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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Testosterons und 19-Nortestosterons
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Testosterons und des 19-Nortestosterons.
Androgene werden im allgemeinen in Form von Injektionen verabfolgt, weil durch orale Verabreichung die androgene Wirkung im allgemeinen beeinträchtigt wird. Für Injektionszwecke werden die androgenen Verbindungen vorzugsweise in Ölen, wie Sesamöl oder andern pflanzlichen Ölen, gelöst oder suspendiert.
Es ist bekannt, dass in einigen Fällen durch Veresterung von eine Hydroxylgruppe enthaltenden Steroidhormonen die hormonale Wirkung verstärkt und verlängert werden kann. So ist vor mehreren Jahren Testosteron als Propionat verabfolgt worden.
Wenn auch durch die Verwendung von Testosteronpropionat an Stelle des Testosterons selbst erheblich bessere therapeutische Ergebnisse erhalten wurden, so sind dennoch Forschungen mit dem Ziele wei- tergeführt worden, neue Ester mit noch besserer Wirksamkeit zu finden. Diese Forschungen haben zur Schaffung einer Reihe von neuen Estern geführt, von denen die wirksamsten, soweit bisher festgestellt werden konnte, jene der a-Phenylpropionsäure, der Önanthsäure, der Hexahydrobenzoesäure und der ss-Cyclopentylpropionsäure sind.
Als Mass für die verlängerte Aktivität der Androgene dient das Gewicht der Prostata oder der Samenbläschen von kastrierten Tieren nach einer einzigen Injektion des Androgens. Die folgende Tabelle 1 zeigt die an kastrierten Ratten bestimmte Wirksamkeit einer Anzahl von bekannten Testosteronestem. Für jeden dieser Ester ist die Aktivität als Gewicht (in mg) des Ventrallappens der Prostata (bezeichnet mitVL) und des Samenbläschens (bezeichnet mit SB) angegeben, wobei die Bestimmung jeweils 42 Tage nach einer einzigen subkutanen Injektion des Esters vorgenommen wurde. Die Ester wurden in gleichen Volumina von Erdnussöl verabfolgt, wobei jedesmal mit einer Gruppe von 7 Testtieren gearbeitet wurde, so dass jede der in der Tabelle angegebenen Zahlen den Mittelwert von 7 Gewichtsbestimmungen darstellt.
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<tb>
<tb>
Tabelle <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> Testosteronester <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> VL <SEP> SB
<tb> Testosteron <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg
<tb> Propionat <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 26 <SEP> 76
<tb> 17, <SEP> 4 <SEP> 25 <SEP> 71 <SEP>
<tb> ss-Phenylpropionat <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 34 <SEP> 82
<tb> 17, <SEP> 4 <SEP> 78 <SEP> 128
<tb> Önanthat <SEP> 2, <SEP> 17 <SEP> 61 <SEP> 92
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> 106 <SEP> 134
<tb> Hexahydrobenzoat <SEP> 2, <SEP> 17 <SEP> 75 <SEP> 124
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> 131 <SEP> 186
<tb> 8-Cyclopentylpropionat <SEP> 2, <SEP> 17 <SEP> 52 <SEP> 138
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> 158 <SEP> 183
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit des ss-phenylpropionats nur wenig besser ist als jene des Propionats, wogegen die übrigen Ester selbst dann eine wesentliche Verbesserung ergeben, wenn die
Dosis bloss 1/4 jener beträgt,
die beim Propionat verabfolgt wurde.
Ziel der Erfindung ist es, eine Gruppe von neuen Estern der Androgene Testosteron und 19-Nortesto- steron zu schaffen, durch die eine erhöhte Ausnutzung der anabolen oder androgenen bzw. anabolen und androgenen Effekte der Steroide im Organismus möglich gemacht wird. Die neuen Ester des Testosterons und 19-Nortestosterons sind geeignet, diesen Effekt bzw. diese Effekte im Organismus für längere Zeit als die nicht-veresterten Steroide oder die bekannten Ester aufrecht zu erhalten. Dabei können gleiche oder bessere Effekte als bisher unter Anwendung verringerter Dosen und einer geringeren Anzahl von Injek- tionen erreicht werden.
Die neuen Steroidester enthalten Reste der ss- (p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren der allgemeinen For- mel
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worin R einen Alkylrest mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen bedeutet ; diese Ester werden gemäss der Erfindung hergestellt, indem die in Frage stehenden Steroide in der 17-Stellung mit einem zur Veresterung geeigneten Derivat einer Säure der oben genannten Art verestert werden.
Gemäss einer bevorzugtenAusführungsform der Erfindung wird ein Säurechlorid oder ein Anhydrid der jeweiligen Säure verwendet, wobei die Reaktion im allgemeinen glatt und mit zufriedenstellenden Ausbeuten bei Temperaturen verläuft, die die Zimmertemperatur nicht überschreiten.
Die niedrigen Glieder der Reihe der B- (p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren mit 1, 3 und 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, deren Säurereste einen Teil der erfindungsgemäss hergestellten Ester bilden, sind aus J. Am. Chem. Soc. 70 [1948], S. 255 bekannt ; in dieser Literaturstelle werden auch die entsprechenden Säurechloride erwähnt. In Chemical Abstracts 49, 13936i [1955] sind die ss- (p-Isopropoxyphenyl)-, ss- (p-Isobutoxyphenyl)- und ss- (p-Isopentoxyphenyl)-propionsäuren beschrieben.
Säuren mit andernAlkoxygruppen können entweder in analogerweise oder aus ss- (p-Hydroxyphenyl)propionsäure oder deren Estern, z. B. gemäss J. Am. Chem. Soe. 68, 2598 [1946], hergestellt werden. Für einige der Säuren, die bisher in der Literatur nicht beschrieben worden sind, sind die Schmelzpunkte in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
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5 10 15 Tabelle 2 : Schmelzpunkte von Säuren der allgemeinen Formel :
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<tb>
<tb> n <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> 0 <SEP> C <SEP>
<tb> 1 <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 104 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 74-75
<tb> 5 <SEP> 73-74
<tb> 6 <SEP> 70-71
<tb> 7 <SEP> 69-70
<tb> 9 <SEP> 77-78
<tb> 11 <SEP> 81 <SEP> - <SEP> 82 <SEP>
<tb>
Die Säurechloride können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Erhitzen der entspre- chenden Säuren mit einem Überschuss von Thionylchlorid am Wasserbad. Die Säureanhydride können gemäss dem in J. Am. Chem. Soc. [1952], S. 741 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Veresterung gemäss der Erfindung geht besonders glatt in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, die auch während der Veresterung als Lösungsmittel dienen kann, vor sich. Es können aber auch andere Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Säurederivat nicht reagieren.
Beispiele für solche Lösungsmittel sind Chloroform, Benzol und Äther.
In der nachstehenden Tabelle 3 sind die an kastrierten Ratten bestimmten Aktivitäten vom bekannten Testosteronönanthat und von einer Anzahl von Estern gemäss der Erfindung angegeben. Jeder der Aktivitätswerte gibt den Mittelwert des Gewichtes des Ventrallappens der Prostata (VL) bzw. des Samenbl1ls- chens (SB) aus Bestimmungen an, die an 10 Tieren 42 Tage nach einer einzigen Injektion mit der zu prüfenden Verbindung vorgenommen worden sind. Alle Injektionen wurden subkutan in gleichen Volumina von Isopropylmyristat gegeben.
Tabelle 3 :
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<tb>
<tb> Testosteronester <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> VL <SEP> SB
<tb> Testosteron <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg
<tb> Önanthat <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> 234 <SEP> 354
<tb> 8, <SEP> 7 <SEP> 307 <SEP> 574
<tb> B- <SEP> (p- <SEP> Methoxyphenyl) <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> 167 <SEP> 293
<tb> propionat <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 343 <SEP> 808
<tb> ss- <SEP> (p-Propoxyphenyl)- <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> 140 <SEP> 248
<tb> propionat <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 340 <SEP> 678
<tb> ss- <SEP> (p-Hexoxyphenyl)- <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> 574 <SEP> 1269
<tb> propionat <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 782 <SEP> 1784
<tb> Kontrollversuch <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 40
<tb>
Aus der Tabelle ergibt sich, dass die Aktivität der Ester gemäss der Erfindung gleich oder wesentlich höher ist als jene des Önanthats, insbesondere im Falle der Hexoxyverbindung.
Bei weiteren Versuchen wurde an abgebrauste Ratten subkutan Testosterondnanthat und Hexoxy-, Heptoxy- und Octoxyphenyl-
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erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben, wobei jeder der Aktivitätswerte den Mittelwert des Gewichtes des ventralen Prostatalappens (VL) und des S amenbläschens (SB) darstellt. Die Bestimmungen erfolgten bei je 9 Tieren 42 Tage nach der Injektion.
Tabelle 4 :
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<tb>
<tb> Testosteronester <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> VL <SEP> SB
<tb> Testosteron <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg
<tb> Önanthat <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> 146 <SEP> 261
<tb> 8, <SEP> 70 <SEP> 181 <SEP> 305
<tb> ss- <SEP> (p-Hexoxyphenyl)- <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 317 <SEP> 613
<tb> propionat <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 387 <SEP> 1008
<tb> 6, <SEP> 8 <SEP> 577 <SEP> 1410
<tb> B- <SEP> (p-Heptoxyphenyl)- <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 314 <SEP> 704
<tb> propionat <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 505 <SEP> 1226
<tb> ss- <SEP> (p-Octoxyphenyl)- <SEP> 1,9 <SEP> 204 <SEP> 410
<tb> propionat <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 350 <SEP> 833
<tb>
Aus der vorstehenden Tabelle folgt, dass besonders gute Ergebnisse erhalten werden, wenn die Alkoxygruppe in p-Stellung der Phenylgruppe in den erfindungsgemässen Estern 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatome aufweist,
da wesentlich niedrigere Dosen dieser neuen Ester eine höhere androgene Aktivität zeigen als sie mit höheren Dosen der bekannten Ester erhalten wird.
Schliesslich sind in der folgenden Tabelle 5 die Ergebnisse von Versuchen angegeben, bei welchen die Gewichtsbestimmungen am ventralen Prostatalappen (VL) und am Samenbläschen (SB) der Versuchstiere 60 Tage nach der Injektion durchgeführt worden sind ; die Tierversuche wurden mit kastrierten Ratten ausgeführt, wobei alle Injektionen subkutan in gleichen Volumina von Erdnussöl verabreicht wurden. feder der in Tabelle 5 angegebenen Aktivitätswerte stellt den Mittelwert des Gewichtes der Organe von 5 Tieren dar.
Tabelle. 5 :
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<tb>
<tb> Testosteronester <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> VL <SEP> SB
<tb> Testosteron <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg
<tb> Önanthat <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> 79 <SEP> 190
<tb> 8, <SEP> 70 <SEP> 72 <SEP> 139
<tb> ss <SEP> (p-Hexoxyphenyl)- <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 408 <SEP> 920
<tb> propionat <SEP> 6,8 <SEP> 510 <SEP> 1130
<tb>
Ein Vergleich mit den in Tabelle 4 angegebenen Zahlen zeigt, dass die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Ester stärker prolongiert ist als die von bekannten Estern.
Die Herstellung einer Anzahl von Testosteronestern gemäss der Erfindung wird in folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 3 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung von 4, 2 g ss- (p-Methoxyphenyl)-propionylchlorid in 15 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Zugabe erfolgt tropfenweise unter. Rühren bei einer Temperatur von etwa 00 C. Nachdem alles zugegeben ist, lässt man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird zur Hydrolyse des überschüssigen S äurechlorids fein gemahlenes Eis zugesetzt. Der entstehenden Mischung wird ein Gemisch
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aus gleichen Volumsteilen Äther und Äthylacetat zugegeben, worauf aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure,. Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wird.
Die Äther-Äthylacetatphase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der dabei anfallende Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das entstehende Testosteron-a- (p-methoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 145-1460 C.
[aJD = +830 (c = 1, in Dioxan).
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1 g Testosteron in 25 ml trockenem Pyridin werden 2, 4 g a- (p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 60-620 C) gegeben, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassen wird. Nach einer unter Verwendung von Eis durchgeführten Hydrolyse wird, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat wird Testosteron-8- (p-methoxyphenyl) -propionat mit dem Schmelzpunkt von 145-1460 C erhalten.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 3 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren eine Lösung von 4, 7 g s- (p-Propoxyphenyl) -propionylchlorid in 15 ml trockenem Chloroform zugetropft ; dabei wird eine Temperatur von etwa 00 C eingehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird mit Eis hydrolysiert und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, worauf nach Eindampfen der Äthylacetat-Ätherlösung ein Öl erhalten wird, das aus wässerigem. Äthanol zur Kristallisation gebracht wird. Das erhaltene Testosteron-8-
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= +790Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 3 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung von 5, 6 g 8- (p-Hexoxyphenyl) -propionylchlorid bei etwa 00 C unter Rühren zugetropft. Nachdem das Zutropfen beendet ist, lässt man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Mischung wird dann mit Eis hydrolysiert und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei nach Eindampfen der Äther-Äthylacetatlösung ein Öl zurückbleibt, das aus wässerigem Äthanol zur Kristallisation gebracht wird. Die entstehende Verbindung, nämlich Testosteron-ss- (p-hexoxyphenyl)-propionat, schmilzt bei 59-600 C. [aJD = +760 (c = 1, in Dioxan).
Beispiel 5: Zu einer Lösung von 1,5 g Testosteron in einer Mischung von 10 ml trockenem Chlo- roform und 5 ml trockenem Pyridin tropft man bei einer Temperatur von etwa 00 C unter Rühren eine Lösung von 3,9 g ss- (p-Dodecyloxyphenyl)-propionylchlorid in 10 ml trockenem Chloroform. Nach diesem Zutropfen wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen ; dann wird mit Eis hydrolysiert und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Durch Eindampfen der Äther-Äthyl- acetatlösung wird ein Öl erhalten, das aus Methanol zur Kristallisation gebracht wird. Das entstehende Testosteron-ss- (p-Dodecyloxyphenyl)-propionat schmilzt bei 58-590 C. [ (x] r-) =+64 (c=l, in Dioxan).
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 100 mg 19-Nortestosteron in 5 m1 trockenem Pyridin gibt man 500 mg ss- (p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid und lässt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit Eis hydrolysiert und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei nach Eindampfen der Äther-Äthylacetatlösung ein Öl erhalten wird, das aus Methanol zur Kristallisation gebracht wird. Das entstehende 19-Nortestosteron-ss- (p-methoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 126-1270 C. [cxJD =+500 (c = 1, in Dioxan).
Beispiel 7 : Eine Lösung von 5 g Testosteron in 25 m1 trockenem Pyridin wird mit 10,9 g ss-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 47-480 C) versetzt, worauf die Reaktionsmischung für 1. 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Es wird mit Eis hydrolysiert und dann, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei jedoch das durch Eindampfen der Äther- Äthylacetatlösung erhaltene Produkt aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird. Das entstehende Testosteron-B- (p-Hexoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 60-610 C.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 2 g Testosteron in 25 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 4, 2 g ss-(p-Isopropoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (isoliert als Öl), worauf man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Nach Hydrolyse mit Eis wird die Mischung, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei nach Eindampfen der Äther-Äthylacetatlösung ein Öl erhalten
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= +7503, 5 g ss- (p-Pentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 45-460 C) zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Nach der Hydrolyse mit Eis wird die Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 durchgeführt, wobei der nach dem Eindampfen der Äther-Äthylacetatlösung verbleibende Rückstand aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird.
Das entstehende Testo- steron-ss- (p-pentoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 63-64 C. [aJD = +760 (c = 1, in Dioxan).
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mischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Nach Hydrolysieren mit Eis wird die Mischung, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet und der nach dem Eindampfen mit Äther-Äthylacetatlösung verbleibende Rückstand aus wässerigem Methanol um kristallisiert ; dabei wird das Testosteron-ss- (p-hept- oxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 57-580 C und einem [ {x] Q=+69 (c=l, in Dioxan) erhalten.
Beispiel 11: Eine Lösung von 1, 5 g Testosteron in 15 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 4, 2 g ss-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid (Schmelzpunkt 48-50 C), worauf man die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Nach dem Hydrolysieren mit Eis wird, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet, wobei der nach dem Eindampfen der Äther-Äthylacetatlösung ver-
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;1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Testosterons und 19-Nortestosterons, dadurch gekennzeichnet, dass man Testosteron oder 19-Nortestosteron in der 17-Stellung mit einem funktionellen reaktiven Derivat einer ss-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe verestert.