CN118078742A - 包含丹曲林的水性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精衍生物的水性组合物，其中所述水性组合物的pH大于7。此外，本发明涉及通过干燥本发明的组合物获得的粉末，以及包含所述本发明的粉末的试剂盒。

Description

包含丹曲林的水性组合物
本申请是申请日为2016年10月19日，申请号为201680061801.6，发明名称为“包含丹曲林的水性组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精衍生物的水性组合物，其中该水性组合物的pH大于7。此外，本发明涉及通过干燥本发明的组合物获得的粉末以及包含所述粉末的试剂盒。
背景技术
恶性高热是骨骼肌对挥发性麻醉药以及用于全身麻醉的去极化神经肌肉阻断药物的生命威胁性基因敏感性。在易感个体中，这些药物可以引起骨骼氧化代谢的剧烈和不受控制的增加，这种代谢压倒了人体供氧、除去二氧化碳和调节体温的能力，如果不迅速治疗，最终会导致循环衰竭和死亡。
针对恶性高热所选择的当前治疗是给予丹曲林，一种1967年首次描述的乙内酰脲衍生物。丹曲林是一种突触后肌肉松弛剂，可减轻肌肉细胞中的兴奋-收缩偶联。然而，丹曲林难溶解于水，导致制剂表现出许多不希望的性质。这些问题包括繁琐且有时不精确的制备，显著的时间投入和在适合于静脉内给予的溶液制备中采用升高的温度，以及为了递送有效剂量而需要给予大体积的溶液(典型的范围为2.5至10mg/kg体重)。在水中的不良溶解性也扩展到丹曲林的药学上可接受的盐，随着时间的推移，丹曲林在溶液中以游离酸的形式沉淀。所得混合物对于注射是不可接受的。溶液的短保质期在本领域中已经通过在手头保存由冷冻干燥丹曲林溶液获得的粉末得到解决。然而，制剂的最终给予通常包括将该粉末重构成可注射液体，其典型地且优选地包括将粉末溶解在水性稀释剂中。因此，仍然需要提供在优选的水性制剂中表现出提高的溶解性的丹曲林及其盐的储存稳定和胃肠外可注射的制剂，和提供允许有效给予有效剂量的丹曲林的可注射液体。
EP 2 583 670提供了在配制和生产具有低溶解性的药用剂中使用叔丁醇(TBA)助溶剂体系的方法，特别是制备用于静脉内使用的丹曲林钠制剂的方法。
US2014/0099382提供了丹曲林的低体积制剂，其对于注射是安全的，且包含丹曲林钠、水溶性聚山梨醇酯、山梨醇或甘露醇、以及作为液体载体的水，其中所述丹曲林钠和水一起作为丹曲林钠颗粒在水中的胶体分散体存在。
US 6,407,079涉及包含微溶解于水或水不稳定的药物与β-环糊精醚或β-环糊精酯的包合物的药物组合物及其制备方法。
WO 99/62958涉及在分子中具有至少一个低级烷基和至少一个C2-20烷酰基的环糊精衍生物，其适合于紧密地配合药物。
环糊精可用于增强药物的溶解性、稳定性和生物利用度。尽管通常以其稳定作用为人所知，环糊精也可通过直接催化而对药物具有失稳作用。催化作用与位于环糊精空腔边缘的羟基的去质子化相关联。这种催化作用主要在碱性条件下观察到且随着pH增加而增加(A.Raheed等人,作为药物载体分子的环糊精：综述(Cyclodextrins as Drug CarrierMolecule:A Review),Scientia Pharmaceutica 2008,76,567-598)。
此外，已知丹曲林在碱性溶液中经历水解，使其经由乙内酰脲开环而降解，形成开环化合物。随着pH值的增加，该降解被加速，且在升高的温度下增强。研究表明，随着pH从7.5增加到9.5，该特定碱催化变得更加突出，因此导致丹曲林的降解速率增加(S.R.Khan等人,丹曲林在水溶液中的稳定性表征、动力学和机制：温度下pH的作用(StabilityCharacterization,Kinetics and Mechanism of Degradation of Dantrolene inAqueous Solution:Effect of pH at Temperature),Pharmacology&Pharmacy,2012,3,281-290)。
在WO 2010/126818A1组合物中，其中披露了将过量的丹曲林与较少量的环糊精衍生物混合以提供异质糊剂。Jansen等人:"丹曲林及其2种类似物的一些物化性质(Somephysical-chemical properties of dantrolene and two of its analogues)",International Journal of Pharmaceutics,Elsevier BV,NL,第75卷,第2-3期,1991年9月20日(1991-09-20)，第193-199页披露了以1:100至1:1000的摩尔比混合丹曲林与环糊精的可能性。
作为另外的技术，可以提及US 6,407,079 B1；和Rasheed等人:"作为药物载体分子的环糊精：综述(Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule:A Review)",ScienticiaPharmaceutica,第76卷,第4期,2008年1月1日(2008-01-01),第567-598页。
由于恶性高热作用的严重性，建议每家医院都要库存丹曲林，且因此，每家医院都面临着上述问题。因此，对易于制备且在延长的时间段内表现出可接受的稳定性的丹曲林溶液仍然存在需求。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供包含丹曲林或其药学上可接受的盐的水性组合物，其在水性液体制剂中表现出增加的储存稳定性和增加的溶解性。
本发明的另一个目的是提供包含丹曲林或其药学上可接受的盐的组合物，尤其是粉末，其可以快速且容易地重构成澄清溶液。
在本发明的开发期间，出乎意料地发现，与现有技术的教导相反，对于在碱性pH值下包含丹曲林或其药学上可接受的盐以及环糊精衍生物的水性组合物，可以实现增加的储存和化学稳定性以及增加的溶解性。
本发明的一个实施方案是水性组合物，其包含
i)选自由丹曲林和丹曲林的药学上可接受的盐组成的组的一个或多个成员的组分(A)；和
(ii)选自由环糊精衍生物组成的组的一个或多个成员的组分(B)，
其中所述组合物的pH大于7，且
其中组分(A)与组分(B)的摩尔比范围为1:2至1:30，优选1:3至1:30。
水性组合物优选在20℃下为液体。
附图说明
图1描绘不同的环糊精与丹曲林钠盐组合测试6.0的pH值下的溶解性测量结果。
图2描绘不同的环糊精与丹曲林钠盐组合测试7.0的pH值下的溶解性测量结果。
图3描绘不同的环糊精与丹曲林钠盐组合测试8.0的pH值下的溶解性测量结果。
图4描绘不同的环糊精与丹曲林钠盐组合测试9.0的pH值下的溶解性测量结果。
图5描绘不同的环糊精与丹曲林钠盐组合测试10.0的pH值下的溶解性测量结果。
图6显示在pH值为6.0下在10天的时间段内测试溶液中的丹曲林钠的降解曲线。
图7显示在pH值为7.0下在10天的时间段内测试溶液中的丹曲林钠的降解曲线。
图8显示在pH值为8.0下在10天的时间段内测试溶液中的丹曲林钠的降解曲线。
图9显示在pH值为9.0下在10天的时间段内测试溶液中的丹曲林钠的降解曲线。
图10显示在pH值为10.0下在10天的时间段内测试溶液中的丹曲林钠的降解曲线。
图11显示在一天后的丹曲林钠盐的溶解性和溶液的pH之间的相关性。
图12显示在两天后的丹曲林钠盐的溶解性和溶液的pH之间的相关性。
图13显示本发明的粉末与WO2010/126818A1的粉末的比较结果。
图14显示本发明的粉末制剂与WO2010/126818A1的制剂所获得的浊度。
具体实施方式
在整个说明书中，除非另有说明，否则涉及的值和参数在20℃下确定。
组分(A)
组分(A)是本发明的水性组合物的基本组分。
组分(A)选自丹曲林及其药学上可接受的盐。
组分(A)可以由下式(I)表示，其中式(I)表示丹曲林：
丹曲林的药学上可接受的盐是指丹曲林的去质子化形式和阳离子抗衡离子X+。阳离子抗衡离子X+优选选自碱金属、碱土金属、铵、烷基铵、多烷基铵、芳基铵、被取代或未被取代的喹嗪鎓和被取代或未被取代的吡啶鎓。
丹曲林的药学上可接受的盐是指丹曲林的盐，其中丹曲林阴离子的阳离子抗衡离子X+优选选自钠、钾、铵、钙、镁、生理学上可接受的氨基化合物的铵盐，尤其选自精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇；胆碱、苄基三甲基铵、四甲基铵、N-甲基吡啶鎓、四丁基铵、2-(2,3-二羟基-1-丙基氨基)-喹嗪鎓、喹嗪鎓、2-羰基-1-甲基吡啶鎓、2,3-二甲基-1-苯基-4-三甲基-铵-3-吡唑啉-5-酮、二甲基铵、1,3-二甲基咪唑鎓和2-(1-羟基-2-甲基)丙基三甲基铵。
在一个优选的实施方案中，丹曲林阴离子的抗衡离子X+选自钠、钾、铵、钙和镁。在一个尤其优选的实施方案中，丹曲林阴离子的抗衡离子X+是钠。
出乎意料地发现，本发明的组合物中的组分(A)的稳定性可以通过增加组合物的pH来提高。因此，在该组合物的一个优选的实施方案中，pH范围为7.5至10.5，优选8.0至10.0，更优选8.5至9.5。
在一个优选的实施方案中，基于水性组合物的体积，组分(A)以0.1至10mg/ml，优选0.2至7.0mg/ml，尤其是0.3至6.0mg/ml的范围的浓度存在于本发明的组合物中。
在本发明的另一方面，基于水性组合物的体积，本发明的水性组合物包含浓度范围为0.25至25.0mmol/l，更优选0.50至17.50mmol/l且尤其是0.75mmol/l至15.0mmol/l的组分(A)。
组分(B)
本发明的水性组合物的另外的基本组分是组分(B)。
组分(B)选自环糊精和环糊精衍生物。
环糊精是具有疏水中心空腔和亲水外表面的环状(α-1,4)-连接的低聚糖。由于它们的截头圆锥或环面，环糊精可以与适当大小的分子相互作用，从而形成包合配合物。合适的环糊精的实例是β-环糊精或γ-环糊精。
出乎意料地发现，通过向组分(B)引入取代基可以增加组分(A)的水溶性。在一个优选的实施方案中，组分(B)是环糊精的衍生物，优选一种环糊精(优选β-环糊精)，其包含独立地且优选地选自烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、磺烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基-(单或多)烷基基团的一个或多个取代基。
在前文中，术语“烷基”和“亚烷基”应理解为包括可以被取代或可以不被取代的直链烃基和支链烃基二者。
优选地，每个烷基或亚烷基部分含有至多6个碳原子，优选1至6个碳原子，更优选2至4个碳原子，尤其是3或4个碳原子。
磺烷基优选地指-C1-10-烷基-SO3H部分或其相应的药学上可接受的盐。优选的抗衡离子是定义为上述组分(A)的抗衡离子X+的那些。
在一个优选的实施方案中，组分(B)选自β-环糊精和β-环糊精衍生物。
进一步优选的是本发明的一个实施方案，其中组分(B)选自β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、2-羟基乙基-β-环糊精、2-羟基乙基-γ-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精、磺酰丁基-β-环糊精和2-羟基丙基-β-环糊精。
在一个优选的实施方案中，组分(B)由式(II)表示
其中一个或多个取代基R独立地选自H、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、-C1-10-烷基-SO3H或其相应的药学上可接受的盐、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基-(单或多)烷基。
优选地，每个烷基或亚烷基部分含有至多10个碳原子，更优选1至6个碳原子，甚至更优选2至4个碳原子，尤其是3或4个碳。
在一个优选的实施方案中，一个或多个取代基R选自H、-CH2CH(CH3)OH、-(CH2)4SO3Na、-CH3、葡糖基、羟基乙基和麦芽糖基。
在一个尤其优选的实施方案中，组分(B)选自2-羟基丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精钠盐和2-羟基乙基-β-环糊精。在一个尤其优选的实施方案中，组分(B)是2-羟基丙基-β-环糊精。
如果组分(B)是具有0.05-10的范围的摩尔取代度(MS)的环糊精，优选β-环糊精，则获得最佳结果。因此，本发明的一个实施方案是优选的，其中组分(B)是具有0.05-10，优选0.2-2，尤其是0.25-1，且特别是0.5-0.8的范围的平均摩尔取代度的环糊精。平均摩尔取代度通常用作每个葡萄糖单元中所有取代基的平均摩尔数的量度。
在一个尤其优选的实施方案中，组分(B)是具有0.2-0.9，优选0.3-0.8，尤其是0.5-0.7的范围的摩尔取代度的2-羟基丙基-β-环糊精。
优选地，本发明的水性组合物包含基于水性组合物的体积为15至400mg/ml，优选20至350mg/ml，尤其是50至300mg/ml的范围的浓度的组分(B)。
在本发明的一个方面，水性组合物包含基于水性组合物的总体积为10至300mmol/l，优选14至250mmol/l，且尤其是36至210mmol/l的范围的浓度的组分(B)。
在本发明的开发中，在本发明的水性组合物中的组分(A)的量和组分(B)的量之间建立小心的平衡。当组分(B)的摩尔量高于组分(A)的摩尔量且(A):(B)的摩尔比为1:2至1:30，优选1:3至1:30时，获得关于组分(A)的稳定性的最佳结果。
因此，进一步优选的是其中组分(A)与组分(B)的摩尔比为1:5至1:18的范围的本发明的实施方案。
优选地，本发明的组合物中的组分(A)与组分(B)的重量比为1:10至1:100，优选1:17至1:65的范围。然而，在优选的实施方案中，在矛盾的情况下，如贯穿整个描述对于与摩尔比的任何矛盾，摩尔比优先，即必须改变重量比(或其他值)，使得满足摩尔比。
根据本发明的水性组合物具有高于7的pH。为了将pH值调节至所需范围和抵消可能的稀释剂的酸度，可以使用pH调节剂。因此，在一个优选的实施方案中，水性组合物还包含pH调节剂。本发明的含义内的pH调节剂是能够调节和维持根据本发明的水性组合物的pH在特定范围内的化合物或体系，例如高于7，优选7.5-10.5，更优选8.0-10.0，尤其优选8.5-9.5。
在一个优选的实施方案中，pH调节剂选自柠檬酸盐、碳酸盐、磷酸盐、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇、组氨酸及其混合物。
pH调节剂可以用作pH缓冲剂或作为pH缓冲体系的一部分。
在一个优选的实施方案中，pH调节剂以适合于调节和维持组合物的pH在碱性范围内的量存在于本发明的组合物中。优选地，组合物中pH调节剂的量相对于存在于本发明的组合物中的组分(A)的量来选择。在一个优选的实施方案中，组分(A)与pH调节剂的摩尔比范围为20:1至1:20，优选10:1至1:10，尤其优选8:1至1:5。
本发明的水性组合物包含水性稀释剂。优选地，稀释剂是水或水与生理学上可耐受的溶剂的混合物。基于稀释剂的总量，通常水的量高于50wt％，优选高于75wt％，尤其高于95wt％。在本发明的一个方面中，水性稀释剂中水与有机溶剂的重量比为至少1:2，优选至少1:1，更优选至少2:1，尤其是至少5:1或至少10:1，特别是至少20:1或至少50:1。在本发明的另一方面，稀释剂包含至少0.5重量％(wt％)，优选至少1.0wt％，更优选至少5wt％，尤其是0.5-30wt％的有机溶剂，其中所述量基于稀释剂的总重量。下文定义了用于水性组合物的合适稀释剂。
如本领域技术人员所知，包含丹曲林化合物的水性组合物的短保质期的问题已通过干燥水性组合物并储存获得的粉末直到在即将使用前重构来解决。然而，这些粉末通常受患于差的溶解性，且需要使用大量的溶剂以使其适用于注射。本发明的另一个目的是提供在临床紧急情况以及非紧急和预防情形下快速且可靠地重构的丹曲林、尤其是丹曲林盐例如丹曲林钠盐的制剂。具体而言，该制剂将使得300mg或200mg的完全治疗剂量的丹曲林钠盐可以在临床情况下由单个临床医师在少于1分钟内重构。出乎意料地发现，通过干燥本发明的组合物获得的粉末容易地溶解于水或合适的水性稀释剂中。
因此，本发明的另一个实施方案是通过干燥本发明的水性组合物可获得的粉末。本发明的水性组合物可以通过本领域技术人员已知的任何合适的手段来干燥。在一个优选的实施方案中，本发明的粉末通过冻干本发明的水性组合物获得。在一个优选的实施方案中，本发明的粉末是速溶粉末，即，即刻溶解于水中的粉末。在该上下文中，即刻溶解应理解为表示在20℃下搅拌时，100％的粉末在30秒内溶解。
如上讨论，恶性高热治疗中的关键步骤是立即给予丹曲林化合物。因此丹曲林化合物应当可容易地以可给予的形式获得，优选以适合于注射的形式获得。此外，应当避免组分的费力混合，以使得一方面节省时间，且另一方面避免可能通过组分处理不当而对患者和工作人员二者造成潜在危险。
本发明的另一个目的是一种允许快速和精确制备本发明的组合物的试剂盒。
根据本发明的试剂盒包含：至少一个包含本发明的粉末的第一隔室，和至少一个包含水性稀释剂的第二隔室。
水性稀释剂优选选自水和水与生理学上可耐受的溶剂的混合物。生理学上可耐受的溶剂是优选选自C1-6醇(特别是乙醇)、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮和1-乙基-2-吡咯烷酮的有机溶剂。溶剂在室温(20℃)下通常为液体。
优选地，聚乙二醇选自胃肠外可注射的聚乙二醇，特别是PEG 300，PEG 400和PEG600。在上述命名法中，“PEG”表示“聚乙二醇”，且数字反映平均相对分子量。
在一个优选的实施方案中，聚乙二醇选自平均相对分子量为200-700，更优选300-600，且尤其是350-550的范围的聚乙二醇。
水性稀释剂可以进一步包含另外的化合物，例如盐，优选选自钠、镁、钙、钾、氯化物、乳酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐和碳酸氢盐；和/或多元醇如葡萄糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、山梨醇。
根据本发明的试剂盒允许以适合于注射的形式现场制备本发明的水性组合物。包含在至少一个第一隔室中的本发明的粉末的量和包含在至少一个第二隔室中的水性稀释剂的水的量优选彼此匹配，以允许本发明的粉末的完全溶解。
第一和第二隔室优选彼此分开，优选彼此物理分开，例如被壁或箔分开。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的试剂盒是袋、筒、容器、小瓶、注射器或瓶子的形式。
在一个优选的实施方案中，该试剂盒为包括第一和第二隔室的袋的形式，所述第一和第二隔室彼此分开，例如通过间壁分开。
试剂盒的材料优选是化学惰性的且不与内容物反应。进一步优选的是这样的材料，其另外保护隔室的内容物免受可能导致内容物分解的任何形式的暴露，例如热和/或光。优选地，该材料选自玻璃、有机聚合物及其混合物。进一步优选的是一种本发明的试剂盒，其中所述试剂盒或至少第一隔室和/或至少第二隔室由选自玻璃、有机聚合物及其混合物的材料制成。优选的有机聚合物是聚乙烯和/或聚丙烯。
优选地，试剂盒可以被密封以避免例如被细菌或其他微生物污染内容物。
在试剂盒的一个优选的实施方案中，隔室以防止内容物无意的混合的方式排列。
本发明的另一个目的是制备本发明的水性组合物的方法。该方法包括将组分(A)和(B)溶解在水性稀释剂中和将溶液的pH调节至大于7的步骤。
在一个优选的实施方案中，该方法包括以下步骤：
a)将组分(A)和组分(B)溶解在水性稀释剂中以获得摩尔比为1:2至1:30，优选1:3至1:30的组分(A)和组分(B)的水溶液；
b)任选地将步骤a)的水溶液的pH调节至大于7，优选7.5至10.5的范围内；
c)冻干步骤a)或b)中获得的水溶液以获得干燥粉末；
d)在水性稀释剂中重构步骤c)的粉末。
本发明的另一个目的是包含本发明的组合物或本发明的粉末的药物制剂。
本发明的另一方面是用作药物的制剂，其(i)包含本发明的水性组合物或由其组成；或(ii)包含本发明的粉末或由其组成。
根据本发明的制剂可以进一步包含其他药物赋形剂和/或佐剂，例如结晶延缓剂、抗氧化剂和脂肪。由结晶延缓剂和抗氧化剂组成的列表中的每个成员的总量通常低于10wt％，优选低于3wt％，更优选低于1wt％，尤其是低于0.1wt％，特别是低于0.01wt％，基于制剂的总量。优选选择赋形剂以允许安全和精确给予。在一个优选的实施方案中，结晶延缓剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选的是平均分子量为2000至11000的范围的PVP。尤其优选的是平均分子量为约2500的聚维酮K12或平均分子量为约10000的聚维酮K17。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂或本发明的水性组合物还包含渗透压剂(osmolality agent)。
优选地，渗透压剂是等渗剂(isoosmolality agent)或等张剂，优选非离子等张剂。
在另一个优选的实施方案中，所述渗透压剂是具有2-10个碳原子的脂族多羟基烷醇，优选选自甘露醇、果糖、葡萄糖、葡糖酸内酯、葡糖酸盐、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖、右旋糖苷、羟基乙基淀粉及其混合物。
其他优选的渗透压剂选自甘氨酸、明胶、葡糖酸葡庚糖酸钙(calciumgluconoglucoheptonate)、氯化钾、氯化钙、氯化钠及其混合物。
优选地，所述渗透压剂以0.5至10重量％，更优选1至7重量％，还更优选1.5至5重量％，且尤其是2至4重量％的范围的量存在。所提到的量基于制剂或水性组合物的总重量。
根据本发明的制剂的优选同渗重摩为250mOsm/kg至600mOsm/kg，更优选280mOsm/kg至450mOsm/kg。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂或水性组合物包含以下组分或由其组成：
0.75mmol/l至15.0mmol/l的范围的量的组分(A)；
5.0mmol/l至250.0mmol/l的范围的量的组分(B)；
水性稀释剂；
0.2mmol/l至20.0mmol/l的范围的量的任选的pH调节剂；和
25.0mmol/l至250.0mmol/l的范围的量的任选的渗透压剂，其中浓度基于制剂或水性组合物的总体积，且其中组分(A)与组分(B)的摩尔比范围为1:2至1:30，优选1:3至1:30。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂或水性组合物是可注射的，且包含以下组分或由其组成：
浓度为1.5至15mg/ml，优选1.6至11mg/ml的范围的丹曲林钠盐；
浓度为75至350mg/ml，优选80至320mg/ml的范围的2-羟基丙基-β-环糊精；
水性稀释剂；
浓度为至多25mmol/l，优选0.1至20mmol/l的任选的pH调节剂；和
浓度为至多200mmol/l，优选20至200mmol/l的任选的渗透压剂，其中所述水性稀释剂由水或水与生理学上可耐受的溶剂的混合物组成，且其中组分(A)与组分(B)的摩尔比为1:2至1:30，优选1:3至1:30的范围。
其中可以给予本发明的制剂的剂量方案取决于每个患者的个体情形，且必须仔细考虑每种情况。优选地，推荐的剂量方案的范围为1mg/kg/天至10mg/kg/天，优选1.5mg/kg/天至3.0mg/kg/天，kg是指个体患者的体重，且mg量是指组分(A)的量。
已知丹曲林或其药学上可接受的盐减轻肌肉细胞中的兴奋-收缩偶联。因此，本发明的另一个目的是用作肌肉松弛剂的本发明的药物制剂。优选地，根据本发明的药物制剂用于治疗与肌肉痉挛相关的疾病，特别是中风后的可塑性。在一个尤其优选的实施方案中，根据本发明的药物制剂用于治疗恶性高热。
为了尽可能有效地治疗疾病，重要的是相应的药物以确保高靶向特异性和在作用部位快速摄取的方式给予。因此，根据本发明的药物制剂优选胃肠外给予，特别是静脉内给予。
本发明的另一个目的是治疗与肌肉痉挛有关的病理状态的方法，其包括给予本发明的水性组合物或本发明的药物制剂。在一个优选的实施方案中，该给予是胃肠外给予，优选静脉内给予。
本发明的水性组合物和药物制剂是可注射的。这意味着水性组合物和药物制剂对于注射是安全的。
我们将“对于注射是安全的”定义为意指这样的制剂，其能够以相关的临床剂量，可靠地静脉内注射到适当的测试对象或模型哺乳动物中，并且由制剂导致的生命威胁性并发症发生率低，其中低发生率意味着低于约10％的病例，且优选少于约1％的病例。特别是，制剂相关的毒性，例如由于超微尺寸的颗粒或聚集物、病理改变的动脉压力或严重的血管损伤导致的肺栓塞(PE)，必须限制为低发生率。重要的是指出，在当前专利的上下文内，术语“对于注射是安全的”无论如何不意味着将药物制剂限制为静脉内注射，它仅仅意味着制剂足够安全以至允许静脉内注射。就安全性问题而言，关注静脉内途径的原因在于，即使当通过另一种注射途径(例如肌内，动脉内，皮下，腹膜内，眼内或局部滴注)给予制剂时，也不可忽视无意中输送到静脉的危险，且通常要求制剂是安全的，即使错误给予导致本质上的静脉内给予。因此，在本专利中，我们可互换地使用术语“对于静脉内注射是安全的”和“对于注射是安全的”。
本发明的另一方面集中围绕一类使用丹曲林或丹曲林盐的新适应症。特别是，本发明的一个目的是提供一种方法，通过该方法可预防、减少或逆转本文所述的负性脑脊髓和认知损伤，其可能与以下相关联：改变的、且尤其是降低的血压；改变的、且尤其是减少的血流量；改变的、且尤其是减少的脑灌注；改变的、且尤其是减少的脉动流，以及增加的颅内压，其本质上改变并尤其损害脑灌注和随后脑组织的氧化作用；和非正常体温状态，尤其是持续超过约四小时的那些。改变的认知能力和功能以及具有或不具有运动功能受损的神经精神改变的现象在麻醉医师、心胸外科医生和某些其他医务人员之间通常被称为“泵头(pumphead)”。具体而言，在本发明中，预期丹曲林或其盐之一、类似物或相关物的预防性给予可经由多种细胞内和/或代谢机制的独特和协同组合、和经由细胞内钙的稳定化来预防或限制这些神经学并发症的作用。进一步预计，丹曲林将是一种合适的治疗剂，当以及时的方式提供给受损人员(不仅在人类中，而且可能在兽医环境中)时，其能够使神经学并发症最小化。
另外，本发明的另一方面是丹曲林或丹曲林盐的新适应症，其中本文公开的现有丹曲林制剂以及低体积制剂提供了新的治疗和预防方法。本发明人已经认识到，丹曲林或丹曲林盐提供了出乎意料和协同的生物化学和药理学机制的组合，使其在本发明之前治疗不良的某些脑脊髓、且尤其是认知损伤的预防和治疗中具有独特的适用性。注意这些损伤，特别是，在某些外科手术程序的结果之后，当它们的症状“沉默”，且有时延迟时，在先前的医疗实践中处于主要外科手术适应症的次要位置。
在本发明的一些优点的以下非穷尽性列表中，除了已经提到的那些以外，还给出了：
-出乎意料高量的丹曲林(盐)可以溶解，尤其是相比现有技术所可能的，可达到在溶液中显著更高浓度的丹曲林(盐)，
-可以获得可以容易地过滤的澄清溶液，
-可以从组分(A)的澄清和经过滤的液体溶液获得无菌粉末制剂，
-粉末制剂显示快速重构时间，获得胃肠外溶液，其澄清且无颗粒物质且可以立即注射，
-鉴于规章浊度限度，从粉末制剂重构的制剂满足规章要求(欧洲药典设定浊度值的限度为NTU＝3)，
-丹曲林(盐)的溶液显示非常好的稳定性，且容易地胃肠外可注射，
-制剂能够既在初始溶液中又在重构溶液中使高得多的量的丹曲林(盐)溶解，
-当使用本发明的制剂(溶液以及粉末)时，在较少时间内可以注射大量(更大量)的活性成分——达到治疗剂量所需的时间大大缩短，
-明显预计丹曲林(盐)的生物利用度增加。
实施例
通过以下实施例更详细地说明本发明：
表1总结了根据本发明的示例性组合物的内容物，其中水性稀释剂是水，且其中浓度基于组合物的总体积。
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
丹曲林钠盐(mg/ml) 1.7 3.3 6.7 10.0
HP-β-CD*(mg/ml) 83.3 133.3 266.6 300.0
pH调节剂(mmol/l) 1.0 0.0 20.0 0.0
渗透压剂(mmol/l) 0.0 180.0 0.0 0.0
重构后的pH 8.5 9.0 8.9 10.0
*2-羟基丙基-β-环糊精；摩尔取代度0.6
通过将适量的丹曲林钠盐、2-羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和pH调节剂溶解于水中并充分混合，制备组合物。将所得混合物冻干以获得干燥粉末。然后将粉末在注射用水或包含5wt％右旋糖的水溶液中重构，并测定新获得的溶液的pH。
使用不同的组分(B)和改变组合物的pH进行实验。
在这些实验中，四种不同的环糊精与丹曲林钠盐组合测试。环糊精化合物的浓度为50mg/ml，且丹曲林钠盐的浓度为1mg/ml。通过使用由25mM磷酸盐和25mM氨丁三醇的水溶液组成的缓冲剂来调节pH值，以分别达到pH 6.0、7.0、8.0、9.0和10.0。将获得的溶液在室温下储存并在10天的过程中检查。丹曲林钠盐的溶解性在24和48小时后测定。通过目视观察来分析溶液，同时通过HPLC和pH值监测确定丹曲林钠盐的含量和降解曲线。
在装有四元泵、自动取样器、二极管阵列检测器和恒温柱隔室的Agilent系列1100HPLC设备(Agilent Technologies Inc，Santa Clara，CA，USA)上测定丹曲林含量和降解曲线。在具有由具有0.1％甲酸的水(A)和具有0.1％甲酸的乙腈(B)组成的移动相的Kinetex XB-C18柱(75x4.6mm，2.6μm，Phenomenex)上使用15％至45％(B)的线性梯度在12分钟内分析样品。
使用配备有玻璃pH电极的Metrohm pH mobile 826(Metrohm SA，Herisau，瑞士)进行pH测量。除非另有说明，否则在20℃下进行测量。
测试以下环糊精：
A：对照物(磷酸盐/氨丁三醇溶液)
B：β-环糊精(CAS[7585-39-9])
F：磺丁基醚-β-环糊精钠盐(取代度6.0-7.1；CAS[182410-00-0])
D：2-羟基乙基-β-环糊精(摩尔取代度0.7；CAS[128446-32-2])
E：2-羟基丙基-β-环糊精(摩尔取代度0.6；CAS[12446-35-5])
图1至5分别描述了为6.0(图1)，7.0(图2)，8.0(图3)，9.0(图4)和10.0(图5)的pH值下的溶解性测量结果。如从图中可以看出，溶解性在所有情况下均提高，且随着pH增加而进一步增加。当化合物(B)是2-羟基丙基-β-环糊精时获得最佳结果，在pH 9下实现丹曲林盐几乎完全的溶解性。改善的溶解性可以在延长的时间段内保持，即在根据本发明的组合物的情况下，没有观察到通常用本领域的组合物观察到的丹曲林钠的沉淀。
图6至10分别显示在pH值为6.0(图6)，7.0(图7)，8.0(图8)，9.0(图9)和10.0(图10)下在10天的时间段内测试溶液中的丹曲林钠的降解曲线。如由数据所证实，根据本发明的溶液甚至在更高的pH值下稳定，且在10天时间段结束时仅观察到轻微的降解。
本发明的组合物的改善的稳定性通过表2所示的数据进一步证明。表2描述了相对于不包含2-羟基丙基-β-环糊精的溶液(溶液3)，2-羟基丙基-β-环糊精对pH 9下的丹曲林钠(溶液1)的稳定性的影响。如可以看出，可以观察到几乎没有丹曲林盐的含量损失(即没有丹曲林游离酸的沉淀)，而在不存在2-羟基丙基-β-环糊精的情况下发生含量的快速损失。
表2：
n.m.＝未测量
1比较-不具有环糊精
2用A.C.A.Jansen等人,International Journal of Pharmaceutics,75(1991)193-199比较。
3比较；如WO2010/126818，实施例3中的过程
溶液如下制备：
溶液1
将10mg丹曲林钠盐加到10ml在水中调节到pH 9的磷酸盐/氨丁三醇缓冲剂(25mM/25mM)中制备的50mg/ml 2-羟基丙基-β-环糊精溶液中。丹曲林钠与2-羟基丙基-β-环糊精的摩尔比为约1:15(丹曲林钠的分子量M＝399.33g/mol，且2-羟基丙基-β-环糊精的分子量M＝1400g/mol)。
丹曲林钠与2-羟基丙基-β-环糊精的重量比为1:50。
溶液2
按照实施例1制备；丹曲林钠与2-羟基丙基-β-环糊精的重量比为1:10。
溶液3-不具有环糊精的对照溶液
将10mg丹曲林钠盐加到10ml调节到pH 9的磷酸盐/氨丁三醇缓冲溶液(25mM/25mM)中。
溶液4-比较
按照溶液1制备，但使用未取代的环糊精(即β-环糊精)。
溶液5-比较
如WO2010/126818、实施例3中所述制备，但丹曲林:2-羟基丙基-β-环糊精的比率(w/w)＝2.5：
每次过滤溶液并通过HPLC测定丹曲林钠盐的含量。
如从表2中可以看出，本发明的组合物尤其显示相对于现有技术改善的稳定性。
图11和12是指丹曲林钠盐的溶解性和溶液的pH之间的相关性。图11描述从一天后测量丹曲林化合物的溶解性获得的数据，而图12中总结的数据是在两天后获得的。如可以看出，丹曲林钠盐的溶解性随着pH的增加而增加，由此，当还使用2-羟基丙基-β-环糊精时获得最佳结果。
此外，将通过冷冻干燥上述溶液2获得的本发明的粉末与WO2010/126818A1的那些进行了比较。如从图13中可以看出，由于组分(A)与组分(B)的特定比率，与根据WO 2010/126818 A1的制剂相比，本发明的制剂能够溶解更高量(+100％)的丹曲林钠。事实上，多得多的丹曲林溶解在重构溶液中，这意味着可以在更短的时间内注射更大量的活性成分。换句话说，达到治疗剂量所需的时间显著缩短。还设想该实施例的上下文中生物利用度增加。该属性对于由于紧急情况而患有恶性高热的患者来说更加重要和关键。进一步的差异(图13中未示出)是本发明的制剂是澄清溶液，而WO2010/126818A1的制剂甚至完全不是溶液，而是混浊的不均匀混合物。
此外，根据本发明的粉末制剂显示快速的重构时间，获得澄清且不含颗粒物质且可立即注射的胃肠外溶液。而根据
WO2010/126818A1的制剂在其重构后非常混浊，具有可见颗粒。WO2010/126818A1的制剂的浊度值与胃肠外产品的规章限度(NTU＝3)相比，更混浊(乳白色)1000倍(图14)。因此，根据本发明满足了规章限度，但根据WO2010/126818A1的制剂不满足。
根据本发明的粉末可以以无菌的方式获得，因为它们来自丹曲林钠的澄清且经过滤的液体溶液，而WO2010/126818A1的制剂由于悬浮制剂的不均匀形式而不能通过过滤灭菌。这是由于制备上的差异；根据本发明，将组分(A)溶解(即获得澄清溶液)，而WO2010/126818A1的制剂通过捏合方法制备，获得糊剂。
总之，本发明提供了一种水性丹曲林溶液，其不仅显示改善的溶解性，而且提高稳定性，特别是在碱性环境中。在8至9的pH范围中获得最佳结果，因此证明可以避免在较高pH下丹曲林盐的降解。

Claims (12)

1.水性组合物，其包含
i)选自由丹曲林和丹曲林的药学上可接受的盐组成的组的一个或多个成员的组分(A)；和
(ii)组分(B)，其为2-羟基丙基-β-环糊精，
其中所述组合物的pH范围为8.5至9.5，且
其中组分(A)与组分(B)的摩尔比为1:5至1:18的范围。
2.根据权利要求1所述的水性组合物，其中组分(B)是具有0.05至10，优选0.2至2，尤其是0.25至1.0，特别是0.5至0.8的范围的摩尔取代度(MS)的环糊精衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的水性组合物，其还包含优选选自柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇、组氨酸及其混合物的pH调节剂。
4.根据权利要求3所述的水性组合物，其中组分(A)与pH调节剂的摩尔比为20:1至1:20，优选10:1至1:10，更优选8:1至1:5。
5.根据前述权利要求中一项或多项所述的水性组合物，其中所述组合物还包含渗透压剂，优选选自甘露醇、果糖、葡萄糖、葡糖酸内酯、葡糖酸盐、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖、右旋糖苷、羟基乙基淀粉及其混合物；甘氨酸、明胶、葡糖酸葡庚糖酸钙、氯化钾、氯化钙、氯化钠及其混合物。
6.通过干燥根据权利要求1至5中一项或多项的水性组合物可获得的粉末。
7.试剂盒，包含
a)至少一个包含根据权利要求6的粉末的第一隔室；和
b)至少一个包含水性稀释剂的第二隔室。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述试剂盒或至少所述第一隔室和/或至少所述第二隔室由选自玻璃、有机聚合物及其混合物的材料制成。
9.用于制备根据权利要求1至5中一项或多项的水性组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
i)将组分(A)和组分(B)以1:5至1:18的摩尔比溶解在水性稀释剂中；
ii)将步骤a)的水溶液的pH调节至8.5至9.5的范围内。
10.包含根据权利要求1至5中一项或多项的组合物或根据权利要求6的粉末的制剂，其用作药物。
11.根据权利要求10的制剂，其用作肌肉松弛剂。
12.根据权利要求10或11使用的制剂，其中粉末组合物胃肠外给予，优选静脉内给予。
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