形態（あるいはまた無定形形態）で得られる。前記標記
化合物３.８２ｇが得られる。m. p. １４７℃。 ＭＳ：m／z＝５１１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５２】実施例３ デオキシメタソン２１−フェニルアセテート ａ） 実施例１ａ）に記載のと同一の方法で、デオキシ
メタソン３ｇを３−フェニルプロピオニルクロリドの代
わりにフェニルアセチルクロリド１.７５ｇと反応さ
せ、生成物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純
粋な結晶形態（結晶化された；あるいはまた無定形形
態）で得られる。前記標記化合物２.７ｇが得られる。
m. p. １５１〜１５３℃。 ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
メタソン３ｇを３−フェニルプロピオニルクロリドの代
わりにフェニルアセチルクロリド１.７５ｇと反応さ
せ、生成物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純
粋な結晶形態（結晶化された；あるいはまた無定形形
態）で得られる。前記標記化合物２.７ｇが得られる。
m. p. １５１〜１５３℃。 ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５３】ｂ） 無水ピリジン４４ml中に溶解したデ
オキシメタソン６.３ｇおよびフェニル酢酸８.６５ｇ
（Ｐ2Ｏ5で約５０〜６０℃において真空中で５時間乾燥
させた）の溶液に、無水ピリジン４ml中における濃硫酸
２５０mgの新しく調製した混合物（硫酸ピリジニウムの
懸濁液）を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を１５
分間撹拌した後にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド５.１ｇを加える。生成したＮ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシル尿素の結晶性沈殿が最初の透明溶液から直ちに沈
殿する。ＴＬＣがそれ以上の出発化合物を検出すること
ができなくなり、そして代わりにＲF≒０.７で反応生成
物を検出することができるまで混合物を撹拌する（原則
として１６時間の反応時間だが、より長い反応時間例え
ば週末にわたる放置および撹拌は反応結果に何ら悪い影
響を及ぼさない）。この後に、酢酸または無水酢酸２.
２mlを加え、混合物を２０℃でさらに１時間次いで厳し
い氷点下（約−１５℃）で２４〜４８時間放置する。沈
殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、ピリ
ジンで洗浄し、それを約−１５℃に冷却し、次いで濾液
を半飽和の塩化ナトリウム水溶液約５００ml中で撹拌
し、エタノール約５mlを加え、次いで油状の結晶性沈殿
を濾去し、数回水洗しそしてメチレンクロリド約１００
ml中に取り入れる。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た後に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルの添加
により結晶化する。デオキシメタソン２１−フェニルア
セテートがm. p. １３２〜１４５℃で得られ、それはte
rt−ブタノール／ジエチルエーテルから再結晶すること
ができる。m．p．１５６℃（収量４.０ｇ） ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７（ＳＣのＲF≒０.４）
オキシメタソン６.３ｇおよびフェニル酢酸８.６５ｇ
（Ｐ2Ｏ5で約５０〜６０℃において真空中で５時間乾燥
させた）の溶液に、無水ピリジン４ml中における濃硫酸
２５０mgの新しく調製した混合物（硫酸ピリジニウムの
懸濁液）を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を１５
分間撹拌した後にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド５.１ｇを加える。生成したＮ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシル尿素の結晶性沈殿が最初の透明溶液から直ちに沈
殿する。ＴＬＣがそれ以上の出発化合物を検出すること
ができなくなり、そして代わりにＲF≒０.７で反応生成
物を検出することができるまで混合物を撹拌する（原則
として１６時間の反応時間だが、より長い反応時間例え
ば週末にわたる放置および撹拌は反応結果に何ら悪い影
響を及ぼさない）。この後に、酢酸または無水酢酸２.
２mlを加え、混合物を２０℃でさらに１時間次いで厳し
い氷点下（約−１５℃）で２４〜４８時間放置する。沈
殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、ピリ
ジンで洗浄し、それを約−１５℃に冷却し、次いで濾液
を半飽和の塩化ナトリウム水溶液約５００ml中で撹拌
し、エタノール約５mlを加え、次いで油状の結晶性沈殿
を濾去し、数回水洗しそしてメチレンクロリド約１００
ml中に取り入れる。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た後に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルの添加
により結晶化する。デオキシメタソン２１−フェニルア
セテートがm. p. １３２〜１４５℃で得られ、それはte
rt−ブタノール／ジエチルエーテルから再結晶すること
ができる。m．p．１５６℃（収量４.０ｇ） ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７（ＳＣのＲF≒０.４）
【００５４】ｃ） 実施例３ｂ）に記載のと類似のさら
に別の反応混合物が製造される。しかし酸性触媒の濃硫
酸は省かれる。実施例３ｂ）に記載のより長い約５時間
の反応時間の後にＴＬＣ試料は出発化合物がもはや存在
しないことを示す。実施例３ｂ）に記載のと類似の後処
理および精製の後に、実施例３ｂ）に記載のと同一の特
性を有するデオキシメタソン２１−フェニルアセテート
が得られる。標記化合物はまた、溶媒としてピリジンの
代わりに無水ジメチルホルムアミドを使用する場合には
同一データで得られる。
に別の反応混合物が製造される。しかし酸性触媒の濃硫
酸は省かれる。実施例３ｂ）に記載のより長い約５時間
の反応時間の後にＴＬＣ試料は出発化合物がもはや存在
しないことを示す。実施例３ｂ）に記載のと類似の後処
理および精製の後に、実施例３ｂ）に記載のと同一の特
性を有するデオキシメタソン２１−フェニルアセテート
が得られる。標記化合物はまた、溶媒としてピリジンの
代わりに無水ジメチルホルムアミドを使用する場合には
同一データで得られる。
【００５５】ｄ） 実施例３ｂ）に記載のと類似のさら
に別の反応混合物が製造される。しかし硫酸の代わりに
ｐ−トルエンスルホン酸２５０mgを加える。実施例３
ｂ）に記載のと類似の後処理および精製の後に、実施例
３ｂ）に記載のと同一の特性を有するデオキシメタソン
２１−フェニルアセテートが得られる。
に別の反応混合物が製造される。しかし硫酸の代わりに
ｐ−トルエンスルホン酸２５０mgを加える。実施例３
ｂ）に記載のと類似の後処理および精製の後に、実施例
３ｂ）に記載のと同一の特性を有するデオキシメタソン
２１−フェニルアセテートが得られる。
【００５６】実施例４ デオキシメタソン２１−（インドール−３−酢酸）エス
テル 無水ピリジン１５ml中に溶解したデオキシメタソン１.
９２ｇおよび３−インドール酢酸（乾燥された）３.１
ｇの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例２ｂ）により、無
水ピリジン２.５ml中における濃硫酸５６mgからなる〕
を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を３０分間撹拌
した（２０℃）後にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１.５５ｇを加える。混合物を２０℃で４８時
間撹拌した後に質量スペクトルはm／z＝５３４.２（Ｍ
＋Ｈ+）を示し、もはや出発ステロイドのm／z＝３７７
（Ｍ＋Ｈ+）を示さない。実施例３ｂ）に記載のと類似
の処理および後処理をさらに行った後にワックス状にな
る油性沈殿が、混合物を半飽和の塩化ナトリウム水溶液
約５００ml中に注いだ後に得られる。このワックスを傾
瀉するかまたは濾去し、水洗しそしてデシケーター中で
Ｐ2Ｏ5により真空乾燥する。石油エーテルで粉砕後に標
記化合物１.３５ｇが無定形生成物として得られる。 ＭＳ（ワックスまたは無定形物質の）：m／z＝５３４
（Ｍ＋Ｈ+）ＴＬＣ≒０.７５（主要スポット＝主要スポ
ット＋少量の弱い副次的スポット）。最終精製のため
に、メチレンクロリド／メタノール＝９９.５：０.５を
使用してシリカゲルでのクロマトグラフィー（カラム：
直径＝５cm：ｈ＝２０cm）を遂行する。ＲF≒０.７５を
有する得られた溶離物フラクションをプールし、溶媒を
蒸留により除去する。残留物をジエチルエーテルから結
晶化する。標記化合物１.０ｇが得られ、それは−１６
０℃のm．p．およびワックス状または無定形標記化合物
と同一のＭＳおよびＴＬＣデータを有する。 ＭＳ：m／z＝５３４（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
テル 無水ピリジン１５ml中に溶解したデオキシメタソン１.
９２ｇおよび３−インドール酢酸（乾燥された）３.１
ｇの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例２ｂ）により、無
水ピリジン２.５ml中における濃硫酸５６mgからなる〕
を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を３０分間撹拌
した（２０℃）後にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１.５５ｇを加える。混合物を２０℃で４８時
間撹拌した後に質量スペクトルはm／z＝５３４.２（Ｍ
＋Ｈ+）を示し、もはや出発ステロイドのm／z＝３７７
（Ｍ＋Ｈ+）を示さない。実施例３ｂ）に記載のと類似
の処理および後処理をさらに行った後にワックス状にな
る油性沈殿が、混合物を半飽和の塩化ナトリウム水溶液
約５００ml中に注いだ後に得られる。このワックスを傾
瀉するかまたは濾去し、水洗しそしてデシケーター中で
Ｐ2Ｏ5により真空乾燥する。石油エーテルで粉砕後に標
記化合物１.３５ｇが無定形生成物として得られる。 ＭＳ（ワックスまたは無定形物質の）：m／z＝５３４
（Ｍ＋Ｈ+）ＴＬＣ≒０.７５（主要スポット＝主要スポ
ット＋少量の弱い副次的スポット）。最終精製のため
に、メチレンクロリド／メタノール＝９９.５：０.５を
使用してシリカゲルでのクロマトグラフィー（カラム：
直径＝５cm：ｈ＝２０cm）を遂行する。ＲF≒０.７５を
有する得られた溶離物フラクションをプールし、溶媒を
蒸留により除去する。残留物をジエチルエーテルから結
晶化する。標記化合物１.０ｇが得られ、それは−１６
０℃のm．p．およびワックス状または無定形標記化合物
と同一のＭＳおよびＴＬＣデータを有する。 ＭＳ：m／z＝５３４（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００５７】実施例５ デオキシメタソン２１−ケイ皮酸エステル 無水ピリジン４０ml中に溶解したデオキシメタソン６ｇ
の溶液に、無水ジオキサン２０ml中に溶解したシンナモ
イルクロリド３.５ｇの溶液を０℃で撹拌しながら滴加
する。混合物を０℃で５時間撹拌後に（ＴＬＣにより所
望反応生成物の生成完了が指示される）、それを半飽和
の塩化ナトリウム水溶液１リットル中に注ぎ、沈殿（ワ
ックス）をひだ付きフィルターにより単離し、メチレン
クロリド（または酢酸エチル）中に取り入れ、この溶液
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留
去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピル
エーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで
適切な場合にはエタノール／ジエチルエーテル（適切な
場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテル
を加える）から再結晶する。前記標記化合物７.５ｇが
得られる。m．p．１６１℃。 ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
の溶液に、無水ジオキサン２０ml中に溶解したシンナモ
イルクロリド３.５ｇの溶液を０℃で撹拌しながら滴加
する。混合物を０℃で５時間撹拌後に（ＴＬＣにより所
望反応生成物の生成完了が指示される）、それを半飽和
の塩化ナトリウム水溶液１リットル中に注ぎ、沈殿（ワ
ックス）をひだ付きフィルターにより単離し、メチレン
クロリド（または酢酸エチル）中に取り入れ、この溶液
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留
去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピル
エーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで
適切な場合にはエタノール／ジエチルエーテル（適切な
場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテル
を加える）から再結晶する。前記標記化合物７.５ｇが
得られる。m．p．１６１℃。 ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５８】実施例６ コルチコステロン２１−ケイ皮酸エステル 実施例５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml中
におけるコルチコステロン５８０mgを無水ジオキサン２
ml中でシンナモイルクロリド３５０mgと反応させる。混
合物を０℃で５時間撹拌後にそれを後処理し（半飽和の
塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結
晶化により調製（単離）する。前記標記化合物６６０mg
が得られる。m．p．１５４〜１５７℃。 ＭＳ：m／z＝４７７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
におけるコルチコステロン５８０mgを無水ジオキサン２
ml中でシンナモイルクロリド３５０mgと反応させる。混
合物を０℃で５時間撹拌後にそれを後処理し（半飽和の
塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結
晶化により調製（単離）する。前記標記化合物６６０mg
が得られる。m．p．１５４〜１５７℃。 ＭＳ：m／z＝４７７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５９】実施例７ １１−デオキシコルチコステロン２１−ケイ皮酸エステ
ル コルチコステロンの代わりに１１−デオキシコルチコス
テロン５７０mgを実施例６に記載のと同一の方法で反応
させ次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記
標記化合物５２０mgが得られる。m．p．１４０〜１４３
℃。 ＭＳ：m／z＝４６１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
ル コルチコステロンの代わりに１１−デオキシコルチコス
テロン５７０mgを実施例６に記載のと同一の方法で反応
させ次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記
標記化合物５２０mgが得られる。m．p．１４０〜１４３
℃。 ＭＳ：m／z＝４６１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００６０】実施例８ フルオコルトロン２１−ケイ皮酸エステル 実施例５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml中
におけるフルオコルトロン６００mgを無水ジオキサン２
ml中のシンナモイルクロリド３５０mgと反応させ（０℃
で５時間）、次いで混合物を後処理し（半飽和の塩化ナ
トリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結晶形態
で単離する。前記標記化合物７２０mgが得られる。m．
p．１５４〜１５９℃。 ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
におけるフルオコルトロン６００mgを無水ジオキサン２
ml中のシンナモイルクロリド３５０mgと反応させ（０℃
で５時間）、次いで混合物を後処理し（半飽和の塩化ナ
トリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結晶形態
で単離する。前記標記化合物７２０mgが得られる。m．
p．１５４〜１５９℃。 ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６１】実施例９ ジフルコルトロン２１−ケイ皮酸エステル 実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの
代わりにジフルコルトロン６１０mgを反応させ、混合物
を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（m．
p．１２０〜１２８℃；無定形）５６０mgがジイソプロ
ピルエーテル（粉砕）から得られる。 ＭＳ：m／z＝５２５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
代わりにジフルコルトロン６１０mgを反応させ、混合物
を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（m．
p．１２０〜１２８℃；無定形）５６０mgがジイソプロ
ピルエーテル（粉砕）から得られる。 ＭＳ：m／z＝５２５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６２】実施例１０ クロコルトロン２１−ケイ皮酸エステル 実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの
代わりにクロコルトロン６２０mgを反応させ、次いで混
合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物
（無定形）５９０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）
から得られる。 ＭＳ：m／z＝５４２（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
代わりにクロコルトロン６２０mgを反応させ、次いで混
合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物
（無定形）５９０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）
から得られる。 ＭＳ：m／z＝５４２（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６３】実施例１１ ９α−フルオロコルチコステロン２１−ケイ皮酸エステ
ル 実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの
代わりに９α−フルオロコルチコステロン６００mgを反
応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。
前記標記化合物６３０mgがｎ−ヘキサン（粉砕）から無
定形形態で得られる。 ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
ル 実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの
代わりに９α−フルオロコルチコステロン６００mgを反
応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。
前記標記化合物６３０mgがｎ−ヘキサン（粉砕）から無
定形形態で得られる。 ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６４】実施例１２ デオキシメタソン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エス
テル 無水ピリジン４０ml中に溶解したデオキシメタソン６ｇ
の溶液に、無水ジオキサン２０ml中に溶解した４−メト
キシシンナモイルクロリド４.２ｇの溶液を０℃で撹拌
しながら滴加する。混合物を０℃で５時間撹拌後に（Ｔ
ＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示される）、
それを半飽和の塩化ナトリウム水溶液１リットル中に注
ぎ、沈殿（ワックス）をひだ付きフィルターにより単離
し、この沈殿をメチレンクロリド（または酢酸エチル）
中に溶解し、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテル
またはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結
晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／ジエ
チルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエーテ
ルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。前記
標記化合物９.４ｇが得られる。m．p．１８５℃。さら
に別の反応混合物において反応生成物はm．p．１９４℃
を有した。 ＭＳ：m／z＝５３７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
テル 無水ピリジン４０ml中に溶解したデオキシメタソン６ｇ
の溶液に、無水ジオキサン２０ml中に溶解した４−メト
キシシンナモイルクロリド４.２ｇの溶液を０℃で撹拌
しながら滴加する。混合物を０℃で５時間撹拌後に（Ｔ
ＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示される）、
それを半飽和の塩化ナトリウム水溶液１リットル中に注
ぎ、沈殿（ワックス）をひだ付きフィルターにより単離
し、この沈殿をメチレンクロリド（または酢酸エチル）
中に溶解し、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテル
またはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結
晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／ジエ
チルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエーテ
ルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。前記
標記化合物９.４ｇが得られる。m．p．１８５℃。さら
に別の反応混合物において反応生成物はm．p．１９４℃
を有した。 ＭＳ：m／z＝５３７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００６５】実施例１３ コルチコステロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エス
テル 実施例１２に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml
中におけるコルチコステロン５８０mgを無水ジオキサン
２ml中の４−メトキシシンナモイルクロリド４２０mgと
反応させ、０℃で５時間撹拌した後に混合物を後処理し
（半飽和の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、
生成物を結晶化により調製（単離）する。前記標記化合
物６２０mgが得られる。m．p．〜１６０℃。 ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
テル 実施例１２に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml
中におけるコルチコステロン５８０mgを無水ジオキサン
２ml中の４−メトキシシンナモイルクロリド４２０mgと
反応させ、０℃で５時間撹拌した後に混合物を後処理し
（半飽和の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、
生成物を結晶化により調製（単離）する。前記標記化合
物６２０mgが得られる。m．p．〜１６０℃。 ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００６６】実施例１４ デオキシコルチコステロン２１−（４−メトキシケイ皮
酸）エステル 実施例１２に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
の代わりにデオキシコルチコステロン５７０mgを反応さ
せ、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化
合物５００mgが得られる。m．p．１５３℃。 ＭＳ：m／z＝４９１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF＝０.７５
酸）エステル 実施例１２に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
の代わりにデオキシコルチコステロン５７０mgを反応さ
せ、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化
合物５００mgが得られる。m．p．１５３℃。 ＭＳ：m／z＝４９１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF＝０.７５
【００６７】実施例１５ フルオロコルトロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エ
ステル 実施例１５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml
中におけるフルオコルトロン６００mgを無水ジオキサン
２ml中の４−メトキシシンナモイルクロリド４２０mgと
反応させ（０℃で５時間）、混合物を後処理し（半飽和
の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を
結晶形態で単離する。前記標記化合物６９０mgが得られ
る。m．p．１６４〜１７６℃（前には１５０℃、焼結し
つつある無定形から）。 ＭＳ：m／z＝５３７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
ステル 実施例１５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml
中におけるフルオコルトロン６００mgを無水ジオキサン
２ml中の４−メトキシシンナモイルクロリド４２０mgと
反応させ（０℃で５時間）、混合物を後処理し（半飽和
の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を
結晶形態で単離する。前記標記化合物６９０mgが得られ
る。m．p．１６４〜１７６℃（前には１５０℃、焼結し
つつある無定形から）。 ＭＳ：m／z＝５３７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００６８】実施例１６ ジフルコルトロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エス
テル 実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロン
の代わりにジフルコルトロン６１０mgを反応させ、次い
で混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合
物（無定形）５９０mgがジイソプロピルエーテル（粉
砕）から得られる。 ＭＳ：m／z＝５５５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
テル 実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロン
の代わりにジフルコルトロン６１０mgを反応させ、次い
で混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合
物（無定形）５９０mgがジイソプロピルエーテル（粉
砕）から得られる。 ＭＳ：m／z＝５５５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６９】実施例１７ クロコルトロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステ
ル 実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロン
の代わりにクロコルトロン６２０mgを反応させ、次いで
混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物
（無定形）６２０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）
から得られる。 ＭＳ：m／z＝５７２（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
ル 実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロン
の代わりにクロコルトロン６２０mgを反応させ、次いで
混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物
（無定形）６２０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）
から得られる。 ＭＳ：m／z＝５７２（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７０】実施例１８ ９α−フルオロコルチコステロン２１−（４−メトキシ
ケイ皮酸）エステル 実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロン
の代わりに９α−フルオロコルチコステロン６００mgを
反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離す
る。前記標記化合物（無定形）６８０mgがジイソプロピ
ルエーテル（粉砕）から得られる。 ＭＳ：m／z＝５２５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
ケイ皮酸）エステル 実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロン
の代わりに９α−フルオロコルチコステロン６００mgを
反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離す
る。前記標記化合物（無定形）６８０mgがジイソプロピ
ルエーテル（粉砕）から得られる。 ＭＳ：m／z＝５２５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７１】実施例１９ デオキシメタソン２１−（４−フェニル）ケイ皮酸エス
テル 無水メチレンクロリド６０ml中に溶解したデオキシメタ
ソン３.０ｇおよび４−フェニルケイ皮酸２.３ｇの溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン９６mgおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド２.０ｇを０℃で撹拌しながら
加える。最初は透明である反応溶液がまもなく濁るよう
になる。混合物を室温で約６時間撹拌した後にＴＬＣ試
料は出発化合物がもはや存在しないことを指摘する。次
いで混合物を＋４℃で２日間および−１５℃（厳しい氷
点下）で２日間貯蔵し、その後沈殿したＮ,Ｎ′−ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、−１５℃に冷却されている
ピリジンで洗浄し次いで有機溶媒を真空中で留去する。
残留物を沸騰ジエチルエーテルから結晶化しついで適切
な場合にはエタノール／ジエチルエーテルから再結晶す
る。前記標記化合物４.１ｇが得られる。m．p．１４２
℃。 ＭＳ：m／z＝５８３（５８３.３）−（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
テル 無水メチレンクロリド６０ml中に溶解したデオキシメタ
ソン３.０ｇおよび４−フェニルケイ皮酸２.３ｇの溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン９６mgおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド２.０ｇを０℃で撹拌しながら
加える。最初は透明である反応溶液がまもなく濁るよう
になる。混合物を室温で約６時間撹拌した後にＴＬＣ試
料は出発化合物がもはや存在しないことを指摘する。次
いで混合物を＋４℃で２日間および−１５℃（厳しい氷
点下）で２日間貯蔵し、その後沈殿したＮ,Ｎ′−ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、−１５℃に冷却されている
ピリジンで洗浄し次いで有機溶媒を真空中で留去する。
残留物を沸騰ジエチルエーテルから結晶化しついで適切
な場合にはエタノール／ジエチルエーテルから再結晶す
る。前記標記化合物４.１ｇが得られる。m．p．１４２
℃。 ＭＳ：m／z＝５８３（５８３.３）−（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００７２】実施例２０ デオキシメタソン２１−（トランス−３,４−メチレン
ジオキシ）ケイ皮酸エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−３,
４−メチレンジオキシケイ皮酸２.０ｇと反応させ、混
合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得
る。前記標記化合物１.９ｇが得られる。m．p．１４７
〜１５１℃。 ＭＳ：m／z＝５５１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
ジオキシ）ケイ皮酸エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−３,
４−メチレンジオキシケイ皮酸２.０ｇと反応させ、混
合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得
る。前記標記化合物１.９ｇが得られる。m．p．１４７
〜１５１℃。 ＭＳ：m／z＝５５１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００７３】実施例２１ デオキシメタソン２１−（トランス−３,４−ジメトキ
シ）ケイ皮酸エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−３,
４−ジメトキシケイ皮酸２.０ｇと反応させ、混合物を
後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前
記標記化合物２.４ｇが得られる。m．p．１３９〜１４
４℃。 ＭＳ：m／z＝５６７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５ 実施例２１においてトランス−３,４−ジメトキシケイ
皮酸２.０ｇの代わりに１当量のトランス−２,３−ジメ
トキシケイ皮酸またはトランス−２,４−ジメトキシケ
イ皮酸またはトランス−２,５−ジメトキシケイ皮酸ま
たはトランス−３,５−ジメトキシケイ皮酸を反応で用
いる場合には、類似の反応実施、後処理および単離の後
に対応するデオキシメタソン２１−トランス−２,３−
（またはそれぞれに２,４−または２,５−または３,５
−）ジメトキシケイ皮酸エステルが得られる。これら全
てはＭＳ：m／z＝５６７（Ｍ＋Ｈ+）を有する。
シ）ケイ皮酸エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−３,
４−ジメトキシケイ皮酸２.０ｇと反応させ、混合物を
後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前
記標記化合物２.４ｇが得られる。m．p．１３９〜１４
４℃。 ＭＳ：m／z＝５６７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５ 実施例２１においてトランス−３,４−ジメトキシケイ
皮酸２.０ｇの代わりに１当量のトランス−２,３−ジメ
トキシケイ皮酸またはトランス−２,４−ジメトキシケ
イ皮酸またはトランス−２,５−ジメトキシケイ皮酸ま
たはトランス−３,５−ジメトキシケイ皮酸を反応で用
いる場合には、類似の反応実施、後処理および単離の後
に対応するデオキシメタソン２１−トランス−２,３−
（またはそれぞれに２,４−または２,５−または３,５
−）ジメトキシケイ皮酸エステルが得られる。これら全
てはＭＳ：m／z＝５６７（Ｍ＋Ｈ+）を有する。
【００７４】実施例２２（ｐは４を意味する） デオキシメタソン２１−（ｐ−メチルケイ皮酸）エステ
ル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにｐ−メチルケイ
皮酸１.９ｇと反応させ、次いで混合物を後処理し、生
成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物
２.１ｇが得られる。m．p．１７１℃。 ＭＳ：m／z＝５２１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
ル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにｐ−メチルケイ
皮酸１.９ｇと反応させ、次いで混合物を後処理し、生
成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物
２.１ｇが得られる。m．p．１７１℃。 ＭＳ：m／z＝５２１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００７５】実施例２３ 実施例２２においてｐ−または４−メチルケイ皮酸の代
わりにα−メチルケイ皮酸（＝Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ3）ＣＯ2Ｈ）１.９ｇを用いる場合には、類似の反応
実施、後処理および単離の後に異性体のデオキシメタソ
ン２１−（α−メチルケイ皮酸）エステル（ジエチルエ
ーテルで沈殿させた後における無定形の結晶性群）が得
られる。 ＭＳ：m／z＝５２１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５ 実施例２２においてα−メチルケイ皮酸の代わりに１当
量（１.９ｇ）のβ−メチルケイ皮酸（例えばトランス
−メチルケイ皮酸）を用いる場合には、デオキシメタソ
ン２１−（β−メチルケイ皮酸）エステルが得られる。
わりにα−メチルケイ皮酸（＝Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ3）ＣＯ2Ｈ）１.９ｇを用いる場合には、類似の反応
実施、後処理および単離の後に異性体のデオキシメタソ
ン２１−（α−メチルケイ皮酸）エステル（ジエチルエ
ーテルで沈殿させた後における無定形の結晶性群）が得
られる。 ＭＳ：m／z＝５２１（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５ 実施例２２においてα−メチルケイ皮酸の代わりに１当
量（１.９ｇ）のβ−メチルケイ皮酸（例えばトランス
−メチルケイ皮酸）を用いる場合には、デオキシメタソ
ン２１−（β−メチルケイ皮酸）エステルが得られる。
【００７６】実施例２４ デオキシメタソン２１−フェニルプロピオン酸エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにフェニルプロピ
オン酸１.９ｇと反応させ（反応時間：２４時間）、混
合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物が
徐々に結晶性形態で晶出するが、それは得られた暗色の
油状物（２.２ｇ）から最終的には数日後にかろうじて
精製されうるだけである。油状／結晶性粗生成物につい
ての測定値： ＭＳ：m／z＝５０５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにフェニルプロピ
オン酸１.９ｇと反応させ（反応時間：２４時間）、混
合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物が
徐々に結晶性形態で晶出するが、それは得られた暗色の
油状物（２.２ｇ）から最終的には数日後にかろうじて
精製されうるだけである。油状／結晶性粗生成物につい
ての測定値： ＭＳ：m／z＝５０５（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７７】実施例２５ デオキシメタソン２１−（５−フェニル−２,４−ペン
タジエン酸）エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりに５−フェニル−
２,４−ペンタジエン酸（＝シンナミリデン酢酸）１.６
ｇと反応させ、その後混合物を後処理し、その物質を単
離しそして純粋な形態で調製する。前記標記化合物３.
１ｇが得られる。m．p．１４０〜１４６℃（不明瞭）。 ＭＳ：m／z＝５３３（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
タジエン酸）エステル 実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりに５−フェニル−
２,４−ペンタジエン酸（＝シンナミリデン酢酸）１.６
ｇと反応させ、その後混合物を後処理し、その物質を単
離しそして純粋な形態で調製する。前記標記化合物３.
１ｇが得られる。m．p．１４０〜１４６℃（不明瞭）。 ＭＳ：m／z＝５３３（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００７８】実施例２６ デオキシメタソン２１−〔４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）ブチレート 無水ピリジン５０ml中に溶解したデオキシメタソン８.
０ｇおよび４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロ
エチル）アミノ）フェニル）酪酸（＝クロラムブシル）
７.２ｇの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例２ｂ）に従
って製造され、無水ピリジン１０ml中における濃硫酸３
００mgからなる〕を２０℃で撹拌しながら加える。混合
物を２０℃で２０分間撹拌した後に、Ｎ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド５.７７ｇを加える。次いで
混合物を２０℃で４８時間撹拌した後に氷酢酸２mlを加
え、この混合物を厳しい氷点下（−１５℃）で４８時間
放置する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素
（６.１ｇ）を濾去し、濾液に半飽和の塩化ナトリウム
水溶液約３００mlを加え、油状物を分離させる。油状物
をひだ付きフィルターで濾去し、水４００mlで処理し、
その後それは４８時間以内にワックスになる。このワッ
クスを濾去し、水洗しそして最終時には真空デシケータ
ー中で乾燥する。それを還流下で沸騰イソプロパノール
中に溶解し、この溶液をそのまま２０℃に冷却させると
直ちに厚い結晶群が沈殿する。この群を濾去し、０℃に
冷却したイソプロパノールで洗浄する。乾燥して前記標
記化合物６.２ｇが得られる。m．p．１４２〜１４５℃
（別の反応混合物はm．p．１６０〜１６８℃を与える。
その製造は明らかに二重または多重融点を有する（多形
状））。 ＭＳ：m／z＝６６２（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
ス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）ブチレート 無水ピリジン５０ml中に溶解したデオキシメタソン８.
０ｇおよび４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロ
エチル）アミノ）フェニル）酪酸（＝クロラムブシル）
７.２ｇの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例２ｂ）に従
って製造され、無水ピリジン１０ml中における濃硫酸３
００mgからなる〕を２０℃で撹拌しながら加える。混合
物を２０℃で２０分間撹拌した後に、Ｎ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド５.７７ｇを加える。次いで
混合物を２０℃で４８時間撹拌した後に氷酢酸２mlを加
え、この混合物を厳しい氷点下（−１５℃）で４８時間
放置する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素
（６.１ｇ）を濾去し、濾液に半飽和の塩化ナトリウム
水溶液約３００mlを加え、油状物を分離させる。油状物
をひだ付きフィルターで濾去し、水４００mlで処理し、
その後それは４８時間以内にワックスになる。このワッ
クスを濾去し、水洗しそして最終時には真空デシケータ
ー中で乾燥する。それを還流下で沸騰イソプロパノール
中に溶解し、この溶液をそのまま２０℃に冷却させると
直ちに厚い結晶群が沈殿する。この群を濾去し、０℃に
冷却したイソプロパノールで洗浄する。乾燥して前記標
記化合物６.２ｇが得られる。m．p．１４２〜１４５℃
（別の反応混合物はm．p．１６０〜１６８℃を与える。
その製造は明らかに二重または多重融点を有する（多形
状））。 ＭＳ：m／z＝６６２（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７９】実施例２７ デオキシメタソン２１−〔３−（３−フリル）アクリル
酸エステル〕 無水ピリジン３ml中に溶解したデオキシメタソン５００
mg（１.３ミリモル）の溶液に、無水ジオキサン２ml中
に溶解した３−フリルアクリロイルクロリド２５４mg
（１.６ミリモル）の溶液を０℃で撹拌しながら滴加す
る。混合物を０℃で４時間撹拌し次いで冷蔵庫中で＋４
℃において６２時間（＝週末にわたり）放置した後に
〔ＴＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示され
る；ＲF≒０.８（デオキシメタソンは≒０.６を有す
る）〕、分離した沈殿（ピリジニウム塩酸塩）を＋４℃
で濾去する。得られた濾液中に含有される溶媒を大部分
高真空下で留去する。得られる残留物をジエチルエーテ
ルで粉砕し、得られる結晶群を濾去し、ジエチルエーテ
ルで数回洗浄する。所望により、得られる結晶群をエタ
ノール／ジエチルエーテル（適切な場合には、完全溶解
のためにジクロロメタンを加える）から再結晶すること
ができる。前記標記化合物５８０mgが得られる。m．p．
２１６℃。 ＭＳ：m／z＝４９７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８ 異性体化合物のデオキシメタソン２１−〔３−（２−チ
エニル）アクリル酸エステル〕およびデオキシメタソン
２１−〔３−（２−フリル）アクリル酸エステル〕の合
成は、それぞれ（４−フェニルケイ皮酸の代わりに）遊
離酸試薬２−チエニルアクリル酸および２−フリルアク
リル酸から進行し、反応を実施例１９に従って実施する
ことにより達成するのが好都合である。
酸エステル〕 無水ピリジン３ml中に溶解したデオキシメタソン５００
mg（１.３ミリモル）の溶液に、無水ジオキサン２ml中
に溶解した３−フリルアクリロイルクロリド２５４mg
（１.６ミリモル）の溶液を０℃で撹拌しながら滴加す
る。混合物を０℃で４時間撹拌し次いで冷蔵庫中で＋４
℃において６２時間（＝週末にわたり）放置した後に
〔ＴＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示され
る；ＲF≒０.８（デオキシメタソンは≒０.６を有す
る）〕、分離した沈殿（ピリジニウム塩酸塩）を＋４℃
で濾去する。得られた濾液中に含有される溶媒を大部分
高真空下で留去する。得られる残留物をジエチルエーテ
ルで粉砕し、得られる結晶群を濾去し、ジエチルエーテ
ルで数回洗浄する。所望により、得られる結晶群をエタ
ノール／ジエチルエーテル（適切な場合には、完全溶解
のためにジクロロメタンを加える）から再結晶すること
ができる。前記標記化合物５８０mgが得られる。m．p．
２１６℃。 ＭＳ：m／z＝４９７（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８ 異性体化合物のデオキシメタソン２１−〔３−（２−チ
エニル）アクリル酸エステル〕およびデオキシメタソン
２１−〔３−（２−フリル）アクリル酸エステル〕の合
成は、それぞれ（４−フェニルケイ皮酸の代わりに）遊
離酸試薬２−チエニルアクリル酸および２−フリルアク
リル酸から進行し、反応を実施例１９に従って実施する
ことにより達成するのが好都合である。
【００８０】実施例２８ デオキシメタソン２１−〔３−（３−チエニル）アクリ
ル酸エステル〕 実施例２７に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
０.５ｇをその実施例２７で使用される酸クロリドの代
わりに３−チエニル−アクリロイルクロリド２.７５mg
と反応させ、その混合物を類似の手法で後処理し、生成
物を結晶化により純粋な形態で調製する。前記標記化合
物５８０mgがジエチルエーテルから得られる。m．p．２
１９℃。 ＭＳ：m／z＝５１３（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８ 以下の表１および２に記載の例（ここでＲ（１）′は２
１ ＣＨ2Ｏ基上の全側鎖である）は前記実施例と類似で
ある。各合成生成物を特性化するのに各場合において評
価されうる（油状物もしくはワックスとしてまたは無定
形もしくは結晶化された形態として）のは質量スペクト
ルから得られる分子量ピーク（m／z＝・・・（Ｍ＋
Ｈ+））だけであった。それらの合成生成物には原則と
して、結晶化（再結晶）またはクロマトグラフィーによ
るいずれかの精製は適用されなかった。
ル酸エステル〕 実施例２７に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン
０.５ｇをその実施例２７で使用される酸クロリドの代
わりに３−チエニル−アクリロイルクロリド２.７５mg
と反応させ、その混合物を類似の手法で後処理し、生成
物を結晶化により純粋な形態で調製する。前記標記化合
物５８０mgがジエチルエーテルから得られる。m．p．２
１９℃。 ＭＳ：m／z＝５１３（Ｍ＋Ｈ+） ＴＬＣ：ＲF≒０.８ 以下の表１および２に記載の例（ここでＲ（１）′は２
１ ＣＨ2Ｏ基上の全側鎖である）は前記実施例と類似で
ある。各合成生成物を特性化するのに各場合において評
価されうる（油状物もしくはワックスとしてまたは無定
形もしくは結晶化された形態として）のは質量スペクト
ルから得られる分子量ピーク（m／z＝・・・（Ｍ＋
Ｈ+））だけであった。それらの合成生成物には原則と
して、結晶化（再結晶）またはクロマトグラフィーによ
るいずれかの精製は適用されなかった。
【００８１】
【表４】
【００８２】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 31/00 7433−4Ｃ 33/00 7433−4Ｃ
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ａは任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌである
か、またはＣＨ2、Ｃ＝Ｏもしくは９（１１）二重結合
であり、 Ｙは水素、フッ素または塩素であり、 Ｚは水素、フッ素またはメチルであり、 Ｒ（１）は場合により置換されているかまたは縮合され
ているアリールもしくはヘテロアリールであり、 〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕は飽和であるか、また炭素
数２個からは１回不飽和であるか、また炭素数３個から
は１回以上不飽和であるかまたは環状であり、さらに別
のアルキル基により枝分かれしており、ヘテロ原子Ｏ、
ＳまたはＮにより挿入または置換されており、 １、２の位置は飽和であるかまたは不飽和（１、２二重
結合）であり、 Ｒ（２）は水素またはα−メチルもしくはβ−メチルで
ある〕で表される１７−デオキシコルチコイド−２１−
カルボン酸エステル。 - 【請求項２】 式中、 Ｒ（１）は請求項１記載の定義を有し、 ＡはＣＨＯＨ（β配置）であり、 ＹはＦであり、 Ｚは水素であり、 Ｒ（２）はα−メチルである、請求項１記載の１７−デ
オキシコルチコステロイド−２１−カルボン酸エステ
ル。 - 【請求項３】 ａ） 式II 【化２】 （式中Ｒ(４)はＯＨであり、残りの置換基は前述の定義
を有する）の化合物を ａ１） 式III Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） III 〔式中〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕およびＲ（１）は前
述の定義を有し、そしてＲ（５）はＣｌ、Ｂｒ、−Ｏ
〔−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）〕、
−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ3または別の活性酸基である〕の活性
カルボン酸好ましくはハロゲン化物または無水物または
アゾリドと反応させるか、もしくは ａ２） 式III（式中Ｒ（５）はＯＨであり、その他の
置換基は式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸そ
れ自体と水除去試薬（ＤＣＣＩ等）の存在下で反応させ
るか、または ｂ） 式II 【化３】 （式中Ｒ（４）はＢｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールエ
ステル基またはスルホン酸アルキルエステル基であり、
その他の置換基は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物
を式III Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１） III 〔式中Ｒ（５）は−〔Ｏ-Ｍｅ+〕であり、その他の置換
基は式IIIに記載の定義を有し、Ｍｅ+はアルカリ金属塩
またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンであるの
が好ましい〕のカルボン酸の塩好ましくはＫ塩、Ｎａ塩
またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させる。こと
からなる請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物の有効量を含有す
る医薬。 - 【請求項５】 製薬的に慣用の添加剤と合して請求項１
記載の化合物の有効量を皮膚の患部に適用する、皮膚病
の治療方法。 - 【請求項６】 皮膚病の治療用医薬を製造するための請
求項１記載の化合物の使用。
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