KR20180066239A - 단트롤렌을 포함하는 수성 조성물 - Google Patents

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에르브 쟝 슈위벨
빈첸트 아다모
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베. 브라운 멜중엔 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 단트롤렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 수성 조성물에 관한 것으로서, 상기 수성 조성물의 pH는 7보다 크다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 건조시켜서 수득된 분말 뿐만 아니라 상기 본 발명의 분말을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

단트롤렌을 포함하는 수성 조성물
본 발명은 단트롤렌 (dantrolene) 또는 그의 약학적으로-허용가능한 염 및 시클로덱스트린 (cyclodextrin) 유도체를 포함하는 수성 조성물 (aqueous composition)에 관한 것으로서, 상기 수성 조성물의 pH는 7보다 크다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 건조시켜서 수득된 분말뿐만 아니라 상기 분말을 포함하는 키트 (kit)에 관한 것이다.
악성 고열 (malignant hyperthermia)은 휘발성 마취제 및 전신 마취에 사용되는 탈분극 신경근-차단 약물에 대한 골격근의 생명을 위협하는 유전학적 민감성 (genetic sensitivity)이다. 감수성이 있는 개체에서, 상기 약물은 골격 산화적 대사 (skeletal oxidative metabolism)를 급격하고 제어할 수 없게 증가시킬 수 있어서, 산소를 공급하고, 이산화탄소를 제거하며, 체온을 조절하는 신체의 능력을 압도하여, 신속하게 치료하지 않으면 결국 순환 허탈 (circulatory collapse)과 사망을 초래할 수 있다.
현재 악성 고열에 대한 치료 선택은 1967년에 처음 개시된 히단토인 (hydantoin) 유도체인 단트롤렌을 투여하는 것이다. 단트롤렌은 근육 세포에서 흥분-수축 커플링 (excitation-contraction coupling)을 줄이는 시냅스이후 (postsynaptic) 근육 이완제 (muscle relaxant)이다. 그러나, 단트롤렌은 물에 난용성이어서, 다수의 원하지 않는 특성을 나타내는 제제 (formulations)가 유도된다. 상기 문제점은 다루기 어렵고, 때로는 부정확한 제조, 정맥내 투여에 적합한 용액의 제조에서 상당한 시간 투자 및 고온의 사용 및 유효 용량으로, 통상적으로 2.5 내지 10 mg/kg 체중을 전달하기 위해 다량의 용액 투여의 필요성을 포함한다. 상기 수 중에서 난용성은 또한 상기 단트롤렌의 약학적으로-허용가능한 염으로 확장되고, 용액 상태는 경시적으로 유리 산의 형태로 침전된다. 결과 (resultant) 혼합물은 주사용으로 허용되지 않는다. 상기 용액의 짧은 보관 수명은 상기 단트롤렌 용액을 동결-건조시킴으로써 수득된 분말로 유지시킴으로써 당해 기술 분야에서 해결하였다. 그러나, 상기 제제의 최종 투여는 일반적으로 상기 분말을 주사용 액제 (injectable liquid)로 재구성시키는 것을 포함하고, 이는 통상적으로, 및 바람직하게 상기 분말을 수성 희석제에 용해시키는 것을 포함한다. 그러므로, 바람직한 수성 조제에서 증가된 용해도를 나타내는 단트롤렌의 보관-안정성 및 비경구-주사가능한 제제를 제공하고, 단트롤렌의 유효 용량을 효과적으로 투여할 수 있는 주사용 액제를 제공할 필요가 있다.
EP 2　583　670은 낮은 용해도를 갖는 약학적 작용제의 제제 및 생성에서 tert-부틸 알콜 (tert-butyl alcohol: TBA) 보조-용매 시스템 (co-solvent systems)을 사용하는 방법, 구체적으로 정맥내 사용을 위한 단트롤렌 나트륨 제제를 제조하는 방법을 제공하였다.
US 2014/0099382는 주사용으로 안전하고, 단트롤렌 나트륨, 수-용해성 폴리소르베이트, 소르비톨 또는 만니톨, 및 액체 담체로서의 물을 포함하는 소량의 단트롤렌 제제를 제공하고, 상기 단트롤렌 나트륨 및 물은 수 중에서 단트롤렌 나트륨 입자의 콜로이드성 분산액으로 함께 존재한다.
US 6,407,079는 물에 조금 녹거나 (sparingly-water-soluble) 또는 물에-불안정한 약물과 β-시클로덱스트린 에테르 또는 β-시클로덱스트린 에스테르의 봉입 화합물 (inclusion compounds)을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법이 언급되어 있다.
WO 99/62958은 분자 중에 적어도 하나의 저급 알킬기 및 적어도 하나의 C2-20 알카노일기를 갖는 시클로덱스트린 유도체가 언급되어 있고, 이는 화합물을 약제로서 더 적합하게 한다.
시클로덱스트린은 약물의 용해도, 안정성 및 생체이용률을 향상시키는데 사용될 수 있다. 이들의 안정화 효과가 통상적으로 알려져 있음에도 불구하고, 시클로덱스트린은 또한 직접 촉매화를 통해 약물에서 불안정화 효과를 갖는다. 상기 촉매 효과는 시클로덱스트린 공동 (cavity)의 가장자리 (rim)에 위치한 히드록실기의 탈양성자화 (deprotonation)와 관련이 있다. 상기 촉매 효과는 주로 염기성 조건하에 관찰되고, pH가 증가하면 증가한다 (A. Raheed et al, Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review, Scientia Pharmaceutica 2008, 76, 567-598).
또한, 단트롤렌은 알칼리 용액에서 가수분해되어 이를 히단토인 고리 열림 (ring opening)을 통해 분해되어 고리-열린 화합물을 형성하는 것이 알려져 있다. 상기 분해는 pH 값이 증가하면 가속되고, 고온에서 증가된다. 연구에서 특정 염기 촉매화는 pH가 7.5에서 9.5로 증가되면 더욱 두드러져서, 단트롤렌 분해 속도의 증가를 초래한다 (S.R . Khan et al, Stability Characterization, Kinetics and Mechanism of Degradation of Dantrolene in Aqueous Solution: Effect of pH at Temperature, Pharmacology & Pharmacy, 2012, 3, 281-290).
WO　2010/126818　A1에서, 과량의 단트롤렌이 더 적은 양의 시클로덱스트린 유도체와 혼합되어 이성분의 (heterogenous) 페이스트를 제공하는 조성물이 개시되어 있다. Jansen et al: "Some physical-chemical properties of dantrolene and two of its analogues", International Journal of Pharmaceutics, Elsevier BV, NL, vol 75. No. 2-3, 20 September 1991 (1991-09-20), pages 193-199에서는 단트롤렌과 시클로덱스트린을 1:100 내지 1:1000의 몰비 (molar ratio)로 혼합할 수 있는 가능성을 개시하고 있다.
추가의 기술로서 US　6,407,079　B1; 및 Rasheed et al: "Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review", Scienticia Pharmaceutica, vol. 76, no. 4, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 567-598이 언급될 수 있다.
악성 고열의 영향의 심각성으로 인해, 모든 병원들은 단트롤렌을 재고로 보유할 것이 권고되고, 따라서 모든 병원들은 전술한 문제에 직면해 있다. 그러므로, 제조가 용이하고, 장시간에 걸쳐 허용가능한 안정성을 나타내는 단트롤렌 용액에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 수성 액체 제제에서 증가된 보관 안정성 및 증가된 용해도를 나타내는 단트롤렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 부가의 목적은 빠르고 쉽게 맑은 용액으로 재구성될 수 있는 단트롤렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 구체적으로 분말을 제공하는데 있다.
본 발명을 개발하는 동안, 놀랍게도 종래 기술의 교시와는 달리, 증가된 보관- 및 화학적-안정성뿐만 아니라 증가된 용해도는 단트롤렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 시클로덱스트린 유도체를 알칼리 pH 값에서 포함하는 수성 조성물에 의해 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 구체예는
i) 단트롤렌 및 단트롤렌의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹 중 하나 이상의 구성원으로부터 선택된 성분 (A); 및
ii) 시클로덱스트린 유도체로 구성된 그룹 중 하나 이상의 구성원으로부터 선택된 성분 (B)를 포함하는 수성 조성물이고,
상기 조성물의 pH는 7보다 크고, 및
상기 성분 (A) 대 성분 (B)의 몰비는 1:2 내지 1:30, 바람직하게 1:3 내지 1:30의 범위이다.
상기 수성 조성물은 바람직하게 20　℃에서 액체이다.
본 개시내용을 통해 언급된 값 및 파라미터는 달리 명시하지 않는 한 20 ℃에서 결정되어 있다.
성분 (A)
성분 (A)는 본 발명의 수성 조성물의 필수 성분이다.
성분 (A)는 단트롤렌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
성분 (A)는 하기 화학식 (I)로 표시될 수 있고, 여기서 화학식 (I)은 단트롤렌을 나타낸다:
Figure pct00001
단트롤렌의 약학적으로 허용가능한 염은 단트롤렌의 탈양성자화 형태 및 양이온성 반대 이온 (cationic counter ion) X+를 나타낸다. 상기 양이온성 반대 이온 X+는 바람직하게 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄, 알킬-암모늄, 폴리알킬-암모늄, 아릴-암모늄, 치환 또는 비치환된 퀴놀리지늄 및 치환 또는 비치환된 피리디늄의 그룹으로부터 선택된다.
상기 단트롤렌의 약학적으로 허용가능한 염은 단트롤렌의 염을 나타내고, 상기 단트롤렌 음이온에 대한 양이온성 반대 이온 X+는 바람직하게 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 특히 아르기닌, 리신, 메글루민 (meglumine), 트로메타민 (tromethamine)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 생리학적으로 허용가능한 아미노 화합물의 암모늄 염; 콜린, 벤질트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, N-메틸피리디늄, 테트라부틸암모늄, 2-(2,3-디히드록시-1-프로일아미노)-퀴놀리지늄, 퀴놀리지늄, 2-카르보닐-1-메틸피리디늄, 2,3-디메틸-1-페닐-4-트리메틸-암모늄-3-피라졸린-5-온, 디메틸암모늄, 1,3-디메틸이미다졸륨 및 2-(1-히드록시-2-메틸)프로필트리-메틸암모늄으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 단트롤렌 음이온에 대한 반대 이온 X+는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 단트롤렌 음이온에 대한 반대 이온 X+는 나트륨이다.
본 발명의 조성물에서 성분 (A)의 안정성은 상기 조성물의 pH를 증가시킴으로써 증가될 수 있다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 그러므로, 상기 조성물의 바람직한 구체예에서, pH는 7.5 내지 10.5, 바람직하게 8.0 내지 10.0, 더 바람직하게 8.5 내지 9.5의 범위이다.
바람직한 구체예에서, 성분 (A)는 본 발명의 조성물 중에, 상기 수성 조성물의 부피에 기반하여, 0.1 내지 10 mg/ml, 바람직하게 0.2 내지 7.0 mg/ml, 특히 0.3 내지 6.0 mg/ml 범위의 농도로 존재한다.
본 발명의 부가의 양상에서, 본 발명의 수성 조성물은 성분 (A)를, 상기 수성 조성물의 부피에 기반하여, 0.25 내지 25.0 mmol/l, 더 바람직하게 0.50 내지 17.50 mmol/l 및 특히 0.75 mmol/l 내지 15.0 mmol/l 범위의 농도로 포함한다.
성분 (B)
본 발명의 수성 조성물의 부가의 필수 성분은 성분 (B)이다.
성분 (B)는 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
시클로덱스트린은 시클릭 (α-1,4)-연결된 올리고사카리드이고, 소수성 중심 공동 및 친수성 외부면을 포함한다. 이들의 절단된 (truncated) 원뿔 (cone) 또는 원환체 (torus)에 기인하여, 시클로덱스트린는 적합한-크기의 분자와 상호작용하여 봉입 복합체를 형성시킬 수 있다. 적합한 시클로덱스트린의 예로는 β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린이다.
상기 성분 (A)의 수 용해도는 성분 (B)에 치환체의 도입으로 증가될 수 있다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 바람직한 구체예에서, 성분 (B)는 시클로덱스트린의 유도체, 바람직하게 하나 이상의 치환체를 포함하고, 독립적으로 및 바람직하게 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알킬카르보닐, 카르복시알콕시알킬, 술포알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 히드록실-(모노 또는 폴리)알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된, 시클로덱스트린 (바람직하게 β-시클로덱스트린)의 유도체이다.
상기에서, 용어 "알킬 (alkyl)" 및 "알킬렌 (alkylene)"은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 직쇄형- 및 분지쇄형-탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로 이해된다.
바람직하게, 각 알킬 또는 알킬렌 모이어티 (moiety)는 6개 이하의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자, 더 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자, 특히 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다.
술포알킬은 바람직하게 -C1-10-알킬-SO3H 모이어티 또는 그의 해당하는 약학적으로-허용가능한 염을 나타낸다. 바람직한 반대 이온은 상기 성분 (A)에 대한 반대 이온 X+로 정의되어 있는 것이다.
바람직한 구체예에서, 성분 (B)는 β-시클로덱스트린 및 β-시클로덱스트린 유도체로부터 선택된다.
상기 성분 (B)는 β-시클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린, 술포닐부틸-β-시클로덱스트린 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 본 발명의 구체예가 더 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 성분 (B)는 하기 화학식 (II)로 표시되고
Figure pct00002
상기 하나 이상의 치환체 R은 독립적으로 H, 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알킬카르보닐, 카르복시알콕시알킬, -C1-10-알킬-SO3H 또는 그의 해당하는 약학적으로 허용가능한 염, 알킬카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 히드록실-(모노 또는 폴리)알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 각 알킬 또는 알킬렌 모이어티는 10개 이하의 탄소 원자, 더 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자, 특히 3 또는 4개의 탄소를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 하나 이상의 치환체 R은 H, -CH2CH(CH3)OH, -(CH2)4SO3Na, -CH3, 글루코실, 히드록세틸 (hydroxethyl) 및 말토실 (maltosyl)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 성분 (B)는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 및 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 성분 (B)는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
성분 (B)는 시클로덱스트린이고, 바람직하게 0.05 내지 10 범위의 몰 치환 (molar substitution: MS)을 갖는 β-시클로덱스트린인 경우 최선의 결과가 얻어진다. 그러므로, 본 발명의 구체예는 성분 (B)가 0.05 내지 10, 바람직하게 0.2 내지 2, 특히 0.25 내지 1 및 구체적으로 0.5 내지 0.8의 평균 몰 치환을 갖는 시클로덱스트린인 것이 바람직하다. 상기 평균 몰 치환은 일반적으로 글루코스 유닛 당 모든 치환체의 평균 몰 수의 측정으로 사용된다.
특히 바람직한 구체예에서, 성분 (B)는 0.2 내지 0.9, 바람직하게 0.3 내지 0.8, 특히 0.5 내지 0.7의 몰 치환을 갖는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
바람직하게, 본 발명의 수성 조성물은 성분 (B)를, 상기 수성 조성물의 부피에 기반하여, 15 내지 400 mg/ml, 바람직하게 20 내지 350 mg/ml, 특히 50 내지 300 mg/ml 범위의 농도로 포함한다.
본 발명의 일 양상에서, 상기 수성 조성물은 성분 (B)를, 상기 수성 조성물의 전체 부피에 기반하여, 10 내지 300 mmol/l, 바람직하게 14 내지 250 mmol/l 및 특히 36 내지 210 mmol/l 범위의 농도로 포함한다.
본 발명을 개발할 때, 본 발명의 수성 조성물에서 성분 (A)의 양과 성분 (B)의 양 사이에 주의 깊은 균형이 수립되었다. 상기 성분 (A)의 안정성과 관련한 최선의 결과는 상기 성분 (B)의 몰량을 상기 성분 (A)의 몰량보다 더 높게 하는 경우 달성되었고, 여기서 (A):(B)의 몰비는 1:2 내지 1:30, 바람직하게 1:3 내지 1:30이다.
그러므로, 성분 (A) 대 성분 (B)의 몰비가 1:5 내지 1:18의 범위인 본 발명의 구체예가 더 바람직하다.
바람직하게, 본 발명의 조성물에서 성분 (A) 대 성분 (B)의 중량비 (weight ratio)는 1:10 내지 1:100, 바람직하게 1:17 내지 1:65의 범위이다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 불일치의 경우, 몰비와의 불일치에 대한 전체 개시내용 전반에 걸쳐, 상기 몰비가 우선 채택되고, 즉, 중량비 (또는 다른 값)는 상기 몰비가 충족되도록 가변되어야 한다.
본 발명에 따른 수성 조성물은 7보다 큰 pH를 갖는다. 상기 pH 값을 원하는 범위로 조정하고 및 가능한 희석제의 산도를 보충하기 위해, pH 조절제가 사용될 수 있다. 그러므로, 바람직한 구체예에서, 상기 수성 조성물은 pH 조절제를 더 포함한다. 본 발명의 의미내의 pH 조절제는 본 발명에 따른 수성 조성물의 pH를 특정 범위, 예컨대 7 초과, 바람직하게 7.5 내지 10.5, 더 바람직하게 8.0 내지 10.0, 특히 바람직하게 8.5 내지 9.5의 범위 내로 조정 및 유지할 수 있는 화합물 또는 시스템이다.
바람직한 구체예에서, 상기 pH 조절제는 시트레이트, 카르보네이트, 포스페이트, 아르기닌, 리신, 메글루민, 트로메타민, 히스티딘 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 pH 조절제는 pH 완충제 또는 pH 완충 시스템의 일부로서 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 pH 조절제는 본 발명의 조성물에서 상기 조성물의 pH를 알칼리 범위 내로 조정 및 유지하기에 적합한 양으로 존재한다. 바람직하게, 상기 조성물에서 pH 조절제의 양은 본 발명의 조성물에 존재하는 성분 (A)의 양과 관련하여 선택된다. 바람직한 구체예에서, 성분 (A) 대 pH 조절제의 몰비는 20:1 내지 1:20, 바람직하게 10:1 내지 1:10, 특히 바람직하게 8:1 내지 1:5 범위이다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 희석제를 포함한다. 바람직하게, 상기 희석제는 물 또는 물과 생리학적으로-허용가능한 용매와의 혼합물이다. 통상적으로, 상기 물의 양은, 상기 희석제의 전체 양에 기반하여, 50 wt.-% 초과, 바람직하게 75 wt.-% 초과, 특히 95 wt.-% 초과이다. 본 발명의 일 양상에서, 상기 수성 희석제에서 물 대 유기 용매의 중량비는 적어도 1:2, 바람직하게 적어도 1:1, 더 바람직하게 적어도 2:1, 특히 적어도 5:1 또는 적어도 10:1, 구체적으로 적어도 20:1 또는 적어도 50:1이다. 본 발명의 부가의 양상에서, 상기 희석제는 적어도 0.5 중량-% (wt.-%), 바람직하게 적어도 1.0 wt.-%, 더 바람직하게 적어도 5 wt.-%, 특히 0.5 내지 30 wt.-%의 유기 용매를 포함하고, 상기 양은 희석제들의 전체 중량에 기반한다. 상기 수성 조성물에 대한 적합한 희석제는 이후에 정의되어 있다.
당 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 바와 같이, 단트롤렌 화합물을 포함하는 수성 조성물의 짧은 보관 수명의 문제는 상기 수성 조성물을 건조시키고, 수득된 분말을 보관하여 사용 직전에 재구성함으로써 해결되었다. 그러나, 상기 분말은 일반적으로 난용성의 문제가 있어서, 이들을 주사에 적합하게 만들기 위해 다량의 용매를 사용하는 것을 필요로 한다. 본 발명의 부가의 목적은 응급 진료 상황뿐만 아니라 비-응급 및 예방 상황에서 빠르고 신뢰할 수 있게 재구성되는, 단트롤렌, 특히 단트롤렌 염, 가령 단트롤렌의 나트륨 염의 제제를 제공하는데 있다. 구체적으로, 상기 제제는 단트롤렌의 나트륨 염의 300 mg 또는 200 mg의 전체 치료적 용량이 진료 상황에서 단일의 임상의에 의해 1분내에 재구성될 수 있도록 존재할 것이다. 본 발명의 조성물을 건조시킴으로써 수득된 분말은 물 또는 적절한 수성 희석제 중에 용이하게 용해되는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
그러므로 본 발명의 부가의 구체예는 본 발명의 수성 조성물을 건조시킴으로써 수득가능한 분말이다. 본 발명의 수성 조성물은 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 임의의 적합한 수단에 의해 건조될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 분말은 본 발명의 수성 조성물의 동결건조 (lyophilization)에 의해 수득된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 분말은 인스턴트 (instant) 분말, 즉 물에 즉시 용해되는 분말이다. 상기 문맥에서, 즉시 용해 (instantly dissolves)는 상기 분말의 100%가 20 ℃에서 교반하에 30초 내에 용해되는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
상기에서 토의된 바와 같이, 악성 고열의 치료에서 핵심 단계는 상기 단트롤렌 화합물의 즉시 투여이다. 그러므로 상기 단트롤렌 화합물은 투여가능한 형태, 바람직하게 주사하기에 적합한 형태로 용이하게 이용가능해야 한다. 또한, 한편으로는 시간을 절약하고, 다른 한편으로는 상기 성분들의 취급 부주의로 야기될 수 있는 환자와 스태프 모두에 대한 잠재적인 위험을 피하기 위해, 상기 성분들의 힘든 혼합은 피해야 한다.
본 발명의 부가의 목적은 본 발명의 조성물을 빠르고 정확하게 제조할 수 있게 하는 키트이다.
본 발명에 따른 키트는, 본 발명의 분말을 포함하는 적어도 하나의 제1 격실 (compartment) 및 수성 희석제를 포함하는 적어도 하나의 제2 격실을 포함한다.
상기 수성 희석제는 바람직하게 물, 및 물과 생리학적으로-허용가능한 용매의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 생리학적으로-허용가능한 용매는 유기 용매이고, 바람직하게 C1-6 알콜 (구체적으로 에탄올), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 술폭시드, 1-메틸-2-피롤리돈 및 1-에틸-2-피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 용매는 대개 실온 (20 ℃)에서 액체이다.
바람직하게, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 비경구-주사가능한 폴리에틸렌 글리콜, 구체적으로 PEG 300, PEG 400 및 PEG 600의 그룹으로부터 선택된다. 전술한 명명법에서, "PEG"는 "폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol)"을 나타내고, 숫자는 평균 상대 분자량을 반영하였다.
바람직한 구체예에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 200 내지 700, 더 바람직하게 300 내지 600 및 특히 350 내지 550 범위의 평균 상대 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다.
상기 수성 희석제는 부가의 화합물 가령 바람직하게 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 클로리드, 락테이트, 아세테이트, 말레이트, 글루코네이트, 시트레이트 및 비카르보네이트로부터 선택된 염; 및/또는 폴리올 가령 글루코스, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 소르비톨을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 본 발명의 수성 조성물을 주사에 적합한 형태로 현장에서 (on-site) 제조하도록 한다. 상기 적어도 하나의 제1 격실에 포함된 본 발명의 분말의 양과 상기 적어도 하나의 제2 격실에 포함된 수성 희석제 중의 물의 양은 바람직하게 본 발명의 분말을 완전히 용해시키도록 서로 매치되어 있다.
상기 제1 및 상기 제2 격실은 바람직하게 서로 이격되어 있고, 바람직하게 서로, 물리적으로 이격, 예컨대 벽 또는 호일 (foil)에 의해 이격되어 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 키트는 백 (bag), 카트리지 (cartridge), 용기 (container), 바이알 (vial), 주사기 (syringe) 또는 병 (bottle)의 형태이다.
바람직한 구체예에서, 상기 키트는, 상기 제1 및 상기 제2 격실이 서로 이격되어 있는, 예를 들면 격벽 (partition wall)에 의해 이격되어 포함되는, 백의 형태이다.
상기 키트의 물질은 바람직하게 화학적으로 비활성이고, 상기 내용물들과는 반응하지 않는다. 상기 격실들 중의 내용물들은 상기 내용물들의 분해를 초래할 수 있는 임의 형태의 노출, 예컨대 열 및/또는 광에의 노출을 부가적으로 보호하는 물질이 더 바람직하다. 바람직하게, 상기 물질은 유리, 유기 폴리머 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 키트 또는 적어도 상기 제1 및/또는 적어도 상기 제2 격실은 유리, 유기 폴리머 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질로 제조되는 본 발명의 키트가 더 바람직하다. 바람직한 유기 폴리머는 폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌이다.
바람직하게, 상기 키트는 상기 내용물의 오염, 예를 들어, 박테리아 또는 다른 미생물에 의한 오염을 피하기 위해 밀봉될 수 있다.
상기 키트의 바람직한 구체예에서, 상기 격실들은 상기 내용물들의 의도치 않은 혼합을 방지하는 방식으로 배열되어 있다.
본 발명의 부가의 목적은 본 발명의 수성 조성물의 제조 방법이다. 상기 방법은 성분들 (A) 및 (B)를 수성 희석제에 용해시키는 단계 및 상기 용액의 pH를 7 초과로 조정하는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
a) 성분 (A) 및 성분 (B)를 수성 희석제에 용해시켜서 성분 (A) 및 성분 (B)가 1:2 내지 1:30, 바람직하게 1:3 내지 1:30의 몰비의 수성 용액으로 수득되는 단계;
b) 선택적으로 상기 단계 a)의 수성 용액의 pH를 7 초과, 바람직하게 7.5 내지 10.5의 범위로 조정하는 단계;
c) 상기 단계 a) 또는 b)에서 수득된 수성 용액을 동결건조시켜서 건조된 분말을 수득하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 분말을 수성 희석제에 재구성하는 단계.
본 발명의 부가의 목적은 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 분말을 포함하는 약학적 제제이다.
본 발명의 부가의 양상은 약제로 사용하기 위한 제제이고, 이는 (i) 본 발명의 수성 조성물을 포함하거나 또는 이로 구성되거나; 또는 (ii) 본 발명의 분말을 포함하거나 또는 이로 구성된다.
본 발명에 따른 제제는 다른 약학적 부형제 및/또는 아쥬반트, 가령 결정화 지연제 (crystallization retarding agents), 산화방지제 (antioxidants) 및 지방 (fats)을 더 포함할 수 있다. 결정화 지연제 및 산화방지제로 구성된 목록 중 각 구성원의 전체 양은, 상기 제제의 전체 양에 기반하여, 통상적으로 10 wt-% 미만, 바람직하게 3 wt-% 미만, 더 바람직하게 1 wt.-% 미만, 특히 0.1 wt.-% 미만, 구체적으로 0.01 wt.-% 미만이다. 상기 부형제는 바람직하게 안전하고 정확하게 투여되도록 선택된다. 바람직한 구체예에서, 상기 결정화 지연제는 폴리비닐 피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone: PVP)이다. 평균 분자량 2000 내지 11000의 범위를 갖는 PVP가 바람직하다. 평균 분자량 약 2500을 갖는 포비돈 (Povidone) K12 또는 평균 분자량 약 10000을 갖는 포비돈 K17이 특히 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제 또는 본 발명의 수성 조성물은 삼투질농도 조절제 (osmolality agent)를 더 포함한다.
바람직하게, 상기 삼투질농도 조절제는 등삼투질농도 조절제 (isoosmolality agent) 또는 등장화제 (isotonic agent), 바람직하게 비이온성 등장화제이다.
더 바람직한 구체예에서, 상기 삼투질농도 조절제는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 지방족 폴리히드록시 알칸올이고, 바람직하게 만니톨, 프룩토스, 글루코스, 글루코노락톤 (gluconolactone), 글루코네이트, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 덱스트로스, 덱스트란, 히드록시에틸 전분 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
더 바람직한 삼투질농도 조절제는 글리신, 겔라틴 (gelatin), 칼슘 글루코노글루코헵토네이트, 칼륨 클로리드, 칼슘 클로리드, 나트륨 클로리드 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 삼투질농도 조절제는 0.5 내지 10 중량% (percent by weight), 더 바람직하게 1 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게 1.5 내지 5 중량% 및 특히 2 내지 4 중량% 범위의 양으로 존재한다. 상기 언급된 양은 상기 제제 또는 상기 수성 조성물의 전체 중량에 기반한다.
본 발명에 따른 제제의 바람직한 삼투질농도 (osmolality)는 250 mOsm/kg 내지 600 mOsm/kg, 더 바람직하게 280 mOsm/kg 내지 450 mOsm/kg의 범위이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제 또는 수성 조성물은
0.75　mmol/l 내지 15.0　mmol/l 범위의 양의 성분 (A);
5.0　mmol/l 내지 250.0　mmol/l 범위의 양의 성분 (B);
수성 희석제;
선택적으로 0.2　mmol/l 내지 20.0　mmol/l 범위의 양의 pH 조절제; 및
선택적으로 25.0　mmol/l 내지 250.0　mmol/l 범위의 양의 삼투질농도 조절제를 포함하거나 또는 이로 구성되고, 상기 농도는 상기 제제 또는 수성 조성물의 전체 부피에 기반하고, 상기 성분 (A) 대 성분 (B)의 몰비는 1:2 내지 1:30, 바람직하게 1:3 내지 1:30의 범위이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제제 또는 수성 조성물은 주사가능하고,
1.5 내지 15 mg/ml, 바람직하게 1.6 내지 11 mg/ml 범위의 농도의 단트롤렌 나트륨 염;
75 내지 350 mg/ml, 바람직하게 80 내지 320 mg/ml 범위의 농도의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린;
수성 희석제;
선택적으로 25 mmol/l 이하, 바람직하게 0.1 내지 20 mmol/l의 농도의 pH 조절제; 및
선택적으로 200 mmol/l 이하, 바람직하게 20 내지 200 mmol/l의 농도의 삼투질농도 조절제를 포함하거나 또는 이로 구성되고, 상기 수성 희석제는 물 또는 물과 생리학적으로 허용가능한 용매의 혼합물로 구성되고, 상기 성분 (A) 대 성분 (B)의 몰비는 1:2 내지 1:30, 바람직하게 1:3 내지 1:30의 범위이다.
본 발명의 제제가 투여될 수 있는 용량 용법 (dosage regime)은 각 환자의 개별적 상황에 의존하고, 각 사례에 대해 주의깊게 고려되어야 한다. 바람직하게, 권장되는 용량 용법은 1일당 1 mg/kg 내지 1일당 10 mg/kg, 바람직하게 1일당 1.5 mg/kg 내지 1일당 3.0 mg/kg의 범위이고, 상기 kg은 개별 환자의 체중을 나타내고, 상기 mg 양은 성분 (A)의 양을 나타낸다.
단트롤렌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 근육 세포에서 흥분-수축-커플링을 줄이는 것이 알려져 있다. 그러므로 본 발명의 부가의 목적은 근육 이완제로 사용하기 위한 본 발명의 약학적 제제이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 제제는 근육 경련 (muscular cramps)과 관련된 질환, 구체적으로 뇌졸중 이후 형성성 (plasticity)의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 악성 고열의 치료에 사용하기 위한 것이다.
가능한 효과적으로 질병을 치료하기 위해서, 상기 각각의 약물은 작용 부위에서 높은 표적 특이성 및 빠른 섭취율을 보장하는 방식으로 투여되는 것이 중요하다. 그러므로 본 발명에 따른 약학적 제제는 바람직하게 비경구로, 구체적으로 정맥내로 투여된다.
본 발명의 부가의 목적은 근육 경련과 관련된 병리학적 상태의 치료 방법이고, 이는 본 발명의 수성 조성물 또는 본 발명의 약학적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 투여는 비경구, 바람직하게 정맥내이다.
본 발명의 수성 조성물 및 약학적 제제는 주사가능하다. 이는 수성 조성물 및 약학적 제제가 주사하기에 안전하다는 것을 의미한다.
본 발명자는 "주사하기에 안전한 (safe for injection)"은, 적절한 임상적 용량으로, 적합한 시험 대상 또는 모델 포유동물에게 정맥내로 신뢰할 수 있게 주사할 수 있고, 상기 제제로 인한 생명-위협하는 합병증의 발생률이 낮은 제제를 의미하는 것으로 정의되며, 여기서 낮은 발생률은 약 10% 미만의 사례, 바람직하게 약 1% 미만의 사례를 의미한다. 구체적으로, 수퍼미크론-크기 (supermicron-sized)의 입자 또는 집합체 (aggregates)에 의한 폐색전증 (pulmonary emboli: PE), 병리학적으로 변경된 동맥 혈압 (pathologically altered arterial pressures) 또는 심각한 혈관 손상 (vascular damage)과 같은 제제-관련된 독성은 발생률이 낮게 제한되어야 한다. 본 특허의 문맥에서, 용어 "주사하기에 안전한 (safe for injection)"은 어떠한 방식으로도 약물 제제의 정맥내 주사로의 한정을 의미하지 않는다는 것을 지적하는 것이 중요하고, 이는 단지 상기 제제가 정맥내로 주사하기에 충분히 안전하다는 것을 의미한다. 상기 안전성 문제와 관련하여 정맥내 경로에 초점을 두는 이유는 제제가 다른 주사 경로, 가령 근육내, 동맥내, 피하, 복강내, 안구내, 또는 국소 점적 (local instillation)에 의해 투여되는 경우 조차도, 정맥에 부주의한 경로지정의 위험은 무시할 수 없고, 본질적으로 정맥내 투여가 잘못된 투여를 초래하더라도 상기 제제는 안전해야 한다고 종종 요구된다. 이 때문에, 본 특허에서 본 발명자는 용어 "정맥내 주사하기에 안전함"과 "주사하기에 안전함"은 상호교환가능하게 사용한다.
본 발명의 또다른 양상은 상기 단트롤렌 또는 단트롤렌 염의 사용을 위한 신규한 표시 (indications) 부류에 중점을 두었다. 구체적으로, 본 발명의 목적은, 변경된, 특히 감소된 혈압; 변경된, 특히 감소된 혈류; 변경된, 특히 감소된 뇌 관류 (cerebral perfusion); 변경된, 특히 줄어든 박동 흐름 (pulsatile flow), 뿐만 아니라 유전적으로 뇌 관류, 후속하여 뇌 조직에 산소공급 (oxygenation)을 변경, 특히 손상시키는 증가된 두개내 압력 (intracranial pressures); 및 약 4시간을 초과하여 지속되는 비-정상체온 상태 (non-normothermic states)와 관련될 수 있는, 본원에 개시된 바와 같은, 네가티브 뇌척수 (negative cerebrospinal) 손상 및 인지 (cognitive) 손상을 예방, 감소, 또는 역전시키는 방법을 제공하는데 있다. 변경된 인지 능력 및 기능뿐만 아니라 운동 기능이 손상되거나 또는 손상되지 않은 신경정신병적 변화 (neuropsychiatric changes)의 현상은 통상적으로 마취과의사, 심장흉부외과의사, 및 특정 다른 의학 건강요원들 중에서 "펌프헤드 (pumphead)"라고 한다. 구체적으로, 본 발명에서, 단트롤렌, 또는 그의 염, 유사체 또는 관련체 (relatives) 중 하나의 예방적 투여는 다수의 세포내 및/또는 대사 기전의 독특하고, 상승작용하는 조합, 및 세포내 칼슘의 안정화를 통해 상기 신경학적 합병증의 영향을 예방 또는 제한할 수 있다고 생각하였다. 또한, 단트롤렌은 인간뿐만 아니라 잠재적으로 수의학 환경에서 발작 (insult)에 대해 적시에 제공될 때 신경학적 합병증을 최소화할 수 있는 적합한 치료제일 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 또다른 양상은, 본원에 개시된 바와 같은 기존의 단트롤렌 제제 뿐만 아니라 소량의 제제가 신규한 치료 및 예방 방법에 제공되는, 단트롤렌 또는 단트롤렌 염에 대한 새로운 표시이다. 본 발명자는 단트롤렌 또는 단트롤렌 염이 본 발명 이전에 불량한 치료 효과를 보였던 특정 뇌척수 손상, 특히 인지 손상의 예방 및 치료에서 독특한 적용가능성을 부여하는 생화학적 및 약리학적 기전의 놀랍고도 상승작용하는 조합을 제공하는 것을 인식하였다. 특정 외과적 시술의 여파로 특히 증상이 "없고 (silent)", 때로는 지연되는 등의 손상에 대한 주의는 이전의 의학적 관행에서 주요 수술 지침에서 뒷자리를 차지했다.
본 발명의 장점들 중 일부에 대한 다음의 비-제한적인 목록은, 이미 언급된 것들과 함께, 제공된다:
- 놀랍게도 다량의 단트롤렌 (염)이 용해될 수 있고, 특히 상기 용액 중에 단트롤렌 (염)의 농도는 종래에 가능했던 것보다 상당히 더 높게 도달할 수 있음,
- 용이하게 여과될 수 있는 맑은 용액이 수득될 수 있음,
- 멸균 분말 제제가 성분 (A)의 맑고 여과된 액체 용액으로부터 수득될 수 있음,
- 상기 분말 제제는 빠른 재구성 시간을 보여서 맑고 입자체 물질이 없으며 즉시 주사될 수 있는 비경구 용액을 유도할 수 있음,
- 상기 분말 제제로부터 재구성된 조제는 규제되는 혼탁도 제한을 고려하여 규제 요건을 충족시킴 (유럽 약전은 혼탁도 값의 제한을 NTU=3으로 설정함),
- 단트롤렌 (염)의 용액은 매우 좋은 안정성을 보였고, 용이하게 비경구로-주사가능함,
- 상기 조제는 훨씬 더 많은 양의 단트롤렌 (염)을 초기 용액 뿐만아니라 재구성된 용액 중에 용해시킬 수 있음,
- 본 발명의 조제 (용액뿐만 아니라 분말)가 사용되는 경우 더 적은 시간에 (더) 많은 양의 활성 성분이 주사될 수 있고 - 치료적 용량에 도달하는데 필요한 시간이 급격하게 단축됨.
- 상기 단트롤렌 (염)의 생체이용률의 명백한 증가가 기대됨.
본 발명은 하기 실시예를 통해 더 상세하게 예시된다:
표 1은 본 발명에 따른 예시되는 조성물의 내용물을 요약하였고, 상기 수성 희석제는 물이고, 상기 농도는 상기 조성물의 전체 부피에 기반한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
단트롤렌 나트륨 염 (mg/ml) 1.7 3.3 6.7 10.0
HP-β-CD* (mg/ml) 83.3 133.3 266.6 300.0
pH 조절제 (mmol/l) 1.0 0.0 20.0 0.0
삼투질농도 조절제 (mmol/l) 0.0 180.0 0.0 0.0
재구성후 pH 8.5 9.0 8.9 10.0
* 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 몰 치환 0.6
상기 조성물은 적합한 양의 단트롤렌 나트륨 염, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HP-β-CD) 및 pH 조절제를 수 중에 용해시키고, 철저히 혼합하여 제조되었다. 수득된 혼합물을 동결건조시켜서 건조된 분말이 수득되었다. 상기 분말은 그 후 주사용 수 (water for injection) 또는 5 wt.-%의 덱스트로스를 포함하는 수성 용액 중에 재구성되었고, 새롭게 수득된 용액의 pH가 결정되었다.
실험들은 성분 (B)를 다르게 사용하고 상기 조성물의 pH를 변경시켜서 수행되었다.
상기 실험에서 4개의 상이한 시클로덱스트린이 단트롤렌 나트륨 염과 조합하여 시험되었다. 상기 시클로덱스트린 화합물의 농도는 50　mg/ml이었고, 상기 단트롤렌 나트륨 염의 농도는 1 mg/ml이었다. 상기 pH 값은 수 중에서 포스페이트 25　mM 및 트로메타민 25 mM로 이루어진 완충액을 사용하여 pH가 각각 6.0, 7.0, 8.0, 9.0 및 10.0에 도달하도록 조정되었다. 상기 수득된 용액은 실온에서 보관되었고, 10일의 과정에 걸쳐 검사되었다. 상기 단트롤렌 나트륨 염의 용해도는 24 시간 및 48 시간 후에 결정되었다. 상기 용액은 육안 관찰로 분석되었고, 상기 단트롤렌 나트륨 염의 함량 및 분해 프로파일 (degradation profile)은 HPLC 및 pH 값 모니터링을 통해 결정되었다.
단트롤렌 함량 및 분해 프로파일은 4중 펌프 (quaternary pump), 오토샘플러 (autosampler), 다이오드-어레이 검출기 (diode-array detector) 및 온도조절된 컬럼 격실 (thermostated column compartment)을 구비한 Agilent Series 1100 HPLC 장치 (Agilent Technologies Inc, Santa Clara, CA, USA)에서 결정되었다. 시료는, 0.1% 포름산을 갖는 물 (A) 및 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴로 구성된 이동상으로 12분 내에 15 %에서 45 % (B)의 선형 구배를 사용하여 Kinetex XB-C18 컬럼 (75 x 4.6mm, 2.6 ㎛, Phenomenex)에서 분석되었다.
pH 측정은 유리 pH 전극을 구비한 Metrohm pH mobile 826 (Metrohm SA, Herisau, Switzerland)을 사용하여 수행되었다. 달리 명시하지 않는 한 측정은 20 ℃에서 수행되었다.
하기의 시클로덱스트린이 시험되었다:
A: 대조군 (포스페이트 / 트로메타민 용액)
B: β-시클로덱스트린 (CAS [7585-39-9])
F: 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (치환도 6.0-7.1; CAS [182410-00-0])
D: 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린 (몰 치환 0.7; CAS [128446-32-2])
E: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (몰 치환 0.6; CAS [12446-35-5])
도 1 내지 5는 pH 값이 각각 6.0 (도 1), 7.0 (도 2), 8.0 (도 3), 9.0 (도 4), 및 10.0 (도　5)에서 용해도 측정의 결과를 나타내었다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, 용해도는 모든 경우에서 증가되었고, 또한 pH가 증가함에 따라 더 증가되었다. 최선의 결과는 화합물 (B)가 2-히드로프로필-β-시클로덱스트린인 경우에 수득되었고, 상기 단트롤렌 염의 거의 완전한 용해도는 pH 9에서 달성되었다. 상기 향상된 용해도는 연장된 시간 동안 유지될 수 있고, 즉 당분야의 조성물에서 통상적으로 관찰되는 단트롤렌 나트륨의 침전이 본 발명에 따른 조성물의 경우에 관찰되지 않았다.
도 6 내지 10은 pH 값이 각각 6.0 (도 6), 7.0 (도 7), 8.0 (도 8), 9.0 (도 9), 및 10.0 (도　10)에서 10일에 걸쳐 상기 시험된 용액에서 단트롤렌 나트륨의 분해 프로파일을 보여주었다. 데이터로 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 용액은 더 높은 pH 값에서 조사도, 안정하고, 약간의 분해만이 10일의 기간에 끝날 무렵에 관찰되었다.
본 발명의 조성물의 향상된 안정성은 또한 표 2에 개시된 데이터에 의해 입증되었다. 표 2는, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하지 않는 용액 (용액 3)에 대해 pH 9에서 단트롤렌 나트륨의 안정성에 있어서 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (용액 1)의 효과를 나타내었다. 볼 수 있는 바와 같이, 상기 단트롤렌 염의 함량의 손실이 거의 없음 (즉, 단트롤렌 유리 산의 침전이 없음)이 관찰될 수 있었고, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 부재한 경우 함량의 급속한 손실이 일어났다.
시간
(일)		 용액 1
단트롤렌 나트륨 염의 양 (%)		 용액 2
단트롤렌 나트륨 염의 양 (%)		 용액 3
(비교) 1
단트롤렌 나트륨 염의 양 (%)		 용액 4
(비교) 2
단트롤렌 나트륨 염의 양 (%)		 용액 5
(비교) 3
단트롤렌 나트륨 염의 양 (%)
0 n.m. 100.0 n.m. n.m. 100.0
1 100.0 97.3 100.0 100.0 51.4
2 99.2 n.m. 78.7 64.4 n.m.
6 96.0 n.m. 69.7 47.1 n.m.
8 n.m. 89.7 n.m. n.m. 42.6
10 97.0 n.m. 29.7 40.3 n.m.
11 n.m. 88.0 n.m. n.m. 39.1
n.m. = 측정되지 않음
1 비교 - 시클로덱스트린 없음
2 A.C.A. Jansen et al., International Journal of Pharmaceutics, 75 (1991) 193-199와 비교
3 비교; WO　2010/126818, 실시예 3과 같이 처리함
상기 용액은 하기와 같이 제조되었다:
용액 1
10　mg의 단트롤렌 나트륨 염이 수중에서 pH 9로 조정된 포스페이트/트로메타민 완충액 (25 mM/25 mM)에서 제조된 50 mg/ml의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액 중 10 ml에 첨가되었다. 단트롤렌 나트륨 대 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 몰비는 약 1:15 (단트롤렌 나트륨의 분자량 M=399.33 g/mol 및 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 분자량 M=1400 g/mol).
단트롤렌 나트륨 대 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 중량비 1:50.
용액 2
실시예 1에서 제조한 바와 같이; 단트롤렌 나트륨 대 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 중량비 1:10.
용액 3 - 시클로덱스트린이 없는 대조군 용액
10　mg의 단트롤렌 나트륨 염이 pH 9로 조정된 포스페이트/트로메타민 완충 용액 (25 mM/25 mM)의 10 ml로 첨가되었다.
용액 4 - 비교
용액 1과 같이 제조되지만, 비치환된 시클로덱스트린 (즉 β-시클로덱스트린)이 사용되었다.
용액 5 - 비교
WO　2010/126818, 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조되지만, 단트롤렌: 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 비율 (w/w) = 2.5:
각 시점에서, 상기 용액은 여과되었고, 단트롤렌 나트륨 염의 함량이 HPLC로 결정되었다.
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은, 특히 종래 기술과 비교하여 향상된 안정성을 보여주었다.
도 11 및 12는 단트롤렌 나트륨 염의 용해도와 상기 용액의 pH 사이의 상관관계를 나타내었다. 도 11은 1일 후에 상기 단트롤렌 화합물의 용해도를 측정하여 얻어진 데이터를 나타내고, 도 12에 요약된 데이터는 2일 후에 얻어진 데이터이다. 볼 수 있는 바와 같이, 상기 단트롤렌 나트륨 염의 용해도는 pH가 증가되면 증가되었고, 이로인해 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 또한 사용되는 경우 최선의 결과가 달성되었다.
또한, 상기 용액 2를 동결-건조하여 수득된 본 발명의 분말이 WO　2010/126818　A1의 것과 비교되었다. 도 13에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조제는, WO　2010/126818　A1에 따른 제제와 비교하여, 성분 (A) 대 성분 (B)의 특정 비율에 기인하여 상기 나트륨 단트롤렌의 더 많은 양 (+ 100%)을 용해시킬 수 있었다. 실제로, 훨씬 더 많은 양의 단트롤렌이 상기 재구성된 용액 중에 용해되었고, 이는 더 많은 양의 활성 성분이 더 적은 시간에 주사될 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 상기 치료적 용량에 도달하는데 필요한 시간은 급격하게 단축된다. 또한 본 실시예의 문맥에서 생체이용률의 증가가 예상된다. 이러한 특성은 응급 상황으로 인해 악성 고열을 앓고 있는 환자에게 그 어느 때보다 중요하고 중대하다. 부가의 차이점 (도 13에 도시되지 않음)은 본 발명의 조제는 맑은 용액이지만, WO　2010/126818　A1의 것은 균일하지 않은 용액으로, 혼탁한 이성분의 혼합물이다.
또한 본 발명에 따른 분말 제제는 빠른 재구성 시간을 나타내어, 맑고 입자체 물질이 없으며, 즉시 주사될 수 있는 비경구 용액을 유도한다. 반면에 WO　2010/126818　A1에 따른 조제는 이의 재구성 후에 입자가 보이는 매우 혼탁했다. WO　2010/126818　A1의 조제는 비경구 제품에 대한 규제 제한 (NTU = 3)과 비교하여 1000배 더 혼탁한 (유백색) 혼탁도 값을 가졌다. 따라서 본 발명은 규제 제한을 충족하였지만, WO　2010/126818　A1에 따른 조제는 충족하지 못했다.
본 발명에 따른 분말은 멸균 방식으로 수득될 수 있으며, 이는 상기가 맑고 여과된 단트롤렌 나트륨의 액체 용액으로부터 유래되었기 때문이고, WO　2010/126818　A1의 조제는 현탁 제제의 이성분 형태로 인해 여과에 의해 살균될 수 없다. 이는 제조에 있어서의 차이 때문이고, 본 발명에 따르면 성분 (A)는 용해되어 있고 (즉 맑은 용액을 유도함), 반면 WO　2010/126818　A1의 조제는 혼련 과정 (kneading process)으로 제조되어 페이스트 (paste)를 생성한다.
요약하면, 본 발명은 구체적으로 알칼리 환경에서 향상된 용해도뿐만 아니라 증가된 안정성을 보이는 수성 단트롤렌 용액을 제공한다. 최선의 결과는 pH 8 내지 9의 범위에서 수득되었고, 더 높은 pH에서 단트롤렌 염의 분해를 피할 수 있음을 보여주었다.

Claims (15)

  1. 수성 조성물 (aqueous composition)로서,
    i) 단트롤렌 (dantrolene) 및 단트롤렌의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹 중 하나 이상의 구성원으로부터 선택된 성분 (A); 및
    ii) 시클로덱스트린 (cyclodextrin) 유도체로 구성된 그룹 중 하나 이상의 구성원으로부터 선택된 성분 (B)를 포함하고,
    상기 조성물의 pH는 7보다 크고, 및
    상기 성분 (A) 대 성분 (B)의 몰비는 1:2 내지 1:30의 범위인 것인 수성 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 성분 (A) 대 성분 (B)의 몰비는 1:3 내지 1:30, 바람직하게 1:5 내지 1:18의 범위인 것인 수성 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물의 pH는 7.5 내지 10, 바람직하게 8.0 내지 9.5, 더 바람직하게 8.5 내지 9.5의 범위인 것인 수성 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 하나 이상에 있어서, 상기 성분 (B)는 β-시클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시에틸-γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 수성 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 하나 이상에 있어서, 상기 성분 (B)는 0.05 내지 10, 바람직하게 0.2 내지 2, 특히 0.25 내지 1.0, 구체적으로 0.5 내지 0.8의 범위의 몰 치환 (molar substitution: MS)을 갖는 시클로덱스트린 유도체인 것인 수성 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 하나 이상에 있어서, 바람직하게 시트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 아르기닌, 리신, 메글루민 (meglumine), 트로메타민 (tromethamine), 히스티딘 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 pH 조절제를 더 포함하는 것인 수성 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 성분 (A) 대 상기 pH 조절제의 몰비는 20:1 내지 1:20, 바람직하게 10:1 내지 1:10, 더 바람직하게 8:1 내지 1:5인 것인 수성 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 하나 이상에 있어서, 상기 조성물은 바람직하게 만니톨, 프룩토스, 글루코스, 글루코노락톤 (gluconolactone), 글루코네이트, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 덱스트로스, 덱스트란, 히드록실 에틸 전분 및 그의 혼합물; 글리신, 겔란틴 (gelantine), 칼슘 글루코노글루코헵토네이트, 칼륨 클로리드, 칼슘 클로리드, 나트륨 클로리드 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 삼투질농도 조절제 (osmolality agent)를 더 포함하는 것인 수성 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 하나 이상에 따른 수성 조성물을 건조하여 수득가능한 분말 (powder).
  10. 키트 (kit)로서,
    a) 청구항 9에 따른 분말을 포함하는 적어도 하나의 제1 격실 (compartment); 및
    b) 수성 희석제를 포함하는 적어도 하나의 제2 격실을 포함하는 키트.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 키트 또는 적어도 상기 제1 및/또는 적어도 상기 제2 격실은 유리, 유기 폴리머 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 물질로 제조되는 것인 키트.
  12. 청구항 1 내지 8 중 하나 이상에 따른 수성 조성물의 제조 방법으로서,
    i) 성분 (A) 및 성분 (B)를 수성 희석제에 1:2 내지 1:30, 바람직하게 1:3 내지 1:30의 몰비로 용해시키는 단계;
    ii) 상기 단계 a)의 수성 용액의 pH를 7 초과, 바람직하게 7.5 내지 10의 범위로 존재하도록 조정하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 약제로 사용하기 위한, 청구항 1 내지 8 중 하나 이상에 따른 조성물 또는 청구항 9에 따른 분말을 포함하는 제제 (formulation).
  14. 청구항 13에 있어서, 근육 이완제 (muscle relaxant)로 사용하기 위한 것인 제제.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 분말의 조성물을 비경구로, 바람직하게 정맥내로 투여하는데 사용하기 위한 것인 제제.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
EP3360539A1 (de) * 2017-02-09 2018-08-15 SapioTec GmbH Pharmazeutische formulierung
MX2020007270A (es) * 2017-09-27 2020-08-17 Novartis Ag Formulacion parenteral que comprende siponimod.
KR20210056359A (ko) 2018-09-06 2021-05-18 시믹 홀딩스 씨오., 엘티디. 단트롤렌 수성 제제 및 그 조제 방법
WO2021044608A1 (ja) * 2019-09-06 2021-03-11 シミックホールディングス株式会社 ダントロレン水性製剤及びその調製方法
WO2022169582A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Uswm, Llc Compositions and methods for clear concentrated parenteral delivery of dantrolene therapeutic agents
MX2023013033A (es) 2021-05-06 2023-11-16 Spepharm Ag Formulaciones farmaceuticas.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5822011B2 (ja) * 1976-08-10 1983-05-06 山之内製薬株式会社 安定なダントロレンナトリウムの製剤
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
JPH06263636A (ja) * 1993-03-12 1994-09-20 Kiyoshi Kataoka 脳または高次神経疾患治療剤
EP1084149A1 (en) 1998-05-29 2001-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylated alkylated cyclodextrin derivatives and their use as carriers for medicaments
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
JP2003321364A (ja) * 2002-05-07 2003-11-11 Eisai Co Ltd シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物
JP2006199588A (ja) * 2003-05-06 2006-08-03 Senju Pharmaceut Co Ltd オキサゾリジノン誘導体含有水性液剤
EP1785145A4 (en) * 2004-08-10 2008-08-13 Translational Res Ltd TRANSNASAL COMPOSITION WITH IMMEDIATE EFFECT AND HIGH RESORBIBILITY
WO2006134877A1 (ja) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 注射剤
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
KR100917809B1 (ko) * 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
CA2702243C (en) 2007-10-09 2016-06-21 Us Worldmeds Llc Co-solvent compositions and methods for improved delivery of dantrolene therapeutic agents
EP2254420A4 (en) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2010126818A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Usworldmeds Llc Intranasal delivery system for dantrolene
JP5320413B2 (ja) 2011-01-18 2013-10-23 本田技研工業株式会社 自動変速機の制御装置
US20160333032A1 (en) 2014-01-13 2016-11-17 Songhua Sun Complexing Agent and Preparation Method and Use Thereof

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