KR101066181B1 - 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감소된 독성을 가지며 뇨억제제 메스나의 부수적인 용도를 갖는 액상의 아이포스파마이드 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다. 아이포스파마이드의 액상 조성물은 1100 ㎎/㎖ 까지의 높은 농도로 제조될 수 있다.

Description

비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물 및 이의 제조방법{Ifosfamide Compositions for Parenteral Administration and a Process for Their Preparation}
본 발명은 비경구용 아이포스파마이드 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아이포스파마이드와 함께 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (이하 "HPBCD"라 약칭함)을 추가로 포함하는 아이포스파마이드 조성물에 관한 것이다.
악성 질환의 치료에 사용되는 두개의 주요한 약물 그룹은 알킬화제 및 항대사물질이다. 아이포스파마이드는 알킬화제 그룹에 속하며 광범위하게 사용되는 항종양 약물 중의 하나이다.
아이포스파마이드는 화학식이 3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]-테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-옥사이드이며 하기의 구조식으로 표시된다:
Figure 112005029379863-pct00001
아이포스파마이드는 40℃의 낮은 녹는점을 가진 흰색 결정의 흡수성 분말이다. 상기 분말은 물에서 약 100 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다.
아이포스파마이드는 자궁, 자궁내막, 폐, 난소, 정소 및 흉선 등을 포함하는 다양한 고형암 뿐만 아니라 육종의 치료에 사용되며, 버킷 림프종 (Burkitts lymphoma)의 치료에 사용된다.
아이포스파마이드를 이용한 치료방법은 출혈방광염, 골수억제, 심장부정맥, 중추신경계 교란, 신장독성 및 혈액학적 및 위-장관적 반응과 같은 심각한 부작용과 관련이 있다. 정맥내 투여에 있어서 생쥐에서의 LD50은 체중당 338 ㎎/㎏인 것으로 보고되었다. 뇨억제제 메스나 (mesna)와 혼합하는 경우는 출혈방광염의 발생을 감소시킨다. 따라서 메스나는 일반적으로 제로타임에 (아이포스파마이드의 투여 시점), 그리고 난뒤 4 및 8시간째에 아이포스파마이드 투여량의 20% 용량으로 정맥내 투여된다.
아이포스파마이드는 아이포스파마이드를 4%w/v 이하로 포함하는 희석 용액의 형태로 주사하거나 주입함으로써 정맥내 투여될 수 있다. 아이포스파마이드는 가수분해될 가능성이 매우 높으므로, 일반적으로는 이러한 용액의 신속 투여가 요구된다. 따라서, 통상적으로는 건조한 형태인 것이 지배적으로 사용가능하며, 투여 하기 전에 주사용 물에 용해시키기 위해서는 멸균되고 포장된 건조한 파우더 형태로 제공된다. 그러나, 아이포스파마이드가 낮은 녹는점과 흡수성을 갖고 있기 때문에 멸균된 생산물을 얻기 위해서는 정확하게 조절된 온도 및 습도 모두를 잘 유지하도록 상기 파우더를 채울 필요가 있다. 또한, 건조한 파우더의 지연된 저장기간은 소결화 및 황색화 시키는 결과를 유발하므로, 이는 용해 속도의 감소를 유발하으로써 환원시키는데 필요한 시간을 증가시키게 한다.
온도 및 가수분해 가능성과 관련된 문제점을 극복하기 위해, 약물의 동결건조화가 시도되었다. 그러나, 동결건조 과정은 특별한 장비를 필요로 하는 시간 소비적인 과정이다. 동결건조된 파우더의 환원 동안에 발생하는 강력한 세포독성의 아이포스파마이드에 사람들이 노출되는 것은 바람직하지 않다.
그러므로, 비경구 투여하는 기간 동안 안정할 수 있는 투명한 액상의 아이포스파마이드를 제조하기 위한 시도가 진행되고 있다.
미합중국 특허 제4952575호에서는 96% 내지 100% 에탄올을 포함하는 아이포스파마이드 에탄올 용액의 제조방법을 개시한다. 비록 아이포스파마이드의 분해 정도가 최소인 것으로 나타나지만, 이러한 높은 농도 용액의 사용은 휘발성, 제조하는 동안의 취급문제 및 투여하는 동안 혈액과의 혼화성과 같은 다른 문제점을 유발한다. 또한, 이러한 알코올은 약제학적으로 활성을 띄기 때문에 아이포스파마이드의 알코올 용액을 투여하는 개인에게 영향을 줄 수 있다.
옥사조포스포린 (oxazophosphorine) 컴파운드로 이름 붙여진 안정한 액상 조성물을 제조하기 위해 폴리올을 사용하는 두개의 특허가 있다.
미합중국 특허 제4879286호에서는 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)가 희석용-준비 용액에서 제형된 발명을 개시한다. 상기 발명에서는 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 불리는 유기 폴리올 및 이의 혼합물을 용매로서 사용하며, 또한 0 내지 50% 물을 사용한다. 상기 물은 10 내지 30% 에탄올로 일부 치환될 수 있다.
국제특허공개공보 제0202125호에서는 아이포스파마이드, 용매 및 선택적으로는 통상적인 약제학적 담체 및 부형제를 포함하는 액상의 비경구 투여용 약제학적 조성물에 대해 개시한다. 상기 발명에 따르면, 상기 용매는 35-75% 저급 알코올 및 25-65% 폴리올을 포함한다. 일반적으로 저급 알코올 용매는 에탄올이며, 상기 폴리올 용매는 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
상기 미합중국 특허 제4879286호 및 국제특허공개공보 제0202125호 모두에서, 고용량의 폴리올 및 알코올의 비경구 투여가 주사의 통증 또는 자극, 용혈, 내이독성, 심장혈관에의 영향, 중추신경계에의 영향 및 발작과 같은 다른 문제점을 유발하였다. 또한, 신장장애를 갖고 있는 환자에서 과삼투질농도 (hyperosmolarity) 및 젖산산증 (lactic acidosis) 을 유발할 수도 있다.
국제특허공개공보 제9918973호에서는 안정화제로서 소듐 클로라이드를 사용하는 안정하고, 사용 용도로 준비된 아이포스파마이드 용액을 개시한다. 또한, 상기 발명은 유레아, 소듐 클로라이드 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트를 포함하는 10-500 ㎎/㎖ 아이포스파마이드 조성물을 개시한다. 상기 발명의 조성물은 안정한 것으로 표현되지만 조성물의 안정성 및 독성에 관해서는 어떠한 언급도 없다. 제 형에 존재하는 고농도의 유레아는 주사 부위에서의 용혈, 자극, 정맥염 및 혈전증, 그리고 간과 신장의 기능장애를 가진 환자에서 혈액의 암모니아 및 유레아 농도가 상승하는 것과 같은 합병증을 유발할 수 있다.
국제특허공개공보 제03/051297A2호에서는 약제학적으로 허용가능한 완충제 내에 40-400 mM (10-100 ㎎/㎖)의 아이포스파마이드를 포함하는 사용 용도로 준비된 액상의 아이포스파마이드 조성물을 개시한다. 상기 특허는 바람직하게는 Na2HPO4 ＆ NaH2PO4 및 K2HPO4 ＆ KH2PO4로 구성된 군으로부터 선택되는 완충제의 사용을 제시한다. 그러나 상기 특허에 개시된 아이포스파마이드 조성물의 독성에 대한 보고가 전혀 없다.
따라서, 투여하는 동안에 취급을 용이하게 하기 위해 안정하고, 농축된 아이포스파마이드 용액이 여전히 요구된다. 또한, 통상적으로 이용가능한 조성물보다 낮은 독성을 갖는 아이포스파마이드 약제학적 조성물이 여전히 요구된다.
따라서, 본 발명의 주요한 목적은 인간 및 다른 포유류에 비경구 투여하기 위해 감소된 독성을 갖는 안정하고, 투명한 액상의 아이포스파마이드 조성물을 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 조성물의 제조방법을 개발하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 조성물의 총 중량에 대하여 1100 ㎎/㎖ 이하의 아이포스 파마이드 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 유효성분으로 포함하는, 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물의 제조방법을 제공한다:
i. 아이포스파마이드, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 물을 밀접하게 접촉시켜 도입하는 단계; 및
ii. 상기 단계 (i)의 마지막에 수득한 조성물이 멸균상태가 되도록 하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 아이포스파마이드, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 물을 밀접하게 접촉시켜 도입하는 단계 동안 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 요구되는 용량으로 첨가될 수 있다.
밀접하게 접촉시키는 단계는 교반, 혼합, 소니케이팅 (sonicating), 가열 및 호모게나이징 (homogenizing)과 같은 방법에 의해 도입될 수 있다. 바람직하게는 40℃ 이하의 온도에서 무균 상태 및 비활성 기체 대기하에서 수행된다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 완충제, 등장액, 보존제, 킬레이트제, 항산화제 및 항결정화제를 하나 이상 첨가하는 것을 제공한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 조성물을 멸균된 0.2 ㎛ 멸균 등급 필터를 통해 통과시키는 단계, 상기 멸균된 조성물을 멸균된 용기에 무균상태로 전달하는 단계, 상기 용기의 상부 공간에 있는 공기를 질소와 같은 비활성 기체로 충전시키는 단계 및 상기 용기를 밀봉하는 단계를 통해 상기 조성물이 멸균된 상태가 되게 하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 조성물에 포함되는 아이포스파마이드의 함량은 1100 ㎎/㎖이하이며, 바람직한 범위는 1 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖이며, 더욱 바람직하게는 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖이며, 가장 바람직하게는 40 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖이다. 본 발명에서 제공하는 조성물에 포함되는 아이포스파마이드의 또다른 바람직한 함량은 200 ㎎/㎖ 내지 500 ㎎/㎖ 및 500 ㎎/㎖ 내지 1000 ㎎/㎖이다.
농축된 아이포스파마이드 조성물에 있어서, 아이포스파마이드의 함량은 200 ㎎/㎖ 내지 1100 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 200 ㎎/㎖ 내지 1000 ㎎/㎖이며, 더욱 바람직하게는 500 ㎎/㎖ 및 1000 ㎎/㎖이다.
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD)은 베타 사이클로덱스트린의 부분 치환된 폴리(하이드록시프로필)에테르이다. 하이드록시프로필 그룹은 사이클로덱스트린의 하이드록실 그룹으로 무작위로 치환되며, 치환되는 양은 평균 치환도 또는 사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 그룹의 갯수로 알려져 있다. 바람직하게는 치환량은 몰 치환도 (molar substitution, MS) 또는 사이클로덱스트린의 링에 있는 무수글루코스 단위 당 평균 치환 갯수로 알려져 있다. 몰 치환은 HPBCD로의 게스트 분자의 결합에 영향을 줄 수 있다. 낮은 치환도에서, 결합은 유도화되지 않은 베타사이클로덱스트린의 결합과 매우 유사하다. 치환도의 증가는 스테아린의 간섭으로 인해 결합이 약해지도록 유도할 수 있다. 0.05 내지 약 2의 몰 치환도를 가진 HPBCD가 본 발명에 유용할 수 있다. 0.3 내지 약 1.5의 몰 치환도를 가진 HPBCD가 바람직하며, 0.5 내지 약 1.2의 몰 치환도를 가진 HPBCD가 더욱 바람직하다.
HPBCD는 HPBCD에 대한 아이포스파마이드의 몰비가 100:0.1 내지 1:300이 되도록 조성물에 존재할 수 있으며, 바람직하게는 100:0.25 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 100:1 내지 1:20의 몰비로 존재할 수 있다. HPBCD에 대한 다른 바람직한 아이포스파마이드의 몰비는 100:3.3 내지 1:2.5이다.
농축된 아이포스파마이드 조성물을 제조하는 동안 HPBCD의 필요량은 아이포스파마이드의 농도에 따라 달라진다. 초기에 상기 필요량은 아이포스파마이드의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 그러나, 아이포스파마이드 농도의 상한에서는, HPBCD 및 물의 함량이 부피 제한으로 인해 한정된다. 따라서, HPBCD에 대한 아이포스파마이드의 비는 적절하게 선택되어야 한다.
본 발명의 조성물의 pH는 3.0-9.0이 될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 pH는 5.0-8.0이다.
또한, 본 발명의 조성물은 pH 안정화, 보존, 삼투압 조절 및 산화, 킬레이트제, 항결정화제 및 다른 적합한 첨가제에 대한 안정화를 위해 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 일부는 최종 조성물의 부피에 도달할 때까지 제조되기 이전에 물에 녹아있는 용액의 형태로 아이포스파마이드 및 HPBCD가 첨가되거나 이들의 일부가 각각 첨가됨으로써 액상 수용액내에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 pH를 적정하거나 안정화시키기에 적합한 완충제를 요구할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 완충제는 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 히스티딘 하이드로클로라이드, 소듐 하이드록사이드, 포스포르산, 소듐 시트레이트, 시트르산, 글리신, 포타슘 시트레이트, 하이드로클로르산 및 포타슘 하이드록사이드와 같은 통상적으로 사용되는 성분 중의 하나 또는 이러한 성분의 혼합물을 포함하는 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 글리신 완충제 또는 히스티딘 완충제를 포함하며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 다른 첨가제 중에서, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 등장액은 글리세린, 소듐 클로라이드, 말토오즈, 만니톨, 덱스트로스 및 이의 혼합물과 같은 성분으로 구성된 군으로부터 선택된다.
유사하게는, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 보존제는 메틸 하이드록시 벤조산, 프로필 하이드록시 벤조산, 페놀, 벤질 알코올 및 소듐 벤조에이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 포함하며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) ＆ 이의 염 및 데스페록시이민 (desferoximine) 메탄 설포네이트 (Desferal)와 같은 적합한 킬레이트제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 아스코르브산, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 하이드록시 아니졸 및 부틸화된 하이드록시 톨루엔과 같은 적합한 항산화제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 항결정화제로서 글리세린과 같은 성분을 포함할 수 있다.
아이포스파마이드 및 HPBCD를 포함하는 액상 수용액은 교반, 혼합, 소니케이팅, 가열 및 호모게나이징과 같은 방법에 의해 밀접하게 접촉시켜 도입될 수 있다.
비경구 투여량 형태로 요구되는 완충제, 등장액, 보존제, 킬레이트제, 항산화제 및 항결정화제와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 아이포스파마이드 및 HPBCD가 첨가된 액상 수용액내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가제들은 최종 부피로 제조하기 전에 물에 있는 수용액의 형태로서 각각 첨가될 수 있다. 농축된 아이포스파마이드 조성물의 제조방법에서, 고용량의 아이포스파마이드를 포함하기 위해, HPBCD는 소량의 물에 용해되고 아이포스파마이드는 밀접한 교반에 의해 용해된다. 필요하다면 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 첨가제로서 또는 용액으로서 아이포스파마이드-HPBCD 용액내로 첨가된다. 최종적으로, 요구되는 부피를 맞추기 위해 잔량의 물이 첨가되며, 그리고 난 뒤 균일한 용액을 얻기 위해 혼합하고, 상기 수득된 조성물이 멸균상태가 되도록 한다. 필요하다면 상기 조성물은 멸균화시키기 전에 TFF (Tangenital Flow Filtration System)를 통해 통과됨으로써 비-발열 상태가 되게 할 수 있다.
상기 조성물은 멸균 등급 필터를 통해 통과시킴으로써 멸균상태가 되게 할 수 있다. 바람직하게는, 0.2 ㎛ 멸균 등급 필터가 사용될 수 있다.
본 발명의 멸균 조성물은 바이알, 앰플 및 플라스틱 용기와 같은 멸균 용기로 멸균상태로 투입한 뒤, 질소와 같은 비활성 기체로 상기 용기의 상부 공기를 충전하고, 상기 충전된 용기를 밀봉함으로써 멸균상태로 투입된다.
이론과는 달리, 본 발명자들은 아이포스파마이드, HPBCD 및 물의 세가지 성분 시스템이 안정한 액상 조성물이라고 믿는다. 현재 이러한 시스템들은 다른 온도 및 기간 동안 용해도, 복합성 (complexation) 및 캡슐화와 같은 다른 목적으로 연구되고 있다. 또한, 상기 시스템의 안정화에 있어서의 다른 첨가제의 효과가 연구중이다.
아이포스파마이드를 이용한 치료방법이 출혈방광염과 같은 심각한 부작용과 관련이 있으며, 상기 부작용을 중화하기 위해 아이포스파마이드 주입과 함께 항상 메스나가 투여된다는 사실이 잘 알려져 있다. 그러나, 현재 이용가능한 아이포스파마이드 조성물에 의해서는 치료될 수 없는 골수억제, 심장부정맥, 중추신경계 교란, 신장독성 및 혈액학적 및 위-장관적 반응과 같은 다른 부작용이 있다.
본 발명의 조성물의 독성은 판매처 (Holoxan)에서 이용가능한 통상적인 투여 형태에 대해 평가하였다. 본 발명의 조성물은 스위스 알비노 생쥐를 이용한 실험에서 경련, 골수억제 및 간독성과 같은 독성 작용이 감소되는 결과를 나타내었다. 통상적으로 판매되는 제품에 비해 본 발명의 조성물로 치료한 동물에서는 사망률이 상당히 감소되는 것으로 확인되었다. 실험한 조성물의 LD50 값은 실시예에 표시되어 있다.
이론과는 달리, 본 발명자들은 아이포스파마이드 전체 또는 이의 일부가 액상 수용액 내에서 HPBCD 캐비티 (cavity) 내에 혼성화되어 있다고 믿는다. 전신투여에서, 상기 약물은 캐비티로부터 혈관 스트림으로 분비된다. 유리된 약물 (free drug) 과 약물-HPBCD 복합체는 평형상태가 될 것이며, 유리 아이포스파마이드의 대사작용이 평형상태를 이동시킴으로써 유리 약물이 분비되도록 유발한다. 복합체 형태에 있는 아이포스파마이드의 존재 및 혈액내에 있는 유리 약물의 최적 레벨은 아이포스파마이드가 건강한 조직및 기관과 상호작용을 하는 것을 방해하며, 이로인해 불필요한 부작용을 억제한다.
본 발명에서, 생쥐 (mice) 및 쥐 (rat)에서의 출혈방광염 실험에서의 LD50 값으로 표시되는 메스나의 존재 및 부재 모두에서 독성을 감소시키기 위해, 아이포스파마이드 및 HPBCD는 상승적인 조합을 형성할 수 있다. 감소된 독성을 갖는 본 발명의 아이포스파마이드 조성물은 자궁, 자궁내막, 폐, 난소, 정소 및 흉선 등을 포함하는 다양한 고형암 뿐만 아니라 육종의 치료에 사용되며, 버킷 림프종 (Burkitts lymphoma)의 치료에 사용될 수 있는 이점이 있다.
물에서의 아이포스파마이드의 용해도는 약 100 ㎎/㎖이다. 본 발명의 제조방법은 100 ㎎/㎖ 이상 농도의 아이포스파마이드를 포함하는 조성물을 수득가능하게 한다. 100 내지 1100 ㎎/㎖을 포함하는 이러한 농축된 용액은 취급 감소의 장점에 의해 추가적인 안정성을 제공하며, 이에 의해 투여하는 동안 임상실험자가 세포독성을 갖는 아이포스파마이드에 노출되는 것을 감소시키고 멸균의 정확성을 증가시킨다.
본 발명은 실시예의 방법에 의해 예시될 수 있다. 예시된 방법에 의한 실시예에 의해서 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
하기 실시예에 사용된 아이포스파마이드는 미합중국의 약전 설명서에 따른 비경구 등급의 것이다. 사용된 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD)은 웨커 케미사 (Wacker Chemie)에 의해 제조되었으며, 무수글루코스 단위당 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 치환도가 0.5 내지 1.2이다. 사용된 장비들은 통상적인 형태의 것이며; 제조과정 전체는 조절된 환경을 가진 구역내에서 수행되었다. 하기 실시예에서 사용된 물은 “주사용 물” 설명서에 따른 비경구 등급의 것이다. 하기 실시예에서 사용된 모든 다른 첨가제들은 비경구 등급의 것이다.
실시예 Ⅰ : 물에 20% HPBCD를 포함하는 50 ㎎/㎖의 아이포스파마이드 조성물의 제조
다음의 개시된 방법에 의해 하기의 조성물을 제조하였다.
i. 아이포스파마이드 10 g
i. HPBCD 40 g
ii. 물 200 ㎖가 되도록 적정
정량된 HPBCD를 150 ㎖의 물에 용해시켰다. 정량된 아이포스파마이드를 첨가한 뒤 3시간 동안 혼합하였다. 부피가 200 ㎖가 될때까지 물을 첨가하여 혼합하였다. 제조된 용액을 0.2 μ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰 (flip off seal)을 이용하여 밀봉하였다.
이 실시예에서 수득된 조성물의 아이포스파마이드 함량을 분석하기 위해 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법으로 분석하였으며, 그 결과 51.73 ㎎/㎖의 아이포스파마이드를 포함하는 것으로 확인하였다. 상기 조성물의 pH는 6.5이다.
실시예 Ⅱ : 실시예 Ⅰ의 조성물의 안정성
실시예 Ⅰ에서 수득한 조성물을 2-8℃에서의 장기간 안정성 실험에 사용하였다. 24개월의 마지막에서의 안정성 데이터는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 Ⅰ의 조성물의 안정성 데이터
아이포스파마이드
㎎/㎖		 HPBCD
%		 완충제 최초의 아이포스파마이드
함량 %		 2-8℃에서 24개월
아이포스파마이드함량 %
50 20% --- 103.46 99.12
상기 데이터는 아이포스파마이드 함량이 소량 감소함을 보여주며, 이는 우수한 안정성을 나타내어 준다.
실시예 Ⅲ : 실시예 Ⅰ의 조성물의 독성 실험
실시예 Ⅰ에서 수득한 조성물을 생쥐 (mice)에서의 급성 독성 실험에 사용하였다.
구체적인 실험은 다음과 같다:
사용된 동물 : 한쪽 성의 스위스 알비노 생쥐 (mice)
동물의 체중범위 : 20-22 g
그룹수 : 10
그룹당 동물수 : 10
순응 : 조절된 온도 및 습도하의 테스트 조건 하에서 1주.
테스트 물질 : 아이포스파마이드 주사
아이덴티티 : 실시예 Ⅰ의 조성물
설명 : 투명 무색 용액
투여 경로 : 정맥내
비교 물질 : 홀록산™ (환원형)
아이덴티티 : 아이포스파마이드 주사 U.S.P.
롯트 번호 : G 220
제조일 : 2001년 10월
유효기간 : 2003년 9월
설명 : 주사용 물을 이용한 환원용의 건조 파우더
강도 : 환원에 있어서 40 ㎎/㎖
제조사 : 독일 리메디스 리미티드
투여 경로 : 정맥내
상기 약물 용액 모두를 5% 덱스트로스 주사액으로 적당하게 희석하였으며 정맥내로 투여하였다. 아이포스파마이드를 체중 당 400 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 600 ㎎/㎏, 700 ㎎/㎏ 및 800 ㎎/㎏의 용량으로 10마리의 동물로 각각 구성된 10개의 다른 그룹에 투여하였다.
상기 동물들을 14일 동안 관찰하에 놓아 두었으며, 7일의 마지막에 사망률을 기록하였다. LD50 용량, 즉 동물의 50%가 사망하는 용량은 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 Ⅰ의 조성물 및 홀록산™의 LD50 용량
조성물 LD50 (㎎/㎏체중)
실시예 Ⅰ 648.04
홀록산™ 562.16
상기 결과는 실시예 Ⅰ의 조성물이 통상적인 제형에 비교하여 독성이 낮음을 명백하게 나타내어 준다.
실시예 Ⅳ : 포스페이트 완충제 내에 10% HPBCD를 포함하는 아이포스파마이드 조성물의 제조
다음에 개시된 방법에 의해 하기 조성물을 제조하였다
i. 아이포스파마이드 - 10 g
ii. HPBCD - 20 g
iii. 디소듐 하이드로젠 포스페이트 - 0.1 g
iv. 소듐 디하이드로젠 포스페이트 - 0.06 g
v. 물 - 200 ㎖이 될때까지 적정.
정량된 디소듐 하이드로젠 포스페이트 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트를 160 ㎖의 물에 용해시켰다. 정량된 HPBCD를 첨가한 뒤 상기 완충 용액내에서 교반함으로써 천천히 용해시켰다. 정량된 아이포스파마이드를 상기 완충된 HPBCD 용액에 교반하면서 첨가한 뒤 3시간 동안 혼합하였다. 부피가 200 ㎖가 될때까지 물을 첨가하여 혼합하였다. 제조된 용액을 0.2 μ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다.
이 실시예에서 수득된 조성물의 아이포스파마이드 함량을 분석하기 위해 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법으로 분석하였으며, 그 결과 50.23 ㎎/㎖의 아이포스파마이드를 포함하는 것으로 확인하였다. 상기 조성물의 pH는 7.2이다.
비교 실시예 Ⅴ : 포스페이트 완충제 내에 50 ㎎/㎖ 아이포스파마이드를 포함하는 조성물의 제조
독성 실험을 통해 HPBCD의 독성 감소 특성을 확인하기 위해 완충제에 아이포스파마이드를 포함하는 비교 조성물을 하기의 방법에 따라 제조하였다.
i. 아이포스파마이드 - 10 g
ii. 디소듐 하이드로젠 포스페이트 - 0.1 g
iii. 소듐 디하이드로젠 포스페이트 - 0.06 g
iv. 물 - 200 ㎖이 될때까지 적정
정량된 디소듐 하이드로젠 포스페이트 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트를 180 ㎖의 물에 용해시켰다. 정량된 아이포스파마이드를 교반하면서 완충제로 서서히 첨가한 뒤 3시간 동안 혼합하였다. 부피가 200 ㎖가 될때까지 물을 첨가하여 혼합하였다. 제조된 용액을 0.2 μ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 10 ㎖ 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다.
이 실시예에서 수득된 조성물의 아이포스파마이드 함량을 분석하기 위해 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법으로 분석하였으며, 그 결과 50.1 ㎎/㎖의 아이포스파마이드를 포함하는 것으로 확인하였다. 상기 조성물의 pH는 6.5이다.
실시예 Ⅵ : 실시예 Ⅳ 및 실시예 Ⅴ의 급성 독성 실험
구체적인 실험은 다음과 같다:
사용된 동물 : 한쪽 성의 스위스 알비노 생쥐
동물의 체중범위 : 20-22 g
그룹수 : 25
그룹당 동물수 : 8
순응 : 조절된 온도 및 습도하의 테스트 조건 하에서 1주.
테스트 물질 : 아이포스파마이드 주사
아이덴티티 : 실시예 Ⅳ의 조성물
설명 : 투명 무색 용액
투여 경로 : 정맥내
비교 물질 1 : 아이포스파마이드 주사
아이덴티티 : 실시예 Ⅴ의 조성물
설명 : 투명 무색 용액
투여 경로 : 정맥내
비교 물질 2 : 홀록산™ (환원형)
(홀록산™의 상세한 설명은 실시예 Ⅲ에 개시됨)
뇨억제 물질 : 유로미텍산™
아이덴티티 : 메스나 주사
롯트 번호 : G168
제조일 : 2001년 10월
유효기간 : 2004년 9월
설명 : 정맥내 주사용 투명 및 무색 용액
강도 : 100 ㎎/㎖
제조사 : 독일 리메디스 리미티드
투여 경로 : 정맥내
상기 실시예 Ⅳ 및 실시예 Ⅴ에서 수득한 조성물은 생쥐에서의 급성 독성 실험에 사용하였다. 통상적인 제형 홀록산™을 제조사의 방침에 따라 환원시켰으며 대조군으로 사용하였다. 이 실험을 수행하기 위해 아이포스파마이드의 투여용량은 체중당 400 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 600 ㎎/㎏, 700 ㎎/㎏ 및 800 ㎎/㎏으로 선택하였다. 실시예 Ⅳ와 실시예 Ⅴ의 조성물의 아이포스파마이드 용액 및 홀록산™을 5% 덱스트로스 주사액으로 적당히 희석하였으며 또한 아이포스파마이드 투여용량의 20% 용량의 메스나로 희석한 뒤 8마리의 동물로 각각 구성된 25개의 다른 그룹에 정맥내 투여하였다.
상기 동물들을 14일 동안 관찰하에 놓아 두었으며, 7일의 마지막에 사망률을 기록하였다. 실시예 Ⅳ와 실시예 Ⅴ의 조성물 및 홀록산™의 LD50 값은 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 Ⅳ와 Ⅴ의 조성물 및 홀록산™의 LD50 값
조성물 HPBCD 농도 완충제 아이포스파마이드 투여량에 대한 메스나 용량% LD50
(㎎/㎏ 체중)
실시예 Ⅳ 10% 포스페이트 --- 661.57
홀록산™ 무 무 --- 562.16
실시예 Ⅴ 무 포스페이트 --- 566.00
실시예 Ⅳ 10% 포스페이트 20 669.54
홀록산™ 무 무 20 580.00
상기 결과는 실시예 Ⅳ의 조성물이 통상적인 제형 뿐만 아니라 완충제에 들어있는 아이포스파마이드와 비교하여 메스나의 존재 및 부재하에서 모두 낮은 독성을 가짐을 명백하게 나타내어 준다.
실시예 Ⅶ : 실시예 Ⅳ의 조성물의 반복 투여량 독성 실험
혈액학적 및 생화학적 파라미터에 대한 아이포스파마이드 조성물의 작용을 확인하기 위해 통상적인 제형 홀록산™과 함께 상기 실시예 Ⅳ에서 수득한 조성물을 생쥐에서의 반복 투여량 독성 실험에 사용하였다.
자세한 실험은 다음과 같다:
사용된 동물 : 한쪽 성의 스위스 알비노 생쥐
동물의 체중범위 : 20-22 g
그룹수 : 7
그룹당 동물수 : 10
순응 : 조절된 온도 및 습도하의 테스트 조건 하에서 1주.
테스트 물질 : 실시예 Ⅳ의 조성물
비교 물질 : 홀록산™ (환원형)
뇨억제 물질 : 유로미텍산™
(홀록산™ 및 유로미텍산™의 상세한 설명은 실시예 Ⅵ에 개시됨)
메스나 (아이포스파마이드 투여 용량의 20%로서)와 함께 아이포스파마이드를 매일 80 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 및 120 ㎎/㎏의 용량으로 7일동안 실험동물의 정맥내로 투여하였다. 처리하지 않은 그룹을 대조군으로 사용하였다. 실험을 수행하는 14일 동안 상기 동물들의 사망률, 혈액학적 및 생화학적 변화를 관찰하였다. 실시예 Ⅳ의 조성물 및 홀록산™을 처리하기 전 및 후에 전체 백혈구 (WBC)를 계수하였다. 측정값을 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 Ⅳ의 조성물 및 홀록산™으로 처리한 동물의 전체 WBC 계수
투여량
(㎎/㎏ 체중)		 전체 WBC (세포/마이크로리터) ± SEM
실시예 Ⅳ 홀록산™ 대조군
아이포스
파마이드		 메스나 처리전 처리후 처리전 처리후 처리전 처리후
80
 16
 6220.00
±631.73		 3170.00
±478.21		 4870.00
±310.94		 1840.00
±131.83		 7920.00
±539.93



 10980.0
±666.65
100
 20
 5760.00
±435.44		 6440.00
±1764.2		 5980.00
±806.77		 2220.00
±237.02
120
 24
 5900.00
±481.91		 4420.00
±1102.0		 8150.00
±904.61		 1362.50
±301.15
실시예 Ⅳ의 조성물 및 홀록산™으로 처리한 동물은 전체 WBC 계수값이 감소하는 것으로 나타났다. 그러나, 홀록산™으로 처리한 동물은 실시예 Ⅳ의 조성물과 비교하여 심각한 백혈구감소 현상이 나타났다. 이 결과는 실시예 Ⅳ의 조성물이 훨씬 낮은 독성을 나타냄을 보여준다.
간 기능에 있어서의 실시예 Ⅳ의 조성물 및 홀록산™의 작용을 확인하기 위해, 처리 그룹 및 미처리 그룹의 혈청 글루타메이트 옥살로아세테이트 트랜스미나아제 (SGOT) 레벨을 분석하였다. 처리 그룹 및 미처리 그룹의 SGOT 레벨은 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 Ⅳ의 조성물 및 홀록산™으로 처리한 동물 및 미처리 대조군의 평균 SGOT 레벨
아이포스파마이드 투여량
(㎎/㎏체중)		 메스나 투여량
(㎎/㎏체중)		 SGOT 레벨 (U/L)
실시예 Ⅳ 홀록산™ 대조군
80 16 129.15 158.50 136.4
100 20 147.8 299.65
120 24 164.25 309.15
상기 데이터에 따르면, 실시예 Ⅳ의 조성물로 처리한 동물에서의 SGOT 레벨의 상승은 대조군보다 약간 높았으나, 홀록산™ 으로 처리한 동물에서의 SGOT 값의 증가 정도가 상당히 높았다. 이 결과는 실시예 Ⅳ의 조성물이 감소된 간세포 독성을 나타냄을 보여준다.
실시예 Ⅷ : 실시예 Ⅳ의 조성물의 출혈방광염 실험
통상적인 제형 홀록산™과 함께 상기 실시예 Ⅳ에서 수득한 조성물을 쥐 (rat)에서의 출혈방광염 실험에 사용하였으며, 이들의 방광 독성을 측정하였다.
자세한 실험은 다음과 같다:
사용된 동물 : 한쪽 성의 위스타 (Wistar) 쥐 (rat)
동물의 체중범위 : 100-150 g
그룹수 : 9
그룹당 동물수 : 2
순응 : 조절된 온도 및 습도하의 테스트 조건 하에서 1주.
테스트 물질 : 실시예 Ⅳ의 조성물
비교 물질 : 홀록산™ (환원형)
뇨억제 물질 : 유로미텍산™
(홀록산™ 및 유로미텍산™의 상세한 설명은 실시예 Ⅵ에 개시됨)
실험 디자인
동물들을 9개의 그룹으로 나누었으며, 각 그룹은 두마리의 동물을 포함하도록 하였다. 아이포스파마이드 단독 및 메스나와 함께 체중 당 400 ㎎/㎏ 및 500 ㎎/㎏의 용량으로 정맥내 투여 경로를 통해 투여하였다. 덱스트로스 주사액으로 처리된 그룹을 대조군으로 사용하였다.
주입하고 난 12시간 뒤에 동물들을 살생시켰다. 모든 동물들의 요로 방광을 채집한 뒤 10% 포르말린에서 48시간 동안 고정시켰다. 상기 조직의 조직병리 슬라이드를 제조한 뒤 현미경으로 관찰하였다.
관찰
하기 표 6은 두가지 제형의 아이포스파마이드의 출혈방광염 측정 결과를 나타내어 준다.
출혈방광염의 점수
SI 번호 아이포스파마이드 투여량 메스나 투여량 점수
실시예 Ⅳ 홀록산™
1 400 - 1＋ 2＋
2 400 - N 3＋
3 500 - 1＋ 3＋
4 500 - 1＋ 1＋
5 400 80 N 1＋
6 400 80 N 1＋
7 500 100 N 1＋
8 500 100 N 2＋
N : 정상
1＋ : 미약한 출혈방광염
2＋ : 상피 비정형을 가지거나 가지지 않으면서 보통의 출혈방광염
3＋ : 상피 비정형을 가지거나 가지지 않으면서 심각한 출혈방광염
결과:
홀록산 : 보통 내지 심각한 정도의 출혈방광염
메스나와 함께 홀록산 : 미약 내지 보통 정도의 출혈방광염
실시예 Ⅳ : 미약 내지 보통 정도의 출혈방광염
메스나와 함께 실시예 Ⅳ : 출혈방광염이 없음
결론:
상기 결과를 통해 실시예 Ⅳ의 조성물이 통상적인 제형 홀록산™에 비해 낮은 방광 독성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 Ⅸ : 실시예 Ⅳ의 조성물의 안정성 실험
상기 실시예 Ⅳ에서 수득한 조성물을 2-8℃에서의 안정성 실험에 사용하였다. 실험후 6개월 및 12개월의 말기 샘플을 HPLC 방법으로 분석하였다. 그 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 Ⅳ의 조성물의 안정성 데이터
보관 상태 표시 아이포스파마이드 함량 %
최초 투명, 무색 수용액 50.2 ㎎/㎖
2℃-8℃-6개월 투명, 무색 수용액 50.9 ㎎/㎖
2℃-8℃-12개월 투명, 무색 수용액 49.1 ㎎/㎖
상기 데이터에서는 12개월 동안 2℃-8℃에서의 아이포스파마이드 함량이 상당하지 않게 감소하여 우수한 안정성을 가짐을 나타내어 준다.
다른 농도의 아이포스파마이드 및 HPBCD를 포함하는 본 발명의 다른 조성물을 하기 표 8에 나타내었다.
본 발명의 다른 조성물
성분 실시예
Ⅹ ⅩⅠ ⅩⅡ ⅩⅢ ⅩⅣ ⅩⅤ ⅩⅥ
아이포스파마이드 10.0g 10.0g 10.0g 20.0g 100g 100g 200g
HPBCD 40.0g 80.0g 20.0g 40.0g 40.0g 80.0g 10.0g
디소듐 하이드로젠
포스페이트		 0.1g 0.1g - 0.1g - - -
소듐 디하이드로젠
포스페이트		 0.06g 0.06g - 0.06g - - -
부피적정을 위한 물 200㎖까지 적정 200㎖까지 적정 200㎖까지 적정 200㎖까지 적정 200㎖까지 적정 200㎖까지 적정 200㎖까지 적정
아이포스파마이드 농도 50㎎/㎖ 50㎎/㎖ 50㎎/㎖ 100㎎/㎖ 500㎎/㎖ 500㎎/㎖ 1000㎎/㎖
표 8에 개시된 조성물은 하기 방법에 의해 제조하였다.
실시예 Ⅹ :
아이포스파마이드 (10 g) 및 HPBCD (40 g), 디소듐 하이드로젠 포스페이트 (0.1 g) 및 소듐 하이드로젠 포스페이트 (0.06 g)를 미터 플라스크에 넣었다. 주사용 물을 천천히 첨가하여 주고 때때로 혼합함으로써 200 ㎖의 맑은 균질 용액이 되도록 하였다. 제조된 용액을 멸균된 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 10 ㎖ 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다.
실시예 ⅩⅠ :
아이포스파마이드 (10 g) 및 HPBCD (80 g), 디소듐 하이드로젠 포스페이트 (10 ㎖의 물에 0.1 g) 및 소듐 하이드로젠 포스페이트 (10 ㎖의 물에 0.06 g)를 미터 플라스크에 넣었다. 주사용 물을 천천히 첨가하여 주고 때때로 혼합함으로써 200 ㎖의 맑은 균질 용액이 되도록 하였다. 제조된 용액을 멸균된 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 10 ㎖ 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다.
실시예 ⅩⅡ :
HPBCD (20 g)를 40 ㎖의 물에 용해시켰다. HPBCD, 아이포스파마이드 (10 g)의 농축 용액을 점차적으로 첨가해 주고 이 혼합물을 보통 속도에서 1시간 동안 교반하여 주었다. 그리고 난 뒤 상기 맑은 용액을 물로 희석하여 200 ㎖가 되게 하였다. 제조된 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 10 ㎖ 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다.
실시예 ⅩⅢ :
상기 표 8에 개시된 양의 성분을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 Ⅳ의 방법에 따라 조성물을 제조하였다.
실시예 ⅩⅣ :
HPBCD (40 g)를 80 ㎖의 물에 용해시켰다. HPBCD, 아이포스파마이드 (100 g)의 농축 용액을 점차적으로 첨가해 주고 교반함으로써 용해시켰다. 그리고 난 뒤 상기 맑은 용액을 물로 희석하여 200 ㎖가 되게 한 뒤 혼합하였다. 제조된 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 10 ㎖ 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다. HPLC 방법을 이용하여 본 실시예의 조성물의 아이포스파마이드 함량을 분석하였으며, 그 결과 500.3 ㎎/㎖의 아이포스파마이드를 포함하는 것으로 확인되었다.
실시예 ⅩⅤ :
상기 표 8에 개시된 양의 성분을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 ⅩⅣ의 방법에 따라 조성물을 제조하였다. HPLC 방법을 이용하여 본 실시예의 조성물의 아이포스파마이드 함량을 분석하였으며, 그 결과 500.28 ㎎/㎖의 아이포스파마이드를 포함하는 것으로 확인되었다.
실시예 ⅩⅥ :
아이포스파마이드 (200 g) 및 HPBCD (10 g)를 미터 플라스크에 넣었다. 주사용 물을 천천히 첨가하여 주고 때때로 혼합함으로써 200 ㎖의 맑은 균질 용액이 되도록 하였다. 제조된 용액을 멸균된 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였으며 멸균된 10 ㎖ 유리 용기에 무균적으로 첨가하였다. 상기 용기의 상단 부분의 공기를 질소 가스로 충전한 뒤 상기 유리 용기를 무균 조건하에서 멸균된 테플론™ 코팅된 고무 마개로 닫은 뒤 플립 오프 씰을 이용하여 밀봉하였다. HPLC 방법을 이용하여 본 실시예의 조성물의 아이포스파마이드 함량을 분석하였으며, 그 결과 1025.5 ㎎/㎖의 아이포스파마이드를 포함하는 것으로 확인되었다.
본 발명은 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물을 제공한다.

Claims (43)

  1. 조성물의 총 중량에 대하여 1100 ㎎/㎖ 이하의 아이포스파마이드 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 유효성분으로 포함하는, 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 것을 특징으로 하는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 있는 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 (molar) 치환도는 0.05-2인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 있는 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 (molar) 치환도는 0.3-1.5인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 있는 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 (molar) 치환도는 0.5-1.2인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:0.1-1:300인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:0.25-1:100인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:1-1:20인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:3.3-1:2.5인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 완충제, 등장액, 보존제, 킬레이트제, 항산화제 및 항결정화제로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 1-200 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 10-100 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 40-50 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 200-500 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 500-1000 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 3.0-9.0인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5.0-8.0인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  17. 제 9 항에 있어서, 상기 완충제는 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, 포스포르산, 히스티딘 하이드로클로라이드, 소듐 하이드록사이드, 하이드로클로르산 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 완충제는 소듐 디하이드로젠 포스페이트 및 디소듐 하이드로젠 포스페이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 아이포스파마이드 조성물.
  19. 하기 단계를 포함하는 제 1 항 내지 18 항 중의 어느 한항의 아이포스파마이드 조성물의 제조방법:
    i. 아이포스파마이드, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 물을 밀접하게 접촉시켜 도입하는 단계; 및
    ii. 상기 단계 (i)의 마지막에 수득한 조성물이 멸균상태가 되도록 하는 단계.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 제조방법은 아이포스파마이드, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 물을 밀접하게 접촉시켜 도입하는 단계 동안에 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 요구되는 용량으로 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물을 멸균된 0.2 ㎛ 멸균 등급 필터를 통해 통과시킴으로써 멸균된 상태가 되게 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 제조방법은 상기 멸균된 조성물을 무균상태로 멸균된 용기에 전달하는 단계, 상기 용기의 상부 공간에 있는 공기를 비활성 기체로 충전하는 단계 및 상기 용기를 밀봉하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 있는 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 치환도는 0.05-2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 있는 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 치환도는 0.3-1.5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 있는 하이드록시 프로필 그룹에 의한 몰 치환도는 0.5-1.2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:0.1-1:300인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:0.25-1:100인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:1-1:20인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제 19 항에 있어서, 상기 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 아이포스파마이드의 몰비는 100:3.3-1:2.5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제 20 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 완충제, 등장액, 보존제, 킬레이트제, 항산화제 및 항결정화제와 같은 성분으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 1-200 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 10-100 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 40-50 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 200-500 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 상기 아이포스파마이드의 함량은 500-1000 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  36. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 3.0-9.0인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제 19 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5.0-8.0인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  38. 제 30 항에 있어서, 상기 완충제는 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, 히스티딘 하이드로클로라이드, 소듐 하이드록사이드 및 이의 혼합물과 같은 완충제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 완충제는 소듐 디하이드로젠 포스페이트 및 디소듐 하이드로젠 포스페이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  40. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 ㎖당 아이소파마이드: 50 ㎎, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린: 100 ㎎, 소듐 디하이드로젠 포스페이트: 0.3 ㎎ 및 디소듐 하이드로젠 포스페이트: 0.5 ㎎을 포함하는것을 특징으로 하는 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물.
  41. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 ㎖당 아이소파마이드: 500 ㎎ 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린: 400 ㎎을 포함하는 것을 특징으로 하는 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물.
  42. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 ㎖당 아이소파마이드: 1000 ㎎ 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린: 50 ㎎을 포함하는 것을 특징으로 하며 감소된 독성을 가지며 안정성 및 투명성을 갖는 액상의 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물.
  43. 삭제
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