DE1593184A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 19-Nortesterons und seiner Abkoemmlinge - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 19-Nortesterons und seiner Abkoemmlinge

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Ester des 19-Uortesterons oder seiner Derivate, insbesondere auf Carbonsäurediester des 19-Nortesterons oder eines in 4-Stellung mit einem Halogenatom oder einer niedrigeren Alkylgruppe substituierten 19-Nortesterons.
Seit etwa 10 Jahren wurde die Entwicklung von Verbindungen mit anabolischer Wirksamkeit sowie deren therapeutische Anwendung außerordentlich vorangetrieben. Derartige Verbindungen werden im allgemeinen zur Bekämpfung von Krankheiten angewandt, bei denen ein erhöhter Abbau oder ein Rückgang in der Neubildung von KörpereiweiBsen auftritt.
BAD ORIGINAL
003831/1791
Die Entdeckung von Kochakian und Liurlin in» Jahre 1935, daß Testosteron nicht nur eine androgene Wirksamkeit ausübt, sondern auch eine Stickstoff-Zurückhaltung ergibt, war der 3eginn der anabolischen Therapie. Testosteron und seine Derivate hatten jedoch den großen Nachteil, daß sie aufgrund ihrer androgenen Wirksamkeit nur ein begrenztes Anv/endungsfeld finden» Daher v:ar und ist noch die Forschung auf die Auffindung von Verbindungen gerichtet, die eine anabolische Wirksamkeit entfalten, jedoch keine oder praktisch keine unerwünschten androgenen Eigenschaften haben, in anderen Worten auf solche, die ein günstiges Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Aktivität zeigen, './as injizierbare Präparate betrifft, so wurden derartioe Verbindungen speziell in der ör up χ. e der Ester von 19-Hortesteron aufgefunden, worunter
^r ο insbesondere das 19-Nortesteronphenylpionat und das 19-Nortesterondekanoat sich als von großer therapeutischer Bedeutung erwiesen habenβ
Außer einem günstigen Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Wirksamkeit ist in gewissen Fällen auch eine verlängerte Aktivität besonders wünschenswert.
Es wurde nun gefunden, daß die Dicarbonsäureester von 19-Nortesteron oder von 19-Fortesteron, das in 4~ Stellung durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituiert ist, ein sehr günstiges Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Wirksamkeit aufweisen
0 0 98.31/17*1 BAD
und daß diese Gruppe von neur-rti^en Verbindungen aui: erdet: eine verlängerte Virkscckeit besitzt.
Das er^indun^-om^e Verführen i:ur Herstellung vcn Deriv,.:^.. ΰ-ε 19-nortesterciif - ist daaurcl· j-ekennaeichne",, da.c κ..;: ly-Lortesteroii, dps ^e,^ece-ner.i'alls in 4— SteJ -.^.;_" -UurcL ei;: Hf Ic^ en^ τ;:;, oder eihe Al]:;rlgrup e sul;-Mt;uiert Beir. k--u.n, uir.se'«t ;:iit einer or^anicchen
< Dic;.i i.jr.iii'.ure .der eine:;: fun. tionellen Derivat einer I
süI_ --.--n S"ure, se dair ir.an i:u den liie.-t^rn der ents^.r^- cLen:^:n SUure mit 19-I7ortes1-vrpr. \.::wm mit Jessen in A-8tellun£: f:ubr;tituierte;:. Deriv t kcv..r:.\.
, der t;eL;■.-.Xex.er.it Ils in 4-i3"«elI ur... --.nvesenä seil, k?.».;., >·.:ίΐ>: l:rri:.f Chlor oder Fluor sein, worunter das Chlcr "ti-v:r£u.:t ic·:«
Die jet:ecenenfall£; in H-o:e...ui:u anwesende Allcylgrut.. e ict eine niedrigere AI^:;* 1 ru; . e r-it 1 eis 6 },o;.-lenstc^futone;., vcr^u^uveic« eine . .ethyl^rup. e. Die erfindun^s G;::»i ver; „:.db: ren.oi\. uii^-hen.Jicurccnsäuren ^r. nen ge^^t^ijte oder u:;:;e3":-·-i^te- ::iir:. .tische Dicarlc::- säuren sein, die cyclisch, verr.veir: oder unverstellt sein kcnr.er-f sro:.:atische Dic.irc.r.^:/aren und areliph·- tische ric-rccnsl-Iuren sind ecer.f -_ls ver· endbar. Sie I'L'nr. geitebener.i'rlls substituiert s-i::, ":;eii_.iels'vei3e durch Halogen, durch Äir-inc^rur ei: _ ier dui'ch ver:.ti:erte oder
8AD 009831/1791
Als Beispiele für die verwendungsfähigen Säuren seien die folgenden erwähnt: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Korksäure, Brassylsäure, Uoaeeanuieerbonsi/ure, llexadecandicarbonsüure, Glutaminsäure , Totrainethyl-idipinsäure, iiexaliydrophtlialsäure, FuBi-rsi:.ure, Ll&ieinsäure, Mesaconsäure, Traumatinsäure, Kit;..■-"■;!sauren, die gegebenenfalls im. Benzolkern substituiert sein körnen» oder Phenylenessigsäure oder Phenylen-.Q~r ropiVonsäure,
Die *;r:resterung wird vorzugsweise erreicht über dae Liiialcgenid der "betreffenden Dicarbonsäure, worunter ias Bic;?rl:orissurediohlcrid bevorzugt ist. Die letzteren 'Derivate 'verden hergestellt durch Umsetzung der Bic&rboiia::-iuren rait einem Chiorierun^smittel, wie Thionylchlorid.
Die Veresterung kann auch durchgeführt werden durch Umsetzen 17£-Hydroxysteroides und der freien Dicarbonsäure miteinander in Anv/esenheit eines wasserentziehenden Litteis.
Die günstige Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird näher erläutert durch vergleich·»- de pharmakolcgische Untersuchungen, die durchgeführt wurden mit dem 19-lvortesteron-diadipinat und dem 19-Nortesteronphenyl-propionat, v.elch letztere Verbindung bereits ein '
009831/1791 ßAD
sehr günstiges Verhältnis zwischen anabolis.ch.er und androgener Wirkung zeigt.
Die Versuche wurden so durchgeführt, daß man männlichen Ratten einmal die zu prüfende Verbindung in einer Dosis von 1 mg verabreichte und nach einer Woche sowie nach zwei Wochen die Gewichtszunahme des M-levator ani (M.I.A.) maß, was ein Maß gibt für die anabolische (myotropische) Wirksamkeit, sowie die Gewichtszunahme der Samenblase und der ventralen Prostata als Maß für die androgene Wirksamkeit.
!Tabelle I
Verbindung Anzahl M.L.A. Samen- Prostata
Ratten blasen
1 χ 1 mg
(einwöchentl. Vers .J
Kontrollversuch 6 17. 2 6, •9 9 .3
Phenylpropionat 6 56. 2 32. 6 43 .2
Adipinat 6 55. 4 24. 4 32 .7
1 χ 1 mg
(zweiwöchentl. Vers,j
Kontrollversuch 6 29. 3 6. 8 7 .9
Phenylpropionat 6 55. 7 18. 4 19 .5
Adipinat 6 68. 3 17. 3 16 .3
BAD
003Ä31 /1791
Aus der obi en Tabelle ist zu ersehen, da3 nac; der ersten Woche die anabolische Aktivität der beiden Präparate praktisch noch die gleiche ist, daß sie jedoch nach zwei Y/ochen beim Adipinat atärker ist. Außerdem ist das Verhältnis zwischen anabolischer und androgener Y/irkung beim Adipinat über beide Zeitperioden etwas günstiger als dasjenige des Phen^lpropionates.
Die sehr starke anabolische V/irksaiakeit bei den Dicarbonsäurediestern der gegebenenfalls in ^-Stellung substituierten 19-iTortesteron-Verbindungen und das günstige Verhältnis von anabolischer zu androgener ■· Aktivität ist besonders überraschend im Hinblick auf die 'Tatsache, daß die 19-iiortestosteron-Lionoe3ter von Dicarbonsäuren, z.3. das "^-Nortestosteron-heraisucoinat, das 19-ftortestosteronheiäiadipinat und des 19-I;"ortesto3teronhemimalonat in dieser Hinsiciit so gut wie inaktiv sind, wqs in Tabelle II anhand der Resultate von vergleichenden pharmakologischen Versuchen mit 19-^ortesteroriphenylpropionat und ig-ftortesteron-hemisuccinat gezeigt wird.
009831/1791
tabelle II
.1 b y J Ί ö
■J-ίΐΡ ■■
„Λ 1J U
Samer.tlasen
y-i'-:-;iiv:::%t, r „.■_■; - . :iur^;...·-.■■.ε ;.ε pr.^.:-.-:..■■.cu xaum ge-3i^rr;t. -iae... -.iier i'c .!:.. eine ίϊβν.;::. ei. issu.-'-/ne ae^ ;.;.!-. Α.« und a&r Sa^ej^lfse herbeizuführen.
Die ErfiJiiun^ v>irz anh:-.üd der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
A. Herstellung des Aaipinsäureäic-.lcrids.
100 s Adipinsäure v;eräer. zn 210 nl 'thionylchlorid hir.-augegebeii, "orauf aas 3e^isch 1 h unter Rückfluß gehalten
009831/1791
BAD GRiG'NAL
wird. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch im Vakuum fraktioniert und die Fraktion von 118 bis 12O°C/15 mm, die das gesuchte Aaij. insüureclilorid enthält, isoliert.
^. Herstellung des 19-ITortesterondiadipinats.
5 ö ly-Nortesteron werden gelöst in 25 ml Pyridin, woraufhin 5 S Adipinsäuredichlrid zugegeben werden. liun v;irä das Gemisch 16 h bei 5C° G gerührt, in EiB-waaser ausgegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Y/asser, 2 n-Schwefelsi.ure, einer 10^i_en Natriumbicarbonatlösung und endlich nochmals mit Wasser bis zur Neutralität ausgewaschen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über Silicagel chromatc^rafiert, worauf die so erhaltene Verbindung aus Aceton uiahrist&llisiert wird; es handelt sich dann um reines 19-lTcrtesterondiadipinat.
Analyse: C H
berechnet . 76,55 ^ 8,87 # gefunden 75,95 fi 8,92 $
Beispiel 2t
Hit hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das 19-Iiortesteron übergeführt in die
SAD ORiGiNAL 009831/1791
Diester der Bernsteinsäure, der Sebacinsäure, der Hexadecandicarbonsäure, der Traumatinsäure (Dodecandioarbonsäure), der Tetramethyladipinsäure und der Terephthalsäure.
Beispiel 3
lach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 60 g Malonsäure mit Hilfe von 100 ml Thionylbromid in das Malonsäuredibromid übergeführt.
Unter Verwendung des so hergestellten Malonsäuredibromides und von Ohinolin als Lösungsmittel wurde 4- Ohlor-19-nortesteron analog dem in Beispiel 1 angewandten Verfahren in das 4_Chlor-i9-nortesterondimalonat übergeführt.
Analyse: 68,31 $> 7 ,35 $ 10, 34
berechnet 68,45 ?5 7 ,44 iä 10, 28
gefunden
In analoger Weise wurde das 4-Chlor-19-nortesteron übergeführt in den Diester der Adipinsäure, den Diester der Hexahydrophthalsäure und den Diester der Fumarsäure.
Mit Hilfe der in Beispiel 1 und 3 beschriebenen Verfahren wurde das 4-Methyl-19-nortesteron übergeführt
BAD ORrCiNAL
in den Diester uer Bernsteinsäure, den Diester der Sebacinsäure und denjenigen der Hexadecandicrrtonsäure.
009331/T791

Claims (3)

1« Ί2Γί' „.'.νiu iiUi* ;I:;-ri:te."'-luiij ^cn r-euur-i.. on .Jeriv-rten
do.: -!' ^vec-erciiü iinJ ucinar Ab^:";. .r.l±:^yj. .;·. ::urc;: .:: e k e η η 3 e i c '; ΐ "fc aaß ;:--;:] Ib'-Üortc ,:: :rui· o·, ■ ""eine in 4-St-i-.Hu". .· -J.'.^c-h tin Η· ί j.. c;r. at on: ,:jer 5 ' nt . i>:;/!gruppe siib::·;" "i-.-.ü.^rti.. ' ;:-: 1I'.--""■ rch ümfetz^mt; .:.it ?xner organischen 3io:-,.r l.o.iii-Vare .. Λ ei:. " ar er f.. ' '".■.jne-le-. derivate in
2. Yerfaiireii nach Anjprueh 1, aaa'oi-ch a e k e η η -
zeichne t , daß ;:.an -ils .or^aiii^ciie Di carbon saure eine gesutti/te eier iiii{:eüüti;. te ulipi.^tioChö DicurbuKsu-.f β ;:.it 2 bit ΪΖ Höh:-i^toffato;::on vervrenuet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 "u:i Z, dadurch fc* e k e η η
ζ e i c :: it e t , aaS die 7ereaterur^ r.irch..ef::hrt *«iri L.it äeir, Dihala ;er.ii der enteprecheiue:. οΐ·,·^ι:ίscher.
8680
009831/1791
BAD ORiQJNAL
DE19661593184 1965-10-28 1966-10-26 19-nortesteron-diester von dicarbonsaeuren und verfahren zu deren herstellung Granted DE1593184B2 (de)

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