DE2523284A1

DE2523284A1 - Haemostatische, gefaesstabilisierende und antischockmittel

Info

Publication number: DE2523284A1
Application number: DE19752523284
Authority: DE
Inventors: Tadatoshi Nomura; Katsuya Ohata; Masayoshi Watanabe
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1975-05-26
Filing date: 1975-05-26
Publication date: 1976-12-02
Also published as: DE2523284B2

Description

Hämostatische. gefäßstabilisierende und Antischockmitel Es sind zahlreiche Pflanzen mit blutstillender oder hämostatischer Wirkung bekannt, wobei angenommen wird, daß diese Wirkung auf bestimmte Bestandteile dieser Pflanzen, wie Tannin, Flavon und Phosphatid, zurückzuführen ist. Durch Untersuchungen der Zusammensetzungen dieser Pf lanzenextrakte wurde erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß die Wirkstoffkomponenten dieser Extrakte, obwohl per se bekannt, Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel sind, wobei R1 eine ß-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- oder Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus und k2 ein Wasserstoffatom oder eine Palmitoylgruppe ist.
Weitere Untersuchungen dieser Wirkstoffkomponenten haben zu dem Ergebnis geführt, d diese Verbindungen, entweder jede für sich oder im Gemisch, nicht nur eine starke, bisher unerreichte hämostatische Wirkung, sondern auch eine überragende gefäßstabilisierende und Schockverhütungswirkung haben. Auf diesen Erkenntnissen basiert die Erfindung.
Die vorstehend genannten Verbindungen können aus zahlreichen Pflanzen extrahiert oder aus ß-Sitosterin, Campesterin, Stigmasterin oder Cholesterin synthetisiert werden. Beim Extrahieren aus Pflanzen wird ein Gemisch aus den ersten dreien der vorstehend genannten Sterine gewonnen. Die Gehalte an diesen Sterinen schwanken in Abhängigkeit von der Pflanzen art, aus der sie extrahiert worden sind. Die folgende AuS-stellung zeigt einige Beispiele hierfür: ß-Sitosterin Campesterin Stigmasterin Sojabohnen 56 % 21 C; 23 % Baumwollsamen 96 % O 4 % Cicer arietinum 87 c; 3 % 10 % Grapesfruit- 84 % 7 % 9 S Faserbrei Steryl-ß-D-glukosid kann leicht durch Extraktion aus einer der vorstehend genannten oder ähnlichen Pflanzen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, Methanol oder Aceton, und erforderlichenfalls durch Hydrolyse des erhaltenen Extraktes mit Natriumhydroxid oder Alkalicarbonat gewonnen werden.
Beispiel 1 Herstellung von Steryl-ß-D-glukosid 500 kg gut pulversierte Sojabohnen werden mit Hexan extrahiert, und die durch Behandlung der Hexanlösung mit Wasser erhaltene Lecithinkomponente wird abgetrennt und mit 2 1 Methanol und 200 g Kaliumhydroxid versetzte wonach das Gemisch erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten wird. Danach wird das Gemisch weiterhin mit 8 1 wasserhaltigem Methanol versetzt und stehengelassen, bis sich Kristalle abscheiden.
Diese werden abfiltriert und aus Methanol unkristallisiert.
Auf diese Weise werden 20 g farblose Kristalle (Fp. 300 bis 3100 C, Zers.) erhalten, die in Pyridin und Dioxan löslich, in anderen organischen Lösungsmitteln und Wasser jedoch unlöslich sind.
Beispiel 2 Herstellung von Cholesteryl-ß-D-glukosid 2,9 g Cholesterin, 4,1 g «-Acetobromglukose und geeignete Mengen an Calciumhydrid (CaH2) und Silberoxid (Ag20) werden in 60 ml wasserfreiem Äther vermischt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 7,5 Stunden lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie gereinigt.
Die gereinigte Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g kristallines Cholesteryl-2,3,4,6-tetra-O-acetylß-D-glukopyranosid (Fp. 162 bis 1630 C erhalten werden. Diese Verbindung wird in 200 1111 aminoniakalischem Methanol gelöst und 20 Stunden lang stehengelassen. Danach wird Wasser zugesetzt, und die sich daraufhin abscheidenden Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g Kristalle (Fp. 300 bis 3100 C, Zers.) erhalten werden. Diese Substanz hat dieselben physikalisch-chemischen igenschaften wie die nach Beispiel 1 erhaltene Substanz.
Beispiel 3 Herstellung von Campesteryl-ß-D-glukosid Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 1 g Campesterin, 1,3 g d-Acetobronglukose, 0,7 g CaH2, 0,2 g Ag20 und 600 ml Äther wiederholt, wobei 0,3 g der gewünschten Verbindung erhalten werden (Fp. 3000 C, Zers.), die vollkommen dieselben Eigenschaften hat wie die gemäß Beispiel 1 erhaltene Substanz.
Beispiel 4 Herstellung von Steryl-ß-D-glukosid-B-monopalmitat 165,7 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Steryl-ß-D-glukosids, 312 g Methylpalmitat, 40 g Kaliumcarbonat und 1,2 1 N,N-Dimethylformamid werden unter Erhitzen auf 1200 C gemischt und gerührt. Während der Umsetzung wird in dem Reaktionsgefäß alle zwei Stunden für jeweils 5 Minuten der Druck vermindert, und das gebildete Methanol wird abdestilliert. Nach 20-stündiger Reaktion wird das Lösungsmittel abdestllliert, und der Rückstand wird mit 1 1 Benzol versetzt und abgekühlt. Die dabei entstehenden Kristalle werden abfiltriert. Die Benzollösung der abgeschiedenen Kristalle wird durch eine Silikagelsäule geschickt und gereinigt, und die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 46 g farbloser Kristalle (Fp. 198 bis 2000 C) erhalten werden, die in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, leicht löslich, jedoch in Wasser nur schwach löslich sind.
Die Schmelzpunkte und verschiedene physikalisch-chemische Eigenschaften der G-Monopalmitate von ß-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- und Cholesteryl-ß-D-glukosid sind vollkommen gleich denen der Substanz des Beispiels 4.
Die vorstehend genannten Verbindungen, d.h.
ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid (I) (Fp. 300-310 0C,Zers) Campesteryl-ß-D-glukosid (II) (Fp. 300°C,Zers.) Stigmasteryl-ß-D-glukosid (III) (Fp. 300-31OOC, Zers.) Cholesteryl-ß-D-glukosid (IV) (Fp. 300-310°C, Zers.) und ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid-6-monopalmitat (I') (Fp.198-200° C) Campesteryl-ß-D-glukosid-6-monopalmitat (II') (Fp. 197-199° C) Stigmasteryl-ß-D-glukosid-6-monopalmitat (III') (Fp. 198-200°C) Cholesteryl-ß-D-glukosid-6-monopalmitat (IV') (Fp. 198-200° C) unterscheiden sich in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit nicht sonderlich voneinander, und deshalb wird unabhängig von ihrem Mischungsverhältnis stets derselbe Effekt erzielt. Beispielsweise zeigen die folgenden Tabellen Vergleiche ihrer Gefäßstabilisierungswirkung, welche nachfolgend noch im Detail beschrieben wird.
Wirkungen von ß-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigiasteryl-und Cholesteryl-ß-D-glukosid auf die Gefäßstabilität bei Mäusen Gefäßstabilität (i.v.) ED50(mg/kg) ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid (I) 1,48 Campesteryl-ß-D-glukosid (II) 2,40 Stigmasteryl-ß-D-glukosid (III) 2,33 Cholesteryl-ß-D-glukosid (IV) 1, d0 Wirkungen von Sojabohnen-, Baumwollsamen-, Cicer arietinum-Steryl-ß-D-glukosid und Sojabohnen-Steryl--D-glukosid-6-monopalmitat auf die Gefäßstabilität bei Mäusen Gefäßstabilität (i.t.) ED50 (mg/kg) SoJabohnen-Steryl-ß-D-glukosid 2,00 Baumwollsamen-Steryl-ß-D-glukosid 2,30 Cicer arietinum-Steryl-ß-D-glukosid 1,65 Grapefruit-Steryl-ß-D-glukosid 2,18 Sojabohnen-Steryl-ß-D-glukosid- 3,23 6-monopalmitat Die überragende pharmakolische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel wird anhand der nachfolgenden Untersuchungen veranschaulicht.
A. Akute Toxizität Die LD50-Werte (mittlere letale Dosis) von Steryl-ß-D-glukosid und Steryl-ß-D-glukosid-monopalmitat bei männlichen Mäusen wurde nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet.
Akute Toxizität von Steryl-ß-D-glukosid und Sterylß-D-glukosid-monopalmitat bei Mäusen LD50 (mg/kg) i.v. i.p. p.o.
Steryl-ß-D-glukosid > 8 2770 ) 30Q0>3000 Steryl-ß-D-glukosid- > 40 >3000 >3000 monopalmitat B. Hämostatischer Effekt 1) Wirkungen von Steryl-ß-D-glukosid (GS) und Steryl-ß-D-glukosid-monopalmitat (GSP) auf die durch Amputation der Schwanzspitzen von Mäusen auftretende Blutung.
Die Dosis jedes Arzneimittels, die für die Halbierung der Blutungszeit der Mäuse der Kontrollgruppe (50 % effektive Dosis) erforderlich war, wurde nach der Methode von Motohashi et al. (okyo Jikeikai Medical College Bulletin 75 (5) 1959) berechnet. Hierbei wurden bei allen Mäusen, die in Gruppen von 10 geteilt worden waren, jeweils ein 1 cm langes Stück der Schwanzspitze scharf amputiert und die Zeit gemessen, die verstrich, bis das fadenartige Bluten aus den amputierten Schwanzenden in Wasser vollkommen aufgehört hatte.
Tabelle 1 Wirkungen von GS und GSP auf die durch Amputation der Schwanzenden bei Mäusen auftretende Blutung ED50 (mg/kg) i.v. i.p. p.o.
SG 0,082 0,110 1,66 SGP 0,100 0,140 2,88 Carbazochrom-natriumsulfo- 3,6 5,4 36,0 nat *) Konjugiertes Östrogen **) 14,5 *) Adona AC-17 (R) **) Premalin(R) Wie die vorstehende Tabelle zeigt, ist SG bei intravenöser o und intraperitonealer Verabreichung etwa 45 mal wirksamer und bei oraler Verabreichung etwa 22 mal wirksamer als das Vergleichsmittel Carbazochrom-natriumsulfonat und bei intravenöser Verabreichung etwa 177 mal wirksamer als konjugiertes Östrogen (Urinextrakt trächtiger Stuten) (val. Aller et al., Med. Klin. 66, 1413 (1971)). Andererseits zeigte sich SGP als etwa 37 mal wirksamer bei intravenös er und intraperitonealer Gabe und etwa 12 mal wirksamer bei oraler Gabe als das Vergleichsmittel Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 145 mal wirksamer bei intravenös er Gabe als konjugiertes Östrogen.
2) Inhibitionseffekt von SG und SGP auf die Flutung der Ohrvenen bei Kaninchen.
Die Blutungsdauer nach dem Punktieren der Ohrvenen von Kaninchen wurde als Index vorgegeben, und die Blutungszeit der Ohrvenen von Kaninchen, die drei Stunden nach Verabreichung jeder Testsubstanz punktiert wurden, wurde gemessen und durch das Zeitverminderungsverhältnis gegenüber der Blutungszeit von nicht behandelten Tieren ausgedrückt (gemäß der Methode von Duke, J. Am. Med. Assocn., Oct. 1, 1185, 1950).
Tabelle 2 Effekt von SG und SGP auf die Blutung nach Punktieren der Ohrvenen bei Kaninchen Dosis (mg/kg) % Verminderung (i.v.) SG 0,1 41,2 SGP 0,1 28,6 Carbazochrom-natriumsulfonat 10 20,0 Konjugiertes Östrogen -10 22,8 Es ist festzustellen, daß SG und SGP in ihrer blutstillenden Wirkung etwa 100 mal besser waren als die Vergleichssubstanzen Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes Östrogen.
3) Inhibitionseffekt auf durch Resektion der Harnblasenschleimhaut bei Hunden auftretende IIämorrhagien.
Der Inhibitionseffekt auf Hämorrhagien, hervorgerufen durch HarnblasenscSblmhaut-Hesektion bei Hunden, wurde ausgedrückt durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber der Blutung (berechnet aus der Menge des Blutpigments) bei Vergleichstieren gemäß der Methode von G. Dermaut et al. (Arch Int.
Pharmacodyn. Vol. 146, 517, 1963).
Tabelle 3 Effekt von SG und SGP auf Hämorrhagien durch Resektion der Harnblasenscbeimhaut bei Hunden Dosis (mg/kg) % Inhibition SG 0,1 47,9 SGP 0,4 3s,1 Carbazochrom-natrium- 5 39,9 sulfonat Konjugiertes Östrogen 10 48,6 SG zeit eine etwa 50 mal bessere Hämorrhagie-Inhibition als die Vergleichssubstanz Carbazochrom-natriumsulfonat und eine 100 mal bessere Wirkung als konjugiertes Östrogen, während SGP 12,5 mal bzw. 25 mal besser wirkt als Carbazochrom-natriumsulfonat bzw. konjugiertes Östrogen.
4) Inhibitionseffekt auf Magenscheimhaut-Hämorrhagien durch Elektroschock bei Ratten.
Die durch Elektroschock (100 bis 200 V, 3 mal/min, 24 Stunden lang) hervorgerufenen Magenschleimhaut-Hämorrhagien wurden als Index festgesetzt, und die Dosierung jeder Testsubstanz, die für die Herabsetzung der Magenschleishaut-Hämorrhagien auf 50 rh bei Ratten (ED50) erforderlich war, wurde gemäß der Methode von T. Danno etwa1, (J. Pharm. Soc. of Japan, Vol. 80, 1476, 1960) berechnet.
Tabelle 4 Effekt von SG und SGP auf Magenschleishaut-IIämorrhagien durch Elektroschock bei Hatten ED50 (mg/kg, s.c.) SG 20,0 SGP 66,0 Carbazochrom-natriumsulfonat > 200,0 Konjugiertes Östrogen >50,0 SG und SGP zeigten mit ED50-Werten von 20 mg/kg bzw. 66 mg/kg eine hervorragende Hämorrhagie-Inhibitionswirkung, während Carbazochrom-natriumsulfonat mit 200 mg/kg und konjugiertes östrogen mit 60 mg/kg keine bemerkenswerte Wirkung hatten.
5) Inhibitionseffekt auf abdominal-kutane Hämorrhagien durch Schlangengift.
Der Inhibitionseffekt von SG und SGP auf lokale Hämorrhagien, hervorgerufen durch abdominal-intracutane Verabreichung von Schlangengift (Naja Naja-Kobra), wurde durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber einem unbehandelten Vergleich bestimmt.
Tabelle 5 effekt von SG und SGP auf abdominal-kutane ämorrhagien durch Naja-Naja-Schlangengift bei Ratten Dosis (mg/kg) '» Inhibition SG 20 35,0 SGP 40 45,0 Carbazochrom-natriumsulfonat 100 9,1 Konjugiertes Östrogen 50 11,0 Gegenüber der stark hämorrhagischen Wirkung von Schlangengift zeigte SG einen hervorragenden Inhibitionseffekt von 35 X bei 20 mg/kg, während SGP einen Inhibitionseffekt von 45 % bei 40 mg/kg zeigte. Dagegen zeigten die Vergleichssubstanzen, d.h. Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes Östrogen, nur eine schwache Wirkung bei 100 mg/kg bzw.
50 mg/kg.
C. Gefäßstabilisierungseffekt 1) Effekt auf die Resistenz der Lungengefaße bei Mäusen.
Der Grad der Lungen-Hämorrhagien bei Mäusen unter vermindertem Druck von 50 + 0,5 mm Hg/15 sec wurde durch die Kerbmethode (scoring method) bestimmt, und 50 % der effektiven Dosis jeder Testsubstanz-wurden aus dem Inhibitionsverhältnis gegenüber der Kontrollgruppe gemäß der Methode von G.J. Mojovski et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 80, 1 (1944)) berechnet.
Tabelle 6 Effekt von SG und SGP auf die Lungengefäßstabilität bei idäusen ED50 (mg/kg) i.v. i.p. p.o.
SG 2,00 1,70 5,0 SGP 3,23 5,50 42,2 Carbazochromna*riumsulfonat ' ' Konjugiertes Östrogen - 2 100 SG war in seiner Wirksamkeit bei intravenös er Gabe mehr als 40 mal besser, bei intraperitonealer Gabe etwa 55 mal besser und bei oraler Gabe mehr als 7 mal besser als die Vergleichssubstanz Carbazochrom-natriumsulfonat und mehr als 50 mal besser bei intraperiotonealer Gabe als konjugiertes Östrogen.
Andererseits zeigte SGP eine mehr als 25 mal bessere Wirkung bei intravenöser Gabe, eine wa 20 mal bessere Wirkung bei intraperitonealer Gabe und eine mehr als 9,5 mal bessere Wirkung bei oraler Gabe als Carbazochrom-natriumsulfonat und eine etwa 19 mal bessere Wirkung bei intravenöser Gabe als konjugiertes Östrogen.
2) Effekt auf abdominal-kutane Gefäßresistenz bei Meerschweinchen.
Die Zeit des Auftretens von Petechien im abdominalen Hautbereich von Meerschweinchen unter vermindertem Druck von 250 bis 260 mm Hg wurde als Index festgesetzt, und der Verzögerungseffekt für das Auftreten von Petechien jeder Testsubstanz wurde, ausgedrückt durch das Verhältnis der Zeitverlängerung des Auftretens von Petechien nach der Methode von V. Borbely et al. (Münch. Med. W. 77, btu6, 1930) bestimmt.
Tabelle 7 Effekt von SG auf die abdominal-kutane Gefäßstabilität bei Meerschweinchen Dosis (mg/kg) Verlängerungsverhält-(s.c.) nis (Testgruppe/ Kontrollgrunne) SG 10 2,5 Carbazochromnatriumsulfonat Konjugiertes Östrogen 100 1-+9 SG war etwa mehr als 10 mal wirksamer in der Fähigkeit, die Gefäßresistenz zu verbessern als die Vergleichssubstanzen Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes Östrogen.
3) Inhibitionseffekt auf vergrößerte Gefäßpermeabilität durch verschiedene Substanzen.
Die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch intrakutane Verabreichung von Histamin, Hyaluronidase, Lecithinase h und Formal in wurde durch die Farbstoffdurchtrittsmethode (dye leakage method) gemessen, und der Inhibitionseffekt jeder Testsubstanz wurde durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber der Kontrollgruppe gemäß der Methode von Benditt et al.
(pro. Soc. Biol. Med. 75, 782 (1950)) und nach der Methode von Orary et al. (J. Exp. Med. 117, 951 (1963)). ausgedrückt.
a) Antihistamin-Effekt Tabelle 8 Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Histamin bei Ratten und Kaninchen Dosis 6%0 Unterdrückung (mg/kg, i.p.) Ratten Kaninchen SG 1 38,4 48,6 SGP 1 31,0 65,5 Carbazochromnatriumsulfonat 100 32,7 29,6 Konjugiertes 50 15,3 Östrogen b) Antihyaluronidase-Effekt Tabelle 9 Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Hyaluronidase bei Hatten und Kaninchen Dosis tS Inhibition (mg/kg, i.p.) Ratten Kaninchen SG 1 41,6 60,0 SGP 20 59,5 51,7 Carbazochrom- 100 -4,5 4,a natriumsulfonat Konjugiertes 50 -15,7 6,2 Östrogen c) Antilecithinase A-Effekt Tabelle 10 Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Lecithinase A bei Kaninchen Dosis (mg/kg, i.p.) c; Inhibition SG 1 40,0 SGP 1 2 Carbazochromnatriumsulfonat 100 10,8 Konjugiertes 50 14,2 Östrogen d) Antiformalin-Effekt Tabelle 11 Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Formalin bei Kaninchen Dosis (mg/kg, i.p.) .
SG 1 42,9 SGP 1 52,3 Carbazochrom- 100 0,4 natriumsulfonat Konjugiertes 50 0,8 Östrogen Es wurde festgestellt, daß SG eine beachtliche Inhibitionswirkung gegen vergrößerte Gefäßpermeabilität, hervorgerufen durch Histamin, Hyaluronidase, Lecithinase A und Formalin, hat, d.h. es war etwa 100 mal wirksamer als Carbazochromnatriumsulfonat und etwa 50 mal wirksamer als konjugpertes Östrogen. SGP zeigte ebenfalls eine bemerkenswerte Inhibitionswirkung gegen vergröI3erte Gefäßpermeabilität, hervorgerufen durch Histamin, Lecithinase A und Formalin, da es etwa 100 mal wirksamer war als Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 50 mal wirksamer als konjugiertes Östrogen. In bezug auf Hyaluronidase war SGP etwa 5 mal wirksamer als Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 2,5 mal wirksamer als konjugiertes Ostrogen bei einer Dosis von 20 mg/kg.
4) Inhibitionswirkung auf das Arthus-Phänomen.
Fünf Stunden nach Provozieren der Eteaktion wurde durch den Durchtritt von Hämoglobin die vergrößerte Gefäßpermeabilität gemessen und der erhaltene Wert gemäß der Methode von B. Benacerral et al. (J. Immunol. 64, 1-9, 1950) als Index festgesetzt, und die Wirkung jeder Testsubstanz gegenüber der Kontrollgruppe wurde als Inhibitionsverhältnis angegeben.
Tabelle 12 Effekt von SG und SGP auf das Arthus-Phänomen bei Meerschweinchen Dosis Cmg/kg, i.p.) .
SG 1 64,0 SGP 10 33,8 Carbazochromnatriumsulfonat 100 26,3 Konjugiertes Östrogen 50 31,2 SG zeigte sich als etwa 100 mal wirksamer als die Vergleichssubstanz Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 50 mal wtrksamer als konjugiertes Östrogen, während SGP sich als etwa 10 mal wirksamer als Carbazochrom-natriumsulfonat und als etwa 5 mal wirksamer als konjugiertes Östrogen erwies.
D. Anti-3chock-Wirkung 1) Anti-£ndotoxin-Schockeffekt.
Die Sterblichkeitsrate während eines Zeitraumes von 48 Stunden nach der intravenösen Verabreichung von 80 % der letalen Dosis (u mg/kg) an Endotoxin wurde als Index angesetzt, und die Wirkung jeder Testsubstanz wurde ausgedrückt durch 50 h der effektiven Dosis gemäß der Methode von K. Tanabe et al.
(Sharmacometrics, 7, 591, 1973).
Tabelle 13 Wirkung von SG und SGP auf den Endotoxin-Schock bei Mäusen ED50 (rng/kg, i.p.) SG 77,0 BGL 106,9 Carbazochrom-natriumsulfonat > 200 Konjugiertes Üstrogen > 50 Sowohl SG als auch SGP zeigten einen ausgezeichneten Inhibitionseffekt gegen den Tod durch starken Endotoxin-Schock sowie beachtlich verbesserte Schocksymptome bei den Überlebenden. Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes Östrogen hatten eine sehr viel schlechtere Wirkung als SG und SGP, denn bei Dosen von weniger als ZOOmg/kg bzw. 50 mg/kg wurde keine merkliche Wirkung mehr erzielt.
2) Präventiveffekt gegen passive Systemanaphylaxie.
Sin Antigen in einer Menge von 80 % der letalen Dosis wurde intravenös an antiserum-sensibilisierte Meerschweinchen verabreicht, und die erhaltene rbA-Letalität (PSA = passive anaphylaxie) wurde ausgedrückt durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber der Kontrollgruppe gemäß der Methode von J. Munoz et al. (J. Immunol. 80, 77 (1958)).
Tabelle 14 Effekt von SG und SGP auf passive Systemanaphylaxie bei Meerschweinchen Dosis % Inhibition (mg/kg, i.p.) % Inhibition SG 40 60 SGP 40 80 Carbazochrom-natriumsulfonat 100 20 Konjugiertes Östrogen 100 52 Sowohl SG als auch SGP konnten die schweren PSA-Symptome (wie plötzlich auftretende und krampfartige Konvulsionen) lindern und die PSA-Letalität merklich reduzieren. Auf der anderen Seite zeigte die Vergleichssubstanz Carbazochromnatriumsulfonat nur eine sehr schwache Wirkung bei einer Dosis von 100 mg/kg, während konjugiertes Östrogen eine mit der Wirkung von SG und SGP vergleichbare Wirkung erst bei einer Dosis von 100 mg/kg zeigte.
Wie die vorstehenden Testergebnisse zeigen, liefern Sterylß-D-glukosid und Steryl-ß-D-glukosid-monopalmitat bei sehr geringer Dosierung einen ausgezeichneten Gefäßstabilisierungseffekt und antihämorrhagischen Effekt gegen Blutungen, wie sie durch verschiedene Ursachen hervorgerufen werden, und wirken auch spezifisch auf die Gefäßwände, wobei sie einen Festigungs- und Schutzeffekt hervorrufen. So können diese Substanzen als ausgezeichnete Hämostatika mit geringer Toxizität und ausgezeichneter Wirkung als Blutstiller bei verschiedenen Ursachen und auch als Gefäß-Festigungsmittel zur Heilung oder Verhütung von verschiedenen Gefäßschäden, beispielsweise zur Heilung von peripheren Gefäßfunktionsstörungen, wie sie durch vergrößerte Gefäßpermeabilität infolge von brüchigen Blutgefäßen hervorgerufen werden, verwendet werden. Die pharmakologischen Untersuchungen zeigen auch die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen gegen plötzliche und starke Schocks, was die wirksame Verwendung dieser Substanzen als hocheffektive Antischockmittel bei verschiedenartigen Schocksymptomen sicherstellt.
Diese Verbindungen können entweder injiziert oder in fester Form peroral verabreicht werden. Zur Herstellung von Injektionen wird beispielsweise ein Gemisch aus den folgenden Substanzen: Steryl-ß-D-glukosid 20 mg NILiOL H»0-60 *) 1,2 mg A äthanol 10 ml Glukose 5g mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke ergänzt, so daß das Gesamtvolumen der Lösung 100 ml erreicht. Diese Lösung wird in einer Menge von 1 bis 10 ml pro Injektion auf einmal oder verteilt flber einige Male pro Tag verabreicht.
Man kann auch ein Gemisch aus den folgenden Substanzen: Steryl-ß-DTglukosid-monopalmitat 100 mg NIKKOL HCO 60 *) 4g Äthanol 5 ml Natriumchlorid 0,9 g mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke versetzen, so daß das Gesamtvolumen der Lösung 100 ml erreicht. Diese Lösung wird in einer Menge von 1 bis 10 ml pro Injektion auf einmal oder verteilt über einige Male pro Tag verabreicht.
= = Polyoxyäthylen(60)-hydriertes Rizinusöl Bei der Verwendung in Pulverform werden beispielsweise 300 mg bis 1 g des Gemisches aus den folgenden Substanzen: Steryl-ß-D-glukosid 1 g Laktose 99 g verteilt auf mehrere Portionen pro Tag verabreicht.
Für die Herstellung von Tabletten werden beisptölswetse did folgenden Substanzen: Steryl-ß-D-glukosid-monopalmitat 2,0 mg Laktose 20 mg Stärke 7,8 mg Abicel 20 mg t. Magnesiumstearat 0,2 mg vermischt und in diesem Mischungsverhältnis zu Tabletten verarbeitet, von denen 2 bis 6 Stück verteilt über den Tag verabreicht werden.
Patentansuruch:

Claims

Yatentansyruch Hämostatische, gefäßstabilisierende und Antischockmittel, bestehend aus Steryl-ß-D-glukosiden oder ihren Monopalmitaten der folgenden allgemeinen Formel wobei R1 eine ß-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl-, Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Palmitoylgruppe (C15H31CO-) ist.