KR900003491B1 - 이포스파미드 동결건조물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Description

이포스파미드 동결건조물 및 이의 제조방법

본 발명은 개선된 이포스파미드(Ifosfamide)-동결건조물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

다음, 구조식의 활성물질 이포스파미드의 화학명은 3-(2-클로로에틸)-2-(클로로에틸아미노)-테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-옥사이드이다.

사이클로포스파미드와 같이, 이포스파미드는 옥사자포스포린의 화학 그룹에 속하며, 종양 질병의 치료에 치료제로 사용된다.

이포스파미드는 융점이 48내지 51℃이고 흡습성이 높은 백색 결정성 분말이다. 이포스파미드는 융점 이하에서도 소결되기 시작하며, 따라서 가능한 한 저온(실온 이하)에서 보관해야 한다. 또한, 공기중에서 수분과의 접촉은 가능한 피해야 한다.

이포스파미드는 약 10중량% 정도까지 물에 용해되지만, 수용액 중에서는 한정된 정도까지만이 안정하다. (20내지 22℃에서 최대 3내지 4시간 또는 4내지 6℃에서 최대 36시간).

이포스파미드는 비경구로만 투여된다. 주입 바이알은 투여하기 전에 주입용으로 사용하기 위해 4%이하의 농도로 물에 용해시킨 멸균 결정화물 형태의 이하의 농도로 물에 용해시킨 멸균 결정화물 형태의 이포스파미드 200내지 5000mg을 함유한다. 이 용액은 정맥내 주사용으로 적절하다. 정맥내 단기 주입을 위하여, 이포스파미드 용액을 링거(Ringer's)액 또는 유사한 주입액 500m1에 용해시킨다. 주입 시간은 약 30분, 가능하게는 1내지 2시간이다. 24-시간 주입할 경우, 이포스파미드 용액은 예를 들면 5% 덱스트로즈 염화나트륨용액 총 3ℓ에 용해시킨다.

이포스파미드는 제조 및 가공(processing)중에 많은 문제를 야기시킨다. 멸균 결정화 이포스파미드를 제조하는 동안, 물리적 특성이 변한 생성물이 생성된다. 특히, 충진하는 동안 유리-유동성이 변화되어 용량 정확성이 매우 감소된다.

이포스파미드의 가공은 또한 이의 흡습성 및 저융점에 의해 저해된다. 장기간 보관하는 경우, 멸균 결정화물이 소결되고 용해속도가 감소된다.

이포스파미드가 소결하기 시작하면, 정확한 용해도 및 용액의 pH가 떨어지고 동시에 황변하므로 치료적 이용이 일반적으로 더 이상 가능하지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 주입 용액의 제조에 특히 적합하고, 사용하기 더욱 용이하며, 개선된 특성(예를들면 안정성, 보관 수명, 투여기능성 및 용해도)을 갖는 유용한 형태의 이포스파미드를 제조하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명에 의해서 이포스파미드의 이용과 저장에 관련된 이전의 단점 및 어려움이 특정한 이포스파미드 동결건조물을 취급함으로써 극복될 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 놀랍게도 본 발명의 이포스파미드 동결건조물이 지금까지 사용된 이포스파미드 건조 충전물보다 열안정성이 훨씬 크다.

40℃에서, 이포스파미드 건조 충전물은 한달동안만 보관한 후에 진하게 된다. 2달후 바이알의 내용물은 소결되고 황변한다. 55℃의 보관 온도에서 건조충전 이포스파미드는 4일단큼 단기간 후에 용융된다.

대조적으로, 본 발명에 따라 제조된 이포스파미드 동결 건조물은 상기 보관 조건하에서 탈색이나 이포스파미드의 농도의 변화를 나타내지 않는다.

이포스파미드 동결 건조물의 용해속도 또한 이포스파미드 건조충전물과 비교하여 현저히 증가된다. 동결건조물은 용매를 가하면 보관기간과 관계없이 즉시 용해되는 반면, 건조충전물을 함유하는 주입 바이알은 용매를 도입한 후 1/2내지 3분간 격렬히 진탕해야 한다. 주입 바이알을 장기간 동안 보관하는 것과 같이, 용해가 즉시 완결되지 않는 경우 용액을 수분간 방치해야 한다. 이것은 병원에서 제제이용을 저해한다.

멸균 결정화물과는 대조적으로, 이포스파미드 동결 건조물은 수시간 동안 보관한 후에도 여전히 최적의 용해특성을 나타낸다.

또한, 이포스파미드 건조충전물(즉, 순수한 이포스파미드 결정화물)은 동결 건조물보다 대기습도에 훨씬 더 민감하다. 따라서, 동결 건조물이 l00%상대 습도에서도 그의 외부형태를 보유하는 반면, 이포스파미드 동결건조물을 75%미만의 상대습도에서 이미 액화된다.

또한, 멸균 결정화물을 충진하는 동안, 특별한 또는 미생물학적 오염의 위험이 동결건조물보다 훨씬 크다.

대조적으로, 이포스파미드 동결건조물을 제조하는 동안 용액의 멸균여과만 주입 바이알에 층전시키기 전에 즉시 일어난다. 이것은 멸균 결정화물의 충전물보다 미생물학적 안정성이 더 크다는 것을 확실히 한다. 또한,건조충전의 경우, 때때로 문제를 야기시키는 특정한 불순물은 용액을 여과시킴으로써 더 확실하게 피할 수 있다.

이포스파미드의 동결건조화는 생성물을 개선시킬 뿐 아니라, 멸균 결정화물의 충전 비보다 비용이 저렴하다.

예를 들면 만니톨과 같은 헥시톨의 사용을 포함하는, 본 발명의 방법만으로 이포스파미드 동결건조물을 개선시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면 다른 옥사자포스포린의 건조충전에 통상적인 염화나트륨을 혼합하면 동결전조물이 수득되지 않는다.

예를 들면, 본 발명에 따라 이포스파미드 1내지 13중량부 및, 이포스파미드 1중량부를 기준으로 하여 헥시톨 0.1 내지 17중량부를 함유하는 이포스파미드 수용액을 동결-건조시킨다. 이 수용액은 바람직하게는 이포스파미드의 5내지 12중량%, 특히 8내지 10중량%를 함유한다.

정제된 수용액 대신 상응하는 이포스파미드의 에탄올성-수용액을 사용하는 것도 가능하다(예를 들면 1내지 20%의 에탄올과 같은 45중량% 이하의 에탄올 비율). 이러한 경우, 가능하면 잔류 얼음이 승화하기 전에 먼저 진공하에서 에탄올을 제거한다. 초기 에탄올 제거 조전은 예를 들면 다음과 같다 ; 5×10^-1mbar의 압력 및 10시간 이내에 -25 내지 -5℃로 올리고, 이어서 22℃로 올린 온도 각각의 경우에 있어서, 이들 조건은 또한 주입 바이알 중에 건조되는 물질의 다른 층 높이에 의거하여 변화한다.

이 수성 또는 수성-에탄올성 용액중 헥시톨의 양은 일반적으로 1내지 17, 바람직하게는 3내지 12, 특히 5내지 9중량%이다. 헥시톨의 양이 이포스파미드의 중량부를 기준으로 하는 경우, 헥시톨의 양은 이포스파미드의 중량부 당 0.1내지 17, 바람직하게는 0.1내지 2.5, 특히 0.6내지 0.8중량부이다. 사용할 수 있는 헥시톨은 다음과 같다 : 만니톨, 클루시톨, 솔비톨(예 : D-솔비톨), 둘시톨, 알리톨, 알트리톨(예 : D-및 L-알트리톨), 이디톨(예 : D-및 L-이디톨), 이들의 광학 활성형태 (예 : D-또는 L-형) 및 상응하는 라세미체 바람직하게는 만니톨(예 : D-만니톨, L-만니톨, DL-만니톨), 솔비톨, 및/또는 돌시톨을 사용하고, 특히 바람직하게는 D-만니톨을 사용한다. 헥시톨은 또한 명명된 헥시톨의 혼합물(예 ; 만니톨 및 솔비톨 및/또는 둘시톨의 혼합물)일 수도 있다. 둘시톨은 예를 들면 만니톨보다 수-용성이 적으므로, 수용액중 둘시톨 함량은 3중량%를 초과하지 않아야 한다. 대조적으로, 만니톨 및 솔비톨은 예를 들면 모든 비율로 혼합할 수 있다.

헥시톨 외에, 다른 통상적인 약제학적 보조물질(예 : 글리신, 락토즈, 폴리비닐피놀리돈, 글루코즈, 프럭토즈, 알부민 및 등가의 골격 형성물질)을 가하는 것도 가능하다. 동결건조에 사용되는 용액중의 이러한 물질의 총량은 이포스파미드의 1중량부를 기준으로 하여, 0 내지 16.9중량부, 예를 들면, 0.1 내지 7중량부이다. 완결된 동결 건조물에 있어서, 이러한 보조물질의 총량은 헥시톨의 중량부를 기준으로 하여 16.9중량부 이하일수 있다. 각각 이러한 보조물질의 양은 완결된 동결 건조물중 헥시톨 및 이러한 다른 보조물질의 총량이 이포스파미드의 중량부를 기준으로 하여, 17중량부 이하로 사용되는 헥시톨의 양에 따라 정해진다. 0.1중량부의 헥시톨이 동결건조물 중에 존재하면 따라서 16.9중량부 이하의 다른 보조물질이 존재하는 것도 가능하며 ; 8.5중량부 이하의 헥시톨이 존재하면, 다른 보조물질의 양은 예를 들면 이포스파미드의 중량부를 기준으로 하여 8.5중량부 이하일 수 있다.

동결건조에 사용되는 용액을 제조하기 위하여, 용기에 물 또는 수성 에탄올 필요량의 70내지 83%, 바람직하게는 80%를 채우고, 연속해서 상응하는 양의 이포스파미드 및 만니톨(즉, 먼저 이포스파미드, 그후 만니톨)을 연속적인 교반 또는 연속적인 진탕하에 용해시킨다. 완전히 용해된 후, 용액은 최종 부피 및 측정된 pH를 유지한다. 이 용액의 pH는 예를 들면 희석된 후, 4 내지 7이어야 한다. 유리하게는, 4% 이포스파미드 용액을 제조한다.

이와 같이 수득된 이포스파미드 용액을 그후 이러한 목적으로 통상적으로 사용되는 병원체-여과기를 사용하여 여과함으로써 멸균시키고 나서, 주입제제를 위해 적절한 용기에 충진시킨다. 주입 용기에 충전시키기 까지의 보관시간은 공정이 실온(18내지 22℃)에서 수행하는 경우, 용액을 제조하는데 걸린 시간을 포함하며, 3 내지 4시간을 초과하진 않아야 한다. 이어서, 즉시 동결건조시킬 수 없을 경우, 이러한 용액은 임의로 또한 주입용기에 충전한 후, 동결건조시키기 전에 예를 들면, -5 내지 10℃, 바람직하게는 4 내지 6℃의 저온에서 36시간 이하로 보관할 수 있다.

본 발명의 방법을 수행하기 위해, 이렇게 수득한 이포스파미드 수용액을 주입 제제 용기(예 :앰플 또는 다른 유리용기)에 충전시키고, 용액을 동결-건조시킨다.

멸균시키기 위하여, 통상적인 병원체-방지(proof) 여과기(예를 들면 구멍직경이 약 0.2μm인 통상적인 세균여과기)를 사용한다.

유리용기 또는 앰플을 사용할 경우, 통상적인 방법으로 먼저 멸균시킨다.

사용되는 헥시톨(바람직하게는 만니톨, 특히 D-만니톨)은 1980년도판 영국약전의 조건을 따라야 한다.

사용되는 헥시톨은 가능한 한 발열물질(여기서, 발열물질은 세균에 의해 형성되는 열을 발생시키는 내생독소이다)이 없어야 한다.

마찬가지로 본 발명에 사용되는 이 포스파미드에 적용한다. 발열물질의 제거 또는 파괴는 통상적인 방법으로 수행한다.(예를 들면, 활성물질 용액을 멸균여과시키기 전에 활성화 목탄으로 처리한다). 또한 사용하는주입수는 멸균되고 발열물질이 없으며, 문헌[Deutsches Arzneibuch, 9th Edition 1986]의 조건에 따라야 한다. 주입 용기는 유리하게는 3번째 가수분해부류(예 : 10R, 30R 및 50H)의 관 유리 또는 노 유리로부터 제조한 것일 수 있다 [참조 : Deutsches Arzneibuch, 9th Edition, 1986, Pages 161-164 및 DIN Standard 58366, part 1 및 5].

또한, 추가의 보조물질(예 : 고무스토퍼 및 플렌지켐) 및 주입용기는 문헌 [DIN Standard 58366, Part 2 및 Part 3] 및 문헌 [DIN 58367, Part 1]의 조건을 따라야 한다.

주입 제제용의 적절한 용기 또는 다른 용기중 동결건조를 위해 사용되는 이포스파미드 용액의 양은 용기당 1 내지 500, 바람직하게는 1 내지 250, 특히 2 내지 50ml가 유용하다. 용기는 각 경우에 그안에 함유된 동결 건조물이 후에 다량의 액체로 용해될 수 있을 만한 크기 이어야 한다. 따라서, 이들은 용적이 일반적으로 원래충전된 동결 건조물 용액의 약 2 내지 5배, 바람직하게는 2 내지 4배, 특히 2 내지 2.5배인 즉시 사용형 최종용액의 제제를 담을 수 있을 만큼 용적이 충분히 커야 한다.

전술한 바와 같이, 각 앰플 또는 각 유리용기는 유리하게는 단일용량의 이포스파미드로 충전시켜서 유리용기당 이포스파미드의 양은 예를들면 100mg 내지 10g, 바람직하게는 200mg 내지 5g이 되도록 한다. 이어서, 용액을 통상적인 방법으로 이 유리용기 또는 앰플에서 동결 건조시킨다. 그러나, 더 많은 양의 이포스파미드, 즉, 상응하는 더 큰 용기중 상응하는 용액 용적이 더 큰 이포스파미드 용액을 동결 건조시키고, 이어서 수득한 동결 건조물을 상응하는 더 작은 용량으로 분할하거나 충전시키는 것도 가능하다. 동결건조 자체는 이포스파미드-헥시톨 용액을 함유하는 앰플 또는 유리용기 또는 다른 용기를 직접 동결건조실에서 스텐드 또는선반상에 방치하는 방식으로 수행한다. 일단 실을 닫으면, 앰플 또는 용기의 온도를 0℃ 이하, 예를 들면, -70 내지 0℃, 바람직하게는 -50 내지 -30℃, 특히 -45 내지 -35℃로 냉각시킨다. 용액이 완전히 동결되자마자, 동결 건조실을 점진적으로 비우고 건조시키기 시작한다. 먼저, 비-흡수성 결합 용매를 -30 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃, 특히 20 내지 30℃에서 제거하여, 10^-3내지 6, 바람직하게는 10^-2내지 2, 특히 10^-1내지 1mbar의 압력을 선택한다. 상술한 온도 또는 온도범위의 경우, 온도는 항상 선반의 온도를 말한다.

판 온도를 통해 적용되는 열이 완전한 승화열로서 사용되고 동결된 이포스파미드-함유 용액의 온도가 항상 융해 온도 이하로 유지되도록 공정을 조절한다. 각 경우에 판의 바람직한 온도는 예를 들면 프로그램 디스크 또는 컴퓨터를 통해 계획할 수 있다. 이 비-흡수성 결합용매를 제거하는데 걸리는 시간은 각각의 용기의 크기에 따라 다르며 예를들면 25℃의 온도 및 0.8mbar의 압력에서 약 4내지 40시간이다. 실시예에 수득되는 시간의 예를 참고로 한다.

비-흡수성 결합수의 완전한 제거는 다음과 같다 : 비-흡수성 결합수는 얼음의 형태로 존재한다. 소위 압력상승을 측정하여, 이러한 물이 여전히 동결 건조물로 존재하는지 결정한다. 이러한 목적을 위하여, 벨브로 진공 펨프로 연결된 건조 쳄버 및 응축기 상를 막는다. 어떤 얼음이 존재하면 빨리 승화하고 건조 쳄버중의 압력이 상승할 것이다.

압력 상승 측정의 경우, 15분후의 쳄버중 압력은 출발치, 예를 들면 0.8mbar로부터 최대치 1mbar로 상승할 것이다. 이 형태의 초과시 상승은 주 건조가 아직 완결되지 않았음을 나타낸다.

흡수성-결합용매가 여전히 존재하여 잔류하면, 이를 후건조시켜 제거한다. 이는 예를들면 0^-1내지 0^-4mbar의 진공에서 3내지 12시간, 특히 10^-3내지 10^-4mbar에서 3 내지 4시간이 걸린다.

동결건조 공정은 잔류하는 습기[케이.피셔(K. Fischer)에 따라 측정)]가 1%이하, 바람직하게는 0.5%이하일 때 완결된다.

특히, 흡수성 결합수의 제거를 위한 후건조는 0 내지 40℃, 바람직하게 10 내지 35℃, 특히 20 내지 30℃의 온도 및 10^-4내지 10^-1, 바람직하게는 10^-3내지 10^-2, 특히 10^-3내지 5×10^-3mbar의 압력에서 수행되어, 이후-건조는 예를들면 2내지 36, 바람직하게는 6내지 24, 특히 3내지 12시간 걸린다.

동결 건조가 완결된 후, 용기를 밀봉한다. 본 발명의 모든 단계는 멸균 조건하에 수행한다.

예를 들면 동결-건조실을 건조, 멸균된 공기 또는 질소를 가하여 정압으로 통기시킨 후, 마멸을 피하고 윤활성이 개선되도록 실리콘으로 처리된 특별한 동결-건조 고무 스토퍼로 주입 바이알을 밀봉한다.

[실시예]

다음 용액을 동결건조에 사용한다 :

이포스파미드 100mg

D-만니톨 70mg

주입수를 가하여 1ml로 만든다.

이 용액의 밀도는 6℃에서 1.0563g/ml이고 20℃에서 1.0527g/ml이다.

제조되는 용액의 양은 적절한 충전 및 동결-건조용량에 따라 다르다.

용액의 제조 :

용기에 주입수 80% 및 적절한 양의 이포스파미드를 채우고 일정한 교반하에 물에 연속적으로 가한다. 용해를 완결한 후, 혼합물의 최종 용적으로 만들어 pH를 측정한다.

제조된 용액을 이 목적을 위해 통상적으로 사용되는 병원체 방지 여과기[예 : 사르토리우스(Sartorius) SM11107 또는 SM 11307(구멍 크기 0.2μm), 팔(Pall)여과기 NRP(구멍 크기 0.2μm) ]를 사용하여 여과시킴으로써 멸균시키고 특정한 세균성 오염을 피하면서 충전될때까지 보관한다. 실온(20내지 22℃)에서의 보관은 용액을 제조하는데 필요한 시간을 포함하여, 3내지 4시간을 초과하지 않아야 한다. 동결 건조가 즉시 일어나는 경우, 용액을 4내지 6℃에서 약 36시간 동안 보관할 수 있다.

멸균여과시키기 위하여, 통상적인 예비여과기(예 : 사르토리우스 SM 13400 또는 팔 LPA)를 사용하여 멸균여과기를 보호하는 것도 가능하다.

주입 바이알의 세척 :

주입 바이알을 온 및 냉 광물질 제거수 및 공기로 세척한다. 모든 세척 매체는 여과하여 현탁된 물질이 없어야 한다.

공기 입자로 인한 재오염을 피하기 위해, 바이알을 열기로 건조시키고 멸균시킨다(180℃에서 2시간 동안 불연속적으로).

주입 바이알을 막기 위해 사용하는 고무 스토퍼는 광물질 제거수 및 예를 들면 수성 용액중 비이온성 계면활성제 및 인산에스테르로 이루어진 세척제를 사용하여 세척한다.

세척한 스토퍼는 이들의 직물 및 실이 없도록 광물질 제거수 또는 여과된 광물질 제거수를 사용하여 세정한다.

그후 이렇게 세척하고 멸균시킨 주입 바이알을 이포스파미드 용액으로 무균적으로 충전시키고 고무 스토퍼를 사용하여 막는다.

＊ 동결건조물의 후속의 희석을 위해 충전 용적은 다음 한계를 초과하지 않아야 한다.

충전 용적은 최소한 30분마다 측정하는 충전상태의 충전 용적으로서 통계적으로 점검해야 한다.

충전된 주입 바이알을 가능한한 빨리 -40℃로 동결시킨다.

동결-건조 조건은 주입 바이알의 크기에 따라 다르다. 예를 들면 다음 값이 적용된다.

25℃의 판온도 및 0.6mbar의 압력에서 주 건조에 걸리는 시간 :

이포스파미드가 200mg인 용기에 대해 약 6 내지 8시간

이포스파미드가 500mg인 용기에 대해 약 10 내지 12시간

이포스파미드가 1000mg인 용기에 대해 약 10 내지 14시간

이포스파미드가 2000mg인 용기에 대해 약 20 내지 28시간

이포스파미드가 5000mg인 용기에 대해 약 34시간,^＊후건조는 5×10^-4mbar의 진공하에 25℃의 판 온도에서 약 3 내지 4시간 걸린다.

잔류하는 습기(케이, 피셔후 측정)는 0.5% 미만이어야 한다.

동결 완결시킨 후, 주입 바이알을 밀봉해야 한다.

고무 스토퍼로 고성시키기 위해, 테두리가 있는 캡을 위에 얹고 압착시킨다. 끝처리된 주입 바이알의 기계적 결함(균열, 잘못된 폐쇄등)을 검사한다.

Claims (5)

1. 이포스파미드(Ifosfamide), 이포스파미드 1중량부를 기준으로 하여 0.1 내지 17중량부의 헥시톨 및 임의로 다른 통상의 약제학적 보조물질을 함유하는 동결 건조제제.
2. 제 1 항에 있어서, 헥시톨이 만니톨임을 특징으로 하는 동결건조제제.
3. 이포스파미드 1 내지 13중량%, 이포스파미드 1중량부를 기준으로 하여 헥시톨 0.1 내지 17중량부 및, 임의로 이포스파미드 1중량부를 기준으로하여 다른 약제학적 보조물질 0 내지 16.9중량부를 함유하는 이포스파미드 수성 또는 수성-에탄올성 용액을-70℃ 내지 0℃에서 동결시키고 ; 동결상태에서 이와 같이 수득한 생성물로부터 물을 제거함을 특징으로 하여, 이포스파이드 동결 건조물을 제조하는 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 초기에 비-흡수성 결합수를 -30 내지 40℃의 온도 및 10^-3내지 10mbar의 압력에서 먼저 제거하고 ; 이어서 흡수성 결합수를 0 내지 40℃의 온도 및 10^-4내지 10^-1mbar의 압력에서 제거함을 특징으로 하는 방법.
5. 제 3 또는 4항에 있어서, 헥시톨이 만니톨임을 특징으로 하는 방법.