DE1943440A1

DE1943440A1 - Neue Prostaglandinderivate

Info

Publication number: DE1943440A1
Application number: DE19691943440
Authority: DE
Inventors: Pharriss Bruce Bailey
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1968-08-29
Filing date: 1969-08-27
Publication date: 1970-03-05
Also published as: GB1285372A; BE738173A; IL32897A0; DK129389B; CH518251A; NL6912922A; FR2016593A1; SE383877B; PH9347A; ES370889A1; DK129389C; FR2016593B1; GB1285371A; CH517684A; JPS541697B1

Description

1943U0

MCHTSANWAITE

Unsere la·. 15 733

The Upjohn Company
Kalpjnazoo (llichiran, USA)

IIeue Prostarlandinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel:

JSK₇ -Y- (CK,,)- -COOR₁

-C-CH^-Z-(CH₀) -CH, I /V^{2 2m 5}

^ Dr₂

in der R₁ Wasserstoff, einen Allcylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, R₉ und R, Wasserstoff oder Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, unter der Haßgabe, daß wenn R, ein Alkanoylrest ist, R₉ ebenfalls ein Alkanoylrest ist, m die Zaiil 0 oder 2 und X, Y und Z

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- \j"-i_r-diL.~ darstellen, cacr "' tr- η/-O- = J -, Ϊ cl:-J\—J -, Z -.-ό':-.,. 3 :.,- oder "el f..-¹X =C"~ -bedeuten.- " '

Lie ■ r,rfinclunj betrifft ferner ri-iie y>r,i. Indungen V-r 1-OrM

Ch,- ) —C

^xngr₂

in der Ii. , K„ Und IL, die o"::ije "iedeu-tunj besit'nf-'n., v;cbf:i -lie selbe Kaß/'äbe hinsichtlich iU und ^u sxi-trifft.'·

Stellen i^_o und R_r ir einer 7erOinüun~ der Formeln I oder II

beide Alkanoylreste dar, so können diese gleich oder versenieden sein. ■

Zu den ptiarnialeolorisch zulä.ssi_c;en Kationen, die durch iL dargestellt werden, gehüren die quaternären·Aiamoniurnionen oder lcationisöhe Porrnen eines Ketalls, von Ai'r.oniak oder eines Amins.

L -Speziell bevorzugt werden die Kationen der Alkalimetalle, z.B.

w Lithium, ira-triura und Kalium, sowie der Erdalkalimetalle, z.3.

Kagnesitira ttnd Kalzium, obgleich auch die kationischen ¥ocmexi andere* Metalle, z.3. AluiaihiuEi, Zink und zäsen, fur die vorliegenden Zweeice vorhanden sein icöümen.

Phärmafcologisch zuläissige AminJcationen?, die an der Stelle von R₁ in Verbindungen der Fornieln I öder ΐϊ vorliegen können, sind die von primären, sekundären oder terfeLären Aminen SOgeleite-ten Kationen. Als Beispiele iür geeignete Amine seien genanntiflethylamin, Dimethylamin, Triinethylamia, Äthylamin, Dibutylaiain, Triisopröpylamin, If-Kethylhexylamin, Döcyläinih, Dodecylaiain, Allyläfflin, Cro^feylamin, Cyclop ent ylämin, Bicyölohexylaniin, 3enzylamin,

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ιΛ i'C-M.vl·\\Λ\\, ού-Γlenylüt riylaiairi, ß-Fnonyläthylenin, It.iylendiair>, jiäthvieji-Lriauin um] ähnliche nliphatische, cycloalipha- ' ioclio ujKi ax;.linhri tische Anine mit etv/a bis su 1.3 Kohlenstoff-μϊομοι:, nowit heterocyclische Amine, z. J. l-i_>eridin, korpliolin, Pyx'i'oliilin, i iof'r.'-sii; und niedri^-alk;'lsultstituierte Derivate .davon, bei ι it>lc;a ine 1 -hethylpif er-idin, 4-iitliylniorpholin, 1— Jsoi»ro^ loyrroIiOin, 2-Iictiiylpyrrolidii:, 1 ,4-Dinetxiylpiperazin, ::-ί·.ΐ:^J..":.7;*1 ^i"■>« IU(IiIi und lier^leichen, sov.it- A:.:ine mit i/asserlö'slich raoa-r.J..-ii o<>.v h^'^ropi-'ilen -J-rui-p^n, z.'*.. Kono-, Di- und Tri-

1 -.ηϊ '-ι iiol, Γ;-Α· .Ϊ3ΐο-Γ.-.^:; luiyl-1 , 3-pro_.i,iiiIiol, 2-Anino-^-neti■;, 1-1 -

ea:-iin, V—!-»c^hyl lucoüaixin, Jphedrixi, jfiicr.ylc-piirin, Jpineplirin, Pj-ooni-. ims: οι *· !-..icier.,

Al:- :\ i:;. i<-le "ilr /eei. r.ete ciir.tcr-.ri-e .A, j.ioniunkat ionen snen .'= trn::< 11iylr .i.oijixiri, '--traätlr Ip- j::oniu:.i, "»er;nyltriii> >t.h;. laiiu.;o-.li.im, j-iviiyl i-ri'lt-Iiylc.:· .:.:o.^:"-iur. und ■lor/leicli-r-'»: /t-

-j-'r «ι :.o Yi r" ondrai^er. ■ d_er ?orrieln I und IT rsinö he st i: unter, nat!."rücken ?rc - -¹^l -r.c".i:ien etv;as ;,3ü~.1 L?'.. Iiet3tero v.^rerden als ait· der i^voi.t:ins;^:iro oetracl.; ^c-t, -.velclic- folgende Struktur

III

"< -1 -.-i-.v.r.t "Tel ende -3trul:i-ur:

Propta;;lsncir

;. i Of3* :.ini

/er F.ornp.l I, in welche X trans-CU=OJ--, Γ. ois-0

0098 10/ 1 B 2-8-.- . _; -

17

tg und R und Z-C

Vasser-

OK„- ce-

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deuten, hpf-:.tt,st die selbe Struktur, vie PGFo =. mit-π er» Abweichung, daß die neue' Verbindung eer Formel I^ in der^ eine Hydroxylgruppe tragenden Snitrmko-ttr; ein. Kohlenstoff <..1θί.·ι weniger aufweist >-^_ ·-'·■" (ijjt-nor),. . v/erm , D-. 0 iet,,, und in der selben Seitenkette 1 - Kohlen^'-stoffato::, mehr-(ur-homo.),_: wenn m = 2 ist. Uie anderen-' Verbin- '■ '^:- dun_L,eii, uie durch .Formel. I. darrectellt v/erden, ott hen analog ^: ·■ ~* mit.;,den bek-'-iTiten ProßtanvSäurederivaten jJi

...in. BeZiehung. Die Verbindung der ITorrael IT, In v/elch-oi» Rj. , ;Ho^:_■'*'-■* und R_7;> w'as8eT-;;toff darstellen,: besitzt. 1· Koiilenntoffs.töm°-v/eiiiger () ale das

»Biese n,euen uPnor. und. -tÄliomo PG-P^-VerbindunijGn-.der und.rII sind, äußerst v/irk-same biologische Verbindunsen, derenviirkung .-der, V/irkun£ der. natürlichen- PGi¹^₁ -Verbindungen entspriehtt ninsichtlich der biologischeri i/irkund der natürlichen bindungen sei auf Ler^stron et al., Pharmacol Rev. 20, 1 - und das dortige Literaturverzeiclinis yerv/iesen.: Die. der I'Onaeln I und II sind cLaher- pharmakö-lo^isch;"-v/eKt.v^:oll-* ■■"Bei'*--'^t;-i. spielsvieise lassen sie .sich zur Veränderung de's: BEutdrueks ein-^ cet?.en, >-/ie.. Versuche an. mit_;,Pentpbarbital-iiatri.Ui.ri ■arifisthetisier-" ten .und mit,,Pent.oliniun:. behandelten Hatten: mit in. Aorta und rechte nerzkarnjfter ■einrefühi'ten Kanülen festgestellt v/erden konnte, Ferner verursachen sie eine Stimulierung der glatten Kuskula* tur,_: nachgewiesen, beispielsweise^ mit Versuchen; an. Il eurast reif en =■ || von Heerschr.'.'eIndien, Sv/ölffingerdarm. von Kaninclien·.oder- Colon -

von Wühlmäusen, Fernear^.-Wirken die ■ ^erbindungen aufodas Zentral*-- nervensystem* . ,^: - .. _; ■-_-,,-.- :■ -. ■. , ■'-,;■■ ._'-.■,..;.·' .' ·, ■ *' '^;

Aufgrund dieser Eigenschaften sind· die ne.u.en Prostaglandine; der ··'■· ' Porm*eln.I -.und. I£ brauchbar .zur Untersuchung, :Veriiüifei|ng> Be^ / ■-:-*,. kämpfung oder ..Erleichterung einer Vielzahl von Krankheiten'und unermtnschten .physiologischen Zuständen bei Vögeln un<§;..Säuge-· : tieren einschließlich Kenschen,,. wertvollen Haustieren unö. Zuchttieren-, sov/ie bei JDabortieren, -z.B. Hausen, Ratten, Kaninchen. ,: .· und Affen. ,

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BAS ORIGINAL

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^Beispielsweise lcünaen die neuen Verbindungen der Fornoln I land II anstelle von Oxytocin verv/endet werden zur Einleitung der Vohen bei tragenden Tieren und schwangeren Frauen, direkt bei der Geburt oder kurz zuvor oder bei tragenden Tieren, bei denen der Fötus intrauterin abgestorben ist, und zwar Innerhalb eines Zeitraums von etwa 20 V/ochen vor der Geburt. Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen vorzugsweise intravenös in einer !Dosis von 0,01 bis 50yu.^-pro kjj Körpergewicht pro Minute bis zur oder nahezu bis zur Beendigung der 2. Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus, verabreiciit. Der Einsatz der Verbindungen empfiehlt sich insbesondere dann, wenn der Zeitpunkt der Geburt bereits um ein oder mehrere Wochen überschritten ist, jedoch noch keine natür- ä liehen Wehen eingesetzt haben, ferner 12 bis 60 Stunden nachdem die Kutterhaut-^gerissen ist, natürliche Wehen jedoch noch nicht eingesetzt haben.

Die Verbindungen der Formeln I und II können ferner bei Menschen und Säugetieren als.Mittel zur Beseitung von Blutstauungen in der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen zwischen etwa 10_#w*g bis etwa 10 mg pro ml eines geeigneten pharciakologischen flüssigen Trägers oder eines Aerosol-Spray, in beiden Fällen zur topischen Anwendung, verwendet.

Die neuen Verbindungen der Formeln I und II■sind nicht nur wirksam zur Stimulierung der glatten Muskulatur, sondern verstärken auch die Wirkung anderer bekannter Stimulatoren, beispielsweise von Oxytocin, Vasopressin und verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich deren Derivate und Analogen. Für diese Zwecke werden die neuen Verbindungen anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren eingesetzt, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus, zur Bekämpfung oder Verhinderung atonischer Uterusb-lutungen nach Fehlgeburten oder Geburten, zur Unterstützung der Ausstoßung der Plazenta und während des· Wochenbetts.

In diesen Fällen werden die Verbindungen der Formeln I und II

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vorzugsweise zunächst durch intravenöse Infusion in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 5O.tcg pro kg Körpergewicht-pro Limite verabreicht, bis der gewünschte Effekt eingetreten ist. Anschließende Dosen können dann intravenös, subkutan oder intramuskulär oder durch Infusion in Mengen von 0,01 bis 2 mg pro. kg Körpergewicht pro Tag gegeben werden, wobei die, genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die Verbindungen der Formeln. I und II sind ferner brauchbar zur Steuerung des i'Jmpfängniscyklus bei Frauen und weiblichen Säugetieren. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen ir: Dosen von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg pro.kg Körpergewicht, zweckmäßig über eine Zeitspanne, die etwa beira Zeitpunkt der Ovulation beginnt und zum Zeitpunkt der Menses oder kurz davor endet, verabreicht. - .

Trotz der offensichtlichen Strukturähnlichkeiten zwischen den neuen Verbindungen der Formeln I und II und den.natürlichen PG-F-^-Verbindungen, d.h. l/ihydro-?GF₁₀^, PGF₁^, PGF₂₀^ und PGF~ , sind die neuen Verbindungen I und II überraschend für die vorstehend angeführten Zwecke besser bra.uch.bar als die natürlichen PGF^-Verbindungen. Die natürlichen P&F^-Verbindungen bewirken generell bereits bei niedrigen Dosen mehrere Effekte. Beispielsweise bewirkt PGF.,_, , während es eine Erweiterung der iiasenv/ege hervorruft, gleichzeitig eine Stimulierung der glatten Muskulatur und einen Blutdruckanstieg. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln I und II spezifischer und damit für pharmakologische Zwecke besser brauchbar, da sie ein engeres Spektrum biologischer 7/irkungen zeigen als die natürlichen PGF₀^- Verbindungen und geringere und weniger unerwünschte Kebeneffekte als die natürlichen Verbindungen hervorruf en.

Die Verbindungen I und II können auf verschiedene Weise verabreicht v/erden. Sine örtliche Verabreichung wird bevorzugt, wenn bei liasenverstopfung eine Erweiterung der xTasenwege angestrebt wird. In den anderen Fällen wird eine systemische Verabreichung,

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ri'.'jv^! öae,' subkutane, intramuskulär υ,- orale, rectale, buccale- ouer siilliruju/ile Terabreachunr oiler die Vervrj.l-o.v Tnplahtate'bevorzugt. - - '

- intrnve.ösen Iniektion oder Inf;fr.'ion hoirorsu^t raan die Verwenemv;- h',. r^; ler- wässriger isotönisciier- L^;:sunken. Für solche ^: Fälle oevornu^ u :.:·;■;, dafi ;L' ve^en der erhöhten V/ässerlöslich-' keit \/avSsersto"Tf or er ein ^harinakolo^isch z\jlässigcs Kation ist. Zur subkutanen oder intranusiculilrer. Injektion können sterile Lösungen odor' Suspensionen der Säure-, eines Salzes oder dsters in wässri.j-cn-oder nicht-wässrigen Ledien verwendet werden; Zur oralen, buccalen oder süblin^Tialen Verabreicnün^ werden Tablet- f ten, Kapseln-imd flüssige Präparate wie Sirups,' Elixiere und cinfaciie Lösungen mit den übliclien pharmaseiitischen Trägern hergestellt. Zur rektalen und vaginalen Verabreichung v/erden Suppösitorien xxnd Pulver in an sich bekannter Art zubereitet» Für Gev/ebsiraplantate wird -eine sterile Tablette oder-Kapsel aus Siliconktixitschuk, die die betreffende Substanz enthält,' verweh--.det. · .·; ..-_ .■■-;.· ' " ■ - - · ^: '

Die neiien Verbindungen der'-formel I werden hergestellt,- indera man die Carbonylgruppe einer entsprechenden Verbinclunren der. Formel VI " ' ;. -- :■--.■.

reduziert.

Analog werden die Verbindungen der Formel II hergestellt, indem man die Garb oily!gruppe einer entsprechenden Verbindungen der ._:

Formel VII "' ■^! : ■

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reduziert. In den obigen Formeln VI und ..VII, besitzen R_?, H^,,.., m, X, Ϊ und Z die obige Bedeutung, während H. 7/asserstoff oder; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. .

Die Ketone der Formeln-VI und VII sind bekannt oder können nach. bekannten Methoden hergestellt v/erden. 'Bezüglich der Verbindungen der Formel VI, bei denen Rp und PL Wasserstoff ist,.m die. Zahl. 0 oder 2 und X. tranc-CIi=Gx!-,. Ί -CIs-CIi=Cn-, und Z -CHpCK₀- darstellen, und der Verbindungen der Formel VII, "bei ■ denen IU und It- Wasserstoff sind, sei auf i3e;erthiils.et. al., . Ree. Trav. Chim. 87, ACt (1968) verwiesen.

Die Verbindungen der Formel VI, in welclien Rp und Ii. Wasserstoff ist, m die Zahlv/oder 2 bedeutet, X trans-CfeCH- und Y und Z- . CXs-CH=CH- darstellen, werden.aus 5_t 8,11 ,14,1 T-iionadecaijentaencarboiisäure (m = O) und 5,8,11,14,17-HeneicosapentaencarbQnsäure (m = 2) wie von Struijk et al, Rec. Trav. Chim. 85, 1233 (1966) für die Herstellung von PGE-, aus 5,8» 11 ,14,17-Biccsapentaencarbonsäure beschrieben dargestellt. Diese Oa₀- und Cp-j-Pentaencarbonsäuren v/erden durch Verseifung- der entsprechenden Kethyl-, ester erhalten, die gemäß Van der Steen et al.,. Rec.-irav. -Chim... 32, .1015 (jSS3) mid Pa bon et al., Rec. Trav. Chim. 84, 1-319: . (1965) hergestellt werden können, wobei man anstelle des-Aus-gangsmaterials von ?&.bon und Mitarbeitern, d.h. 1-Brora-2-pentin₍. das 1-3rom-2-butin (C-I9) oder i-Brom-P-her.in (C-2T) verwendet.. Die beiden letztgenannten Verbindungen v/errien aus den entsprechenöen bek8.nnten Acetj-lena-lkoliolen durch Uiasetzung mit .Phosphortribromid hergestellt.

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Die Verbindungen der Formel VI, in der R^ und R, '/asserstoff sind und X, Y und H -CIi₂CIL,- bedeuten, wird hVr^f;stellt durch Reduktion der C-C-Lopyelbindungen in Verbindungen der Formel VI, in welchen X trcns-(JH=CH-, Y cis-CI -GIl- und S -CII₀CTI₀- oder

C- L,

OiS-Cn=C.".- ich. .iuenso führt die Reduktion der O-O-üoppelbindung einer Verbindun_:; der Forue]. VII, ir; der ;U und R, ,.'annerstof f sind, 'Mi tier entsprechender. Verbindung der Formel VI mit X, Y und Z - -CIUCLV.-, ιλ - O. jine weitere KetLode zu?* Kernteilung einer Verbindung der Formel VI, in der X, Y und 3 -CIUOHp- bedeuten \ind Ui die "aiii 2 ir.t, besteht in der Reduktion von W^-homo-PG j, , einer bekannten Verbindung, vergleiche Beerthuis et al.

Die neuen Verbindungen der Formeln I und II, in denen R₁ ein Alkylrect ist, A-/erden hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Alkylester der Keton-Zwischenprodukte. Diese Alkylester werden erhalten durch Veresterung der entsprechenden Ketone VI und VII, in denen R- Wasserstoff ist. Die Alkylester der Formeln I und II können ferner hergestellt werden durch Veresterung der entsprechenden Säuren I und II, d.h. der Verbindungen, in denen IL "wai^serstoff ist.

Die Verbindungen I und II, in denen. R₁ ein pharmakologisch zulässiges Kation ist, werden vorzugsweise durch Umwandlung der freien Säuren I oder II in das gewünschte Salz erhalten.

Die neuen Verbindungen der Formeln I und II, in denen beide Reste Rp Alkanoylgruppen sind, werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden Alkanoylderivate der Formeln VI oder VII erhalten. Dabei werden die Alkanoylverbindungen I und II gebildet, in denen R-, Wasserstoff ist. Die Dialkanoylverbindungen VI und VII werden durch Acylierung der entsprechenden Ketone VI oder VII, in denen beide Reste Rp Viasserstoff sind, hergestellt.

Falls man Verbindungen I oder II herstellen will,.in denen

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ein Alkanoylrest ist, so werden Verbindungen I oö.er Hj in denen iU rt'asserstoff ist, acyliert. Sind in den Verbindungen I,oder II die Reste R^, bereits Alkanoylreste, so kann R~ ge^eniiter R_? gleich oder verschieden sein. Sind beide Reste R₉ in fjen Ver-. bindungen I oder II 'i/'asserstoff, so werden bei der Acylierung, alle drei Hydroxylgruppen in Alkanoyloxygruppen überfuhrt.-' '■

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder II, in denen R.. Alkyl und'R-. und/oder R^ Alkanoyl ist, können sowohl das Alkyl wie auch die Alkanoylreste vor oder nach der Carbonyl— reduktion einliefüiirt werden.

Sin weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X, Y und Z -GH₂GHp- Gruppen sind, besteht in der Reduktion von G-G-iJoppelbindungen in Verbindungen I ' .·" oder II, in denen mindestens eine derartige Doppelbindung vor^ liegt, oder durch Reduktion einer Doppelbindung i.-.'i Garbonyl-Reduktion'sprodukt von u^-homo-PG-il^ oder dessen Alkyl- und/oder Alkanöylderivaten.

Die Garbonylreduktion zur Herstellung Von Verbindungen der Formeln I und II, in denen R₅ Wasserstoff ist, wird durchgeführt, indem man das entsprechende Keton der Fornieln VI oder VII mit einem Garbonylreduktionsmittel umsetzt, das mit der Estergruppe oder der G-C-Doppelbindung nicht reagiert. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind Katrium- oder Kaliumborhydrid und Lithiumaluminium-{tri-tert-butoxy)-hydrid.

Die GarbonylreduktiorL wird in an sich bekannter i/eise durchgeführt, siehe z. 3. Bergström et al., Acta Ghem. Scand. 16, 969 (1962) und ÄnggSrd et al., J. 3iol. Ghem. 239, 4101 (1964). Als lösungsmittel^ bevorzugt man niedrige Alkanole, z.3. Methanol und Äthanol, obgleich auch andere lösungsmittel, z.3. Dioxan und Diäthylenglycol-dimethylather verwendbar sind, insbesondere im Gemisch mit einem niedrigen Alkanol,

Obgleieh 0,25 Köläquiyalente des Borhydrids oder lithi-umalu-V 0Ö9810/1828

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iiiir:iüi:iUyuridr. γλιγ Reduktion von 1 LolrinuivMlent einer Ver.bincun/j dnr-^: Forr.el 71 Gu er VIT aiisrei chon, bevorr.u{jt man die 7erwen^un«; von iil^rr.chnssii-je?¹¹.. Reduktionsmittel,, insbesondere von etwa Ί - bis el;wn 13 tfiolUnuivalenten Reduktionsmittel pro liolüniiivplent Keton. Vorzugsweise wird eine Lrsiuio. oner Suspension de f. iieuulctionp· ittf. Is der·- Keton r.uje^pber., _;pbfjl eich-man auch in uKijelvohrter -v.-inenf ol£*e arbeiten kann. Realcti ons temperature η zwischen etwa 0 und etv.^ra 50. G sind -jew^hnlici ausreichend. r.ei.ca.. 25°C" iiit die gewünschte Umset.:nmc iⁿ etwa 0,5.'bis 2 Stunden beendet. Die resultierende Koiaplexverbinäun?; wird dann in üblicher "i/oiso- in das gevrünschte Produkt überfüiirt .durch Be-< liandeln mit wässriger Säure, zweckmäßig verdünnter Salzsäure. |

Das Ileduktionsprodukt der Formeln I oder II wird dann in konventioneller .^eise isoliert, beispielsweise durch Abdampfen des. Lösimgsiiiittels und Extraktion des zurückbleibenden wässrigen Geraisclis nit- einen mit Vfesser nicht mischbaren Lösxjnosmittel, beispieisv/eise Dii^;th;^rlätiier. liach jündai.pfen des Äthers erhält man dann das ^jewilnschte Produkt.

3ei der Reduktion der 7erbindunjor. der I-'ormeln VI und VII mit einen; Borhydrid oder .Lit}iiuraaluriiiniinn-(tri-tert-b"toxy)-liydrid erhält ηε,η ein Gemisch aus einer oO-Iiydroxyverbindunj und einer isomeren (epimeren)" iS-Hydroxyverbindung. cO- und ß-Verbindun/jen kennen in an sich bekannter Weise c^reiint \.'erden, siehe b.3. (

Bergstr"un et al., s. ob en ^. Graiistron et al., J. 3iol. Ghem. 240» 457 (1965) und Green et al., J. Lipid Research 5,. 117 (1964). Speziell bevorsii^te Methoden sind die Yerteilunrschromatographie, sowohl mit normaler wie umgekehrter Phase, Dünnschichtenchromatogranhie und Gegenstroioverteilung.

Zur Reduktion von KohlenstoffrDoppelbindungen in den verschiedenen ungesättigten Zwischenprodukten, durch welche ebenfalls., Verbindungen der Pormel I hergestellt werden können, in denen X, Y und Z die Gruppe -GHpGH₀,- darstellen, arbeitet man mit katalytischer llji-drierxuig oder unter Verwendung von Diimid.

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Zur katalytischer! Hydrierung werden Pallädiumkatalysatoreii,\ insbesondere auf Kohle als Träger, bevorzugt. Die Hydrierung erfolgt ferner vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat oder dergleichen. Der Hydrierungsdruck liegt zwischen etwa Normaldruck und 3»5 atü, die Temperaturen bei etwa 10 - etwa 100°ϋ. Die reduzierte Säure oder jister der Formel I wird in konventioneller V/*eise aus dem Hydrierungsgemisch* isoliert, beispielsweise unter Abfiltrieren oder Abzentrifugieren des Katalysators- und anschließend em Abdampfen des Lösungsmittels. Das Hyd'rierungsprod-ukt kann dann in bekannter Weise gereinigt. ^ .werden, zweckmäßig durch Methoden, die sieh bei der Reinigung der Prostaglandine" bereits-bewährt haben, insbesondere durch Dünnschichtenchromatographie (vgl. z.U. Green ,et al. , s. oben)-.

23ei der Diirriid-Reduktioi) wird das von van T am el en et al., J-. Am. "Chern. Soc. 8>, 272G (I9oi) beschriebene Verfahren verwendet, vergleiche ferner Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry",. Reinhold Publishing Corp., New York., S. 432-434 (1963) und das dortige Literaturverzeichnis. Die ungesättigte Säure oder der Jster"wird mit einet-i 'JaIz der Azodiameisensäure, insbesondere einem Alkalimetallsalz wie beispielsweise dem Dinatrium- oder Dikaliumsalz, in G-egenwart eines inerten Verdünnungsmittels, ,vorzugsweise eines niedrigen Alkanols wie Methanol oder fc. Äthanol, und bevorzugt in Abwesenheit wesentlicher Kengen Wassere, vermischt. Für jedes Koläquivalent des Ausgangsmaterials: wird mindestens ein Holäquivalent des Azodiameisensäuresalzes eingesetzt. Die resultierende Suspension wird dann gerührt, vorzugsweise unter Aiisschluß von Sauerstoff, und das Gemisch wird'angesäuert, zweckmäßig mit einer Carbonsäure, z.3. Essigsäure, -.iird eine Säure als Ausgangsmaterial verwendet, -so dient diese auch zum Ansäuern einer äquivalenten Menge des Azodiameisensäuresalzes. Gewöhnlich ist eine Reaktionstemperatur von etwa 10 bis etwa" 40⁰C geeignet. In diesem Temperaturbereich ,ist die Umset'zung meist innerhalb weniger als 24 Stunden beendet. Das ge·^ ■wünschte rReduktionsprodukt wird dann in konventioneller V/eise

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isoliert, beispielsweise unter ..Abdampfen des Lüsun^siäitteis und anschließender Abtrennung anorganischer Ilnterialien durch I***- sun^smittölex^l;r-;.kbion. jJanaciL Vfjrcl das Produkt ^eg-eT>onfalls noch ;;ortiinijb.

Die Ven-ntei'unj von ,Säuren der ?orni&ln I oder XI t-rfol^t uurclx Um.get:u;n.cj dieser Säure mit dp:·: entsprechenden LlazOkolileiiwassersioff. Seiapielsv/eise erhalt man jait Diazomethan die entspreehenden Hethylester, AnaXor v-zerden niit iJiazQätlian, Biaz.obutan und

an die en i, streichend en, Z thy 1-, 3xitvi-,;ima 2-

Yeresterunr mit lJif!so3voli,lenwasi?eratQi"fen erfolgt, indeu niaaa eine ieauno d« r. IJiasioisGhlenwassersMffs in eine'.i ^eei^neten inerten liösun^sRiitteli yorzugswul&e Mäthjlather, jiuitder'S^ure ijiischt, die swe^ckHiäSi^ i'-i gleißhen -pder ^anderen„inerten ,Lösun^s— .mittel vorliegt,. Ii-ae_;ii/beendeter ¥erest:©jmn£ wird das Xü.siini:©- jfii'btel al>5ed£uai"i£t Mnd :;der_ J)Rter wird ^eg-ebenen-falls;in iconry:entioneller V/eise, iKasz^^sweise durch: Oh

als erfarderiieh xait&ijaaad«r in Ber^itoisiig su;"lassen, - ψ-.Ο3?ζ*ΐ£"β\ψ£ΐβ e ^tMSL 1 feis etwa^; ί 0.. Miiiai^en ""Xan^, um -

Sie-ients^iir^etoendien

■·■" -

_üin weiteres Ver£aiiren zur Veresterung besteht in der Umwandlung der freien Säure in d.as Silbersalz :und Umsetzung dieses Sal.zes -mit einem Allcyljodid. üierfjir geeignete Jodide sind Methyl j cdid, .Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in an ..sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Xiösen der Säure in kaltem ver- " dünntem wässrigem Ammoniak, Abdampfen von überschüssigem Janmo- niak bei vermindertem Hruck und Zugabe einer Mes&ge ^n MlbejßöatfeE®*..

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Sie Oarfroxyaeyliurtm^ von ilydroxyl^runpen in uen KetoveruinJdiiri^en ο0er - in den ![ydroxylverbindunron der■■ üOrmt I oder-I'I erfolgt, diaren Uiaset-z/ung der-ily einem earbo-xyacylierenden iuittel, vorzugsweise einer Alicancyrbonsaiure mit 1 M.s ü JiOiliXföot&toi'f v/eise erhalt man mit Acetanhydrid'das entspreGkende .uiaeetiity ..ÄnaJLog v/erden mit PromonsunreaitiilayidrM,, ^Isoteiiit^terB^urea und iiexanearbfinsaiUreaniaydrid die ents^reeilendeji ^e^late ten. PiLe !Acyl ie rmni; erfolgt zw&eKxaiiSL^, infteo ^ian .die veribindniiing wbg das: :SJmreannydrid_:, ^or?5:ü.£;swe^:ise in ^.ejj eines tertiären:aUiiins.vAffi0:pyriG in Oder Ä J3s erajßiieält sieh die Verwendung- eines wescntliclien .I ■;an Ankplrid, voa^zu^sweise von etwa -Iß — _;e;twa ΆΟ.- G£ü hol ,clrid pro'Hol HydroxyverMndiuno. Das utoers :dieiiit als Teirdünnam^s-ramdiXösTiingsmitt^^ -;ertes organ!seiies Verdannxtncsniittel, .teis TZiUeeset'zt werden. %>rEugs-v/e,ise w.ird -eiine zxxr •ider -b-ei der Umsetzoins gebildeten "CaAetfisaTiure " ti©5cylgr.uijp,en ii;. ;Ansgangsrnaterial aitsreietoende Ken^e an .Hraiin-eingesetzt.

Die Acylierung erfolgt "bevorzugt bei 'Temperaturen. ,zwischen^etwa 0 und 100⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der R.e&kt ions temperatur, der Art des Anhydrids und dem tertiärem Arrdn ab. Kit Acetsmhy- üvlä und Pyridin beträgt die Reaktionszeit bei 25⁰C 12 bis

-Das acylierte Produkt wird ,aus dem .HeaJctionsgenasen'in.lccnven-.tioneller Ί/'eise isoliert. Beispielsweise kann man überschüssiges Anhydrid mit Viasser zersetzen und das -resultierende' Gemisch ajuin „ansäuern und mit einem .Lösungsmittel -wie Diäthyläther ,extrahieren. Durch Abdampfen des Diäthyläthexs wird' das Acylat dann -gewonnen. Es kann in !convent ion eller Weise, . zweckmäßig durch Chromatographieren, gereinigt werden.

Die. Säuren der Formeln I und II werden-durch Iieutraligieren •mit geeigneten Mengen der entsprechenden- anorganischen oder

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organise.ieii 'issor In pharmakologisch zulässige Salze überführt. Diese Umsetzungen erfolgen in an sich bekannter V/eise. Die Wahl der» jeweiligen Verfohrens hän/^rt .teilweise von den Loslichkeitseijenscnaften des herzustellenden Salzes.ab. 3ei anorganischen Salzen empfiehlt es sich i;;i allgemeinen, die Säure in Wasser, zu lösen, das die stücniometriQche hen&e eines iiydroxyds, Garbonats oder Viicarbonats enthält, welches dem «rewünsenten Salz entspricht. Beispielsweise e rhi lit. man bei Verwendung von Ifatriumhyciroxye", Katriumcprbonat oder liatriumbicarbonat eine Lösung des watriumsalzes des betreffenden Prostansäurederivats. Durch Abdampfen des waosei-s oder Zugabe eines mit Wasser r.ischbaren Lösungsmittels i.Jißijer Polax-itf-it, beiGpielswein·^ eines niederen " Alkanols oder eines niederen Alkr-nono, erhält man das f.este anorganische 3clz.

"ur Herptell\uii_ e in ets" Amins air, es v/ird die Säure der ?orr:.el I oclei* II in einer, jc^ijneten Lösungsmittel nllßi^er oder niedriger ?ol^rltUt gelöst. :;ois"ielo für cr.'-tere sind Äthanol, Azeton und Ätiivlacrtat, für letztere Diäthyirtlier xuid Benzol. Dann v/ird riindestens eine stöchiometrische- Kanre des entsprechenden Aiains der Lösung zugesetzt. Falls da,s resultierende Salz nicht ausfilllt, v.^rirc es jewL^mlicIi durch Zugabe eines nischbareii Verdünmin^smittels nieärijer Polarität oder durch Eindampfen erhalten. Ist das A-.lr. relativ, flüchtig, so v/erden Überschüsse ., leicht durch Abdampfen entfernt. 3ei weniger flüchtigen Aminen sich die Verwendung stöchiometrischer Kengen.

Salse, bei welchen das Kation ein "quaternäres Ammoniuinion ist, werden hergestellt durch Hisehen einer Säure der Formel I oder II mit der stöchiometrischen I-ienge des entsprechenden quaternären Anuaoniuinliydroxids in Wasser; dann wird das Wasser abgedampft.

Beispiel 1 u3"-nor-PGF₂^(Formel I: R,, R« und R, = H, m = 0, X = trans-CH=GH-. Y = CJs-QH=GH-..Z = -GH^OHo-).

]£ine Suspension von 900. mg ßorhydrid in 100 ml I-Iethanol von

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BAi: OFHGINAt

etwa 5 - 1O°C wird langsam unter Rühren im Verlauf von 2 Minuten einer Lösung von 300 mg ur-nor-PGEp in 30 ml Methanol von etwa 0 - 5°C zugesetzt. Dann wird' bei 0 - 5° noch 20 Minuten · lang gerührt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch sich auf 25 C erwärmen, und hei dieser Temperatur wird noch i Stunde lang gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch durch Eindampfen auf 2/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 25 rnl . Wasser versetzt und eingedampft, um das Methanol zu entfernen.' Die resultierende wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und drei mal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gemisch aus den cc- und ß~Epiineren von U?-nor-PCrP₂ erhält. '. . Γ; jv - : ■;. ■

Das Gemisch aus eoimeren Säuren v/ird dann einer Verteilungs- '. Chromatographie nit -Phasenumkehr an silanisierter Diätomeenerde (Gas- Chrom CLZ 1SO - 125 Mikron, Hersteller Applied Science Labs., State College, Pa.) unterworfen, wobei man als mobile Phase.'.-Methanol-Wasser {.516> ml - 684 ml) und als stationäre Phase Isooctanol-Chloroform (60 ml - CO ml)■■· verwendet. Der Träger _: der Säule (500 g) wird mit 45 ml der stationären Phase gemischt, und v/ird dann in Form einer Aufschleramung mit der mobilen Phase in die Säule gepackt..-Ein--Gemisch der epimeren lA^nor-PGFo-Säu—-ren v/ird. in, 1-5 BiI der stationären Phase gelöst und ^mit weiteren 12 g des. Trägers .für 44§ Säule vermischt. Die resultierende Aufsclilemmung v/ird auf. die Säule gegossen. Dann v/ird mit der mo- . ^ bilen Phase eluiert, wobei Fraktionen von je 50 ml auf gefangen· T v/erden. Die das;oC-Epimere enthaltende Fraktionen, die durch - " Tests auf die glatte Muskulatur erkannt werden, werden vereinigt und eingedampft, wobei nan das uinor-PGi_2o, erhält, .·;_. ,i, - „^

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von (jX-nor-PGE^ , CJ^nor-dihydro-PGE. , t-T-nor-PGE^, UT-^oEIO-PGE₁ , uJ-homo-PGEp, ur-homo-dihydro-PGrl'L ,tiT—homo-^ PG-E-., deren Kethylester sov/ie des Methylesters .von uS-nor-PGEg, den ßiacetaten der obigen Verbindungen,, sowie den Methylester-Diace-" tat en, anstelle von ixT-nor-PGEp, so erhält, man C^rnor-3

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Jrsat-^: des- ICalrri-^C Iroxydr. ο ure Ii Kaliurdr, ilrcojyd, G^lciiunh,"-uro:cv·«, Tetr-. ■..x-i ;,ylamiaor>iumh\uro::yd oner Bensyltriir.cthylami.iojiTroiyd, so c-rh-It σπη die' entsprechenden Salze von

Ferner kö-nen nach f.'er Arbeitsweise von Beispie] 4 die vorstehend ^en?i;:iter P;-!?-An;-.lojeu und die Diacyl- und l'riacylverbindun^en davon iii dio entsprechenden Salze überführt werder.

ifi 'iel 5 UT-nor-äiliynro-PGF.,^ (Porr-el I: R₁, R₂ und. ?t„ = H, in = 0, X, Ϊ und Z - -OH₂GiI₂-).

Lö3iuii. vor. 100 mg-W^nor—PGP^-* in 8 inl Äthylacetat wird

mit Vf» ο sen? to ff bei ca. 1 atü und 25 0 i:r Gegenwart vop 15 i.ij; 5 _# —i./en Palla-.iium-KoIile-iit'talysator geschüttelt. I:i etwa 1-00 I-iinuteii v/l rc ein Äquivalent Wasserst ο i'f f-uf ^enoinrnen. IJie lly— drieriuii.; wird beendet, der Katalysator \;ircl aufiltriert. Beim .dindai:r>fen des Filtrats erhält man einen ^u:ni_svia.rti{;en Rückntand, der ar Silica, el nit Äthylacetat und Hexan (3 J 1) chroi.iato£;raphiert vrird. l^abei \vird die '^itelverbindunc erhalten.

Arbeitet ucn näc'-.i derri Verfahren von Beispiel 51 "gö erhält, man aus u^nöi'-PG-I^^ und uP-nor-PGP^.* unter V<^; rwendung von 2 bzw. 3 ivipiivalenten Viasserstoff das t5"-nor-I)ihyuro-PCrI\ ^ . ■'·'■■

Ferner werdeivnach der Arbeitsv/eise von Beispiel 5' un;feexr.]ierwendüng von 2 bsv/. 3 ÄQüivalenten Wasserstoff lö^-homo-PGI¹^, ,

uJ-aonio-PGP^. und lZ5-iiomo-PaF~< in aJ.homo-Dihydro-PGP₁^ über-' "-'"ZOL- " ■ - -JXjw ■ · ·...-■-.-.... .,,. ιόν

führt.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 5 mit den entspx'echenaen Wasserstoff mengen (^nor-P&£^, u^nor-P&Vjg^ und U?-nor-PGi5^ in (/O^nor-Dihydro-PGÄ. UnUJW^hOmO-PGS₁ , oCi-homo-PGE^ und ^liomo-P&^- in(J^-hoino-Dihydro-P&l.^ überführt. .

Nach der Arbeitsweise von. Beispiel 5 -können auch die vorstehend

beschriebenen ungesättigten Alkylester und Bi- und Trialkanoate in die entsprechenden Dihydroverbindungen überführt werden.

Beispiel 6 (/T-rior-dihydro-Pfrjj¹.. (Formel .1; IL^ Ko,und R~ = H, m = O, X, Ϊ und Z = -)

50 mg CU^nor-PGF. , werden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Aus. dem Reaktion.sgefäß wird die Luft mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms entfernt und dann durch Aufrechterhaltung eines schwachen Stickstoffüberdrucks ausgeschlossen; vJine Suspension von 50 ng DinatriumazodJformiat in 5 ml absoluten Äthanols v/ird zugegeben, und das resultierende Gemisch wird* bei etwa 25 C gerührt und mit wenigen Tropfen iiisessig angesäuert. Dann wird noch 8 Stunden lan^ bei 25°C gerührt, danach v/ird das Reaktione-

zur trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in einem 'Teriiscli aus !»iäthyläther und V/asser gelöst, die Diäthylätker— schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Jiatriumsulfat getrocknet und bei verminürrterri Druck eingedar.ipft, wobe.i rnaru das .--..-tJ-rior-Dihydro-PGP^ . erhält, dessen Eigenschaften im wesentlichen mit den Eigenschaften des Produkts gemäß Beispiel 5 übereinstimmen. _:- ;__-,. .

Kach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wird jedes der nach Beispiel 5 reduzierten PG-I*¹- und PGJ3—Analogen, ebenfalls reduziert, ■·>. v/obei man die entsprechenden Dihydroverbindungen erhält, die in. ihren Eigenschaften mit den Produkten gemäß Beispiel 5 übereinst iiamen. Bei äies.-en Redv.ktionen wird,.das P_fina"tri_tumaz.odifprmiat in einer der Anzahl der üoppelbindungen entsxjrechend_fen Menge eingesetzt.

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EBu-T-(GIT«) --GOOR,

-CiC-Z-(GH«) -CIi-

S-C-CH₂-J

I OIL·

in der 1L>, H„ rasen R, »lie obi_Le Tvedeutun*; besitzen und m •lie ZuIiI C oti-rT Z ist und X trans-GH=GII- und X und Z -CH^GIT₂-

Oder X trans-«-T-:=Ci:i—, t cis-Gh"=Gi7-, und Z -GH^GH₀- oder cis-

CI₁=GK- bedeute?*, reduziert. ä

9. Verfahren zur HerstellOTii- von Verbindungen der formel:

, CiLv-T- (OIL· ) --.—JOGR.

der xU "..asGei-storf oder einen Alkanoylrest mit 1 bis S

sen, 3.. "Sfa^serstoff oder einen Alleylrest mit 1 bis S KOhlessür-oxfe-toEieii, m die Ζεάιΐ 0 oder 2 und X, Ί und " die Gruppe —CH^pE^-r darstellen _t. oder X trans-GK=GH-, •Y CiS-GiI=CZ- χακί ,Z -GK^SH^- oder cXs-Gn=GH- "bedeuten, dadurch r;eke2mzeiclimet,$a3 man die Garbonylgruppe einer Verbindun-r: der Fconael: .".·._.

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in der R₂, R., m, X, Y und Z die obige Bedeutung besitzen, reduziert.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der Rp Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel

Η₂σ S ^c-

■ '".■■- ^Ji

in der R₀ und R₇₁ die obi^e Bedeutung besitzen, reduziert.

Pur The Upjohn Company

Kalamazoo (Michigan, USA)

Re clit sanwalt

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