CN117279625A - 药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制剂，该制剂包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的聚乙二醇(PEG)。
Description
技术领域
本发明涉及改善的丹曲林(dantrolene)制剂。更具体地，但非排他地，本发明涉及除了其他优点之外还具有改善的溶解度的改善的丹曲林制剂。
背景技术
通常以钠盐形式丹曲林钠使用的丹曲林(1-({[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基]亚甲基}氨基)咪唑烷-2,4-二酮)是一种用于缓解慢性严重痉挛和恶性高热症的骨骼肌松弛剂。恶性高热症是骨骼肌对用于全身麻醉的挥发性麻醉剂和去极化神经肌肉阻断药物的遗传敏感性。在易感个体中，这些药物可诱导骨骼氧化代谢的急剧和不受控制的增加，这使得身体供应氧气、去除二氧化碳和调节体温的能力不堪重负，如果不尽快治疗，最终会导致循环衰竭和死亡。
丹曲林通过影响钙外排以及减少肌肉细胞中的兴奋-收缩偶联而对骨骼肌发挥其作用，从而导致收缩过程的力降低。
丹曲林(作为丹曲林钠)也正在开发用于治疗其他病症，包括暴露于高剂量辐射的造血综合征患者的急性辐射综合征、精神兴奋剂药物诱导的中毒(MDMA和甲基苯丙胺中毒)、劳力性热射病、脑震荡和其他形式的创伤性脑损伤、神经毒剂诱导的脑损伤和冠状病毒感染(COVID-19)。
尽管丹曲林是一种良好的骨骼肌松弛剂，但其药理学作用是有限的，因为它在水中的溶解度差。这种差的溶解度导致难以制备适于静脉内施用的溶液，并且需要在短时间间隔内施用大量溶液以递送有效剂量。溶解度差也影响丹曲林的药学上可接受的盐，当在溶液中时，其以游离酸的形式逐渐沉淀，使得溶液对于注射而言是不可接受的。
环糊精是一种环状低聚糖，其由通过α-1,4糖苷键连接的葡萄糖亚基的环组成。它们在食品和制药工业中具有多种用途，包括在药物递送和稳定的情况下。
WO 2018/146187描述了包含丹曲林或其盐与环糊精的复合物的药物制剂。然而，WO 2018/146,187的作者发现，向制剂中添加另外的化合物降低了丹曲林的溶解度。
因此，仍然需要提供丹曲林及其盐的制剂，这些制剂在水性溶剂中具有改善的溶解度，从而有利于将药物施用于有需要的患者。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了一种制剂，该制剂包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的聚乙二醇(PEG)。
根据本发明的第二方面，提供了一种通过干燥如本文所述的液体制剂而制备的干制剂。
根据本发明的第三方面，提供了一种干制剂，该干制剂包含100mg至130mg丹曲林钠、3000mg至4000mg 2-羟丙基-β-环糊精和350mg至450mg PEG3350。
根据本发明的第四方面，提供了一种通过将如本文所述的干制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂。
根据本发明的第五方面，提供了一种水溶液，该水溶液包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的PEG。
根据本发明的第六方面，提供了一种水溶液，该水溶液包含：(i)6mg/mL丹曲林钠三倍半水合物等效物；(ii)176.5mg/mL 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)20mg/ml PEG3350。
根据本发明的第七方面，提供一种水溶液，该水溶液包含：(i)5.3mg/mL丹曲林钠三倍半水合物等效物；(ii)156.2mg/mL 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)17.7mg/ml PEG3350。
根据本发明的第八方面，提供了一种小瓶，该小瓶包含：(i)101mg无水丹曲林钠(相当于120mg丹曲林钠三倍半水合物)；(ii)3.530g 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)400mgPEG3350。
根据本发明的第九方面，提供了如本文所述的制剂、水溶液或小瓶，其用作药物。
根据本发明的第十方面，提供了如本文所述的制剂、水溶液或小瓶，其用于治疗恶性高热症。
当然，应当理解的是，关于本发明的一个方面描述的特征可以并入本发明的其他方面中。例如，本发明的制剂可以结合关于本发明的组合物和方法描述的任何特征，并且反之亦然。
具体实施方式
本发明涉及一种制剂，该制剂包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林的药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的PEG。
本发明涉及一种改善的丹曲林制剂。特别地，本发明基于以下令人惊奇的发现：包含环糊精和所述分子量范围内的聚乙二醇(PEG)会产生一种具有良好的丹曲林溶解度并且在水溶液中还具有其他有益性质的制剂。这两种性质的实现是特别令人惊奇的。以前的公开内容已经报道，虽然环糊精可以改善丹曲林或其盐的溶解度，但是包含另外的组分具有强烈的不利影响，并且抵消改善的溶解度。本发明的制剂在水溶液中同时实现良好的溶解度和其他有益性质。
特别地，在本发明的制剂中包含所述分子量范围内的PEG会减少或防止当搅拌该制剂的水溶液时起泡。这提供了进一步的优点，即减少了制备如本文所述的“准备注射”溶液所需的时间。当制剂(通常为干制剂)在使用前与水性溶剂掺混以转化为液体形式时，通常需要搅拌。这在通常使用丹曲林的临床情况(例如治疗恶性高热症)中至关重要，因为在这种情况下，药物制备和施用的快速性是关键。
因此，在本发明的另一个方面中，提供了PEG减少搅拌期间制剂中的起泡的用途，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。在另外的方面，提供了一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的PEG，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。在另外的方面，提供了一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的方法，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述方法包括向所述制剂中添加PEG，并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。在另一个方面，提供了一种制备水性制剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供包含丹曲林或其药学上可接受的盐、环糊精和PEG的干制剂；(ii)将所述干制剂与水性溶剂掺混；以及(iii)搅拌所述掺混物以将干制剂转化为水性形式，其中与不含PEG的等效制剂相比，PEG的存在减少当搅拌所述掺混物时的起泡，并且其中丹曲林在包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不含PEG的等效制剂中的溶解度相比没有降低。在本段所述的本发明的方面中，丹曲林、环糊精和PEG可以如本文其他地方所述进行定义。因此，在本发明的另一个方面中，提供了平均分子量在1500至6000范围内的PEG减少搅拌期间制剂中的起泡的用途，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。在另外的方面，提供了一种平均分子量在1500至6000范围内的PEG，其用于减少搅拌期间制剂中的起泡，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，并且其中丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。在另外的方面，提供了一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的方法，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，其中所述方法包括向所述制剂中添加平均分子量在1500至6000范围内的PEG，并且其中丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含所述PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。在另一个方面，提供了一种制备水性制剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供干制剂，该干制剂包含：(a)丹曲林或其药学上可接受的盐；(b)环糊精，其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中；和(c)平均分子量在1500至6000范围内的PEG；(ii)将所述干制剂与水性溶剂掺混；以及(iii)搅拌所述掺混物以将干制剂转化为水性形式，其中与不含PEG的等效制剂相比，PEG的存在减少当搅拌所述掺混物时的起泡，并且其中丹曲林在包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不含PEG的等效制剂中的溶解度相比没有降低。在本段所述的本发明的方面中，制剂、丹曲林、环糊精和/或PEG可以如本文其他地方所述进一步定义。
在本发明的另一个方面中，提供了PEG减少搅拌期间制剂中的起泡的用途，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在另外的方面，提供了一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的PEG，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在另外的方面，提供了一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的方法，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述方法包括向所述制剂中添加PEG，并且其中丹曲林在另外包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在另一个方面，提供了一种制备水性制剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供包含丹曲林或其药学上可接受的盐、环糊精和PEG的干制剂；(ii)将所述干制剂与水性溶剂掺混；以及(iii)搅拌所述掺混物以将干制剂转化为水性形式，其中与不含PEG的等效制剂相比，PEG的存在减少当搅拌所述掺混物时的起泡，并且其中丹曲林在包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在本段所述的本发明的方面中，制剂、丹曲林、环糊精和/或PEG可以如本文其他地方所述进行定义。因此，在本发明的另一个方面中，提供了平均分子量在1500至6000范围内的PEG减少搅拌期间制剂中的起泡的用途，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，并且其中丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在另外的方面，提供了一种平均分子量在1500至6000范围内的PEG，其用于减少搅拌期间制剂中的起泡，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，并且其中丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在另外的方面，提供了一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的方法，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，其中所述方法包括向所述制剂中添加平均分子量在1500至6000范围内的PEG，并且其中丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在另一个方面，提供了一种制备水性制剂的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供干制剂，该干制剂包含：(a)丹曲林或其药学上可接受的盐；(b)环糊精，其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中；和(c)平均分子量在1500至6000范围内的PEG；(ii)将所述干制剂与水性溶剂掺混；以及(iii)搅拌所述掺混物以将干制剂转化为水性形式，其中与不含PEG的等效制剂相比，PEG的存在减少当搅拌所述掺混物时的起泡，并且其中丹曲林在包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在包含PEG但不包含环糊精的等效制剂中的溶解度相比有所增强。在本段所述的本发明的方面中，制剂、丹曲林、环糊精和/或PEG可以如本文其他地方所述进一步定义。丹曲林的增强的溶解度可定义为丹曲林在如本文所述的制剂(例如水性制剂)中的溶解度为至少0.3mg/ml、至少0.33mg/ml、至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少1.5mg/ml、至少2mg/ml、至少2.5mg/ml、至少3mg/ml、至少3.5mg/ml、至少4mg/ml、至少4.5mg/ml、至少5mg/ml、至少5.3mg/ml或至少5.5mg/ml，例如约6mg/ml三倍半水合物等效物。丹曲林的增强的溶解度可定义为丹曲林在如本文所述的制剂(例如水性制剂)中的溶解度为0.4mg/ml至10mg/ml、0.5mg/ml至10mg/ml、1mg/ml至10mg/ml、1.5mg/ml至10mg/ml、2mg/ml至10mg/ml、2.5mg/ml至10mg/ml、3mg/ml至10mg/ml、3.5mg/ml至10mg/ml、4mg/ml至10mg/ml、4.5mg/ml至10mg/ml、5mg/ml至10mg/ml、5.3mg/ml至10mg/ml、5.5mg/ml至10mg/ml、0.5mg/ml至8mg/ml、0.5mg/ml至7mg/ml、0.5mg/ml至6mg/ml、1mg/ml至7mg/ml、1.5mg/ml至7mg/ml、2mg/ml至7mg/ml、2.5mg/ml至7mg/ml、3mg/ml至7mg/ml或4mg/ml至6mg/ml三倍半水合物等效物。
此外，本发明的制剂还允许制备丹曲林的液体制剂，这些液体制剂达到更高的丹曲林浓度和/或更低的复溶体积，从而进一步促进向患者快速施用药物。
本发明人还发现，不必包括pH调节或缓冲组分。本文所述的制剂实现期望的溶解度和其他有益效果，而不需要包括影响pH的另外的组分。对更少组分的需要减少了可能需要的临床预防措施，简化了对产品的监管考虑并且还简化了制剂的制造和储存。
通常，对于临床应用，丹曲林产品在小瓶中提供，并带有使用前立即添加溶剂的说明书。该小瓶的尺寸适合于待添加的溶剂的体积。可通过目前的制剂实现的较低的复溶体积意味着可使用较小的小瓶，因此进一步减少所需的医院储存空间，并且还降低货物的成本(CoG)。
在微溶或仅缓慢溶解的活性成分的制剂中，通常将活性成分微粉化。本发明的制剂允许使用粒度比现有技术中通常的情况更大的丹曲林。这也降低了药物产品的CoG。
丹曲林可以以自由酸的形式存在，其由以下结构式表示：
更常见的是，丹曲林以药学上可接受的盐的形式使用，例如钠盐。丹曲林钠可由以下结构式表示：
丹曲林钠的制剂存在于本领域中，例如由Norgine Pharmaceuticals Limited,Uxbridge,UK在UK销售的20mgIV。
丹曲林的药学上可接受的盐是指丹曲林的去质子化形式和阳离子抗衡离子。在本发明的一个实施方案中，阳离子抗衡离子选自碱金属、碱土金属、铵、烷基铵、聚烷基铵、芳基铵、取代或未取代的喹嗪鎓和取代或未取代的吡啶鎓的组。
在本发明的一个实施方案中，丹曲林的药学上可接受的盐是指丹曲林的盐，其中丹曲林阴离子的阳离子抗衡离子优选地选自由以下组成的组：钠、钾、铵、钙、镁、生理学上可接受的氨基化合物的铵盐，尤其选自由以下组成的组：精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨基丁三醇、胆碱、苄基三甲基铵、四甲基铵、N-甲基吡啶鎓、四丁基铵、2-(2,3-二羟基-1-脯氨基)-喹嗪鎓、喹嗪鎓、2-羰基-1-甲基吡啶鎓、2,3-二甲基-1-苯基-4-三甲基-铵-3-吡唑啉-5-酮、二甲基铵、1,3-二甲基咪唑鎓和2-(1-羟基-2-甲基)丙基三甲基铵。
在本发明的一个实施方案中，丹曲林的药学上可接受的盐是指丹曲林的盐，其中丹曲林阴离子的阳离子抗衡离子选自由以下各项组成的组：钠、钾、铵、钙和镁。在本发明的一个优选实施方案中，丹曲林的药学上可接受的盐是指丹曲林的盐，其中丹曲林阴离子的阳离子抗衡离子是钠，即丹曲林的钠盐(也称为丹曲林钠)。在本发明的一个特别优选的实施方案中，丹曲林的药学上可接受的盐是该钠盐的三倍半水合物，即丹曲林钠三倍半水合物。
包括在本发明的实施方案中的丹曲林活性药物成分(API)，例如丹曲林钠或丹曲林钠三倍半水合物，可以任选地被微粉化至特定的粒度。在一个实施方案中，本发明的制剂包含粒度为≤70μm，例如≤63μm或≤40μm的丹曲林，例如丹曲林钠。在一个实施方案中，本发明的制剂包含粒度为0.2μm至70μm，例如5μm至70μm、10μm至70μm、25μm至70μm或35μm至70μm的丹曲林，例如丹曲林钠。在一个实施方案中，本发明的制剂包含粒度为0.2μm至50μm，例如5μm至50μm、10μm至50μm、25μm至50μm或35μm至50μm的丹曲林，例如丹曲林钠。优选地，丹曲林，例如丹曲林钠以约5μm至约40μm的粒度存在。例如，丹曲林，例如丹曲林钠以约40μm的粒度存在。
环糊精是由(α-1,4)-连接的葡萄糖亚基形成的环状低聚糖。环糊精具有疏水性中心腔和亲水性外表面，并且由于它们的截锥或环，环糊精可以与适当大小的分子相互作用以引起包合物的形成。在本发明的一个实施方案中，本文所述的制剂中的环糊精在环状结构中可具有5个至30个、5个至20个、5个至15个、5个至10个、5个至8个或6个至8个葡萄糖亚基。在其环状结构中具有6个、7个或8个葡萄糖亚基的环糊精分别被称为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。在本发明的一个实施方案中，本文所述的制剂中的环糊精具有7个葡萄糖亚基，即β-环糊精。
在本发明的一个实施方案中，本文所述的制剂中的环糊精的葡萄糖亚基可以被取代。取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、磺基烷基、烷基羰基氧基烷基和烷氧基羰基烷基。例如，所述环糊精可以被C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基、C1-8羟基烷基、C1-6羟基烷基、C1-4羟基烷基、C1-8磺基烷基、C1-6磺基烷基或C1-4磺基烷基取代。在本发明的另一个实施方案中，本文所述的制剂中的环糊精可被C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基取代，其中所述烷基本身被羟基或磺基取代。在前文中，术语“烷基”应理解为包括直链和支链烃基。磺基是指–SO3H部分或其对应的药学上可接受的盐。优选的抗衡离子是本文定义为丹曲林的药学上可接受的盐的抗衡离子的那些。
根据本发明的一个实施方案的制剂包含环糊精，其含有5个至10个葡萄糖亚基，例如6个至8个葡萄糖亚基，例如7个葡萄糖亚基，其中所述葡萄糖亚基任选地被C1-8烷基取代，该烷基本身任选地被羟基或磺基取代。根据本发明的一个实施方案的制剂包含环糊精，其含有5个至10个葡萄糖亚基，例如6个至8个葡萄糖亚基，例如7个葡萄糖亚基，其中所述葡萄糖亚基任选地被C1-4烷基取代，该烷基本身任选地被羟基或磺基取代。根据本发明的一个实施方案的制剂包含环糊精，其含有5个至10个葡萄糖亚基，例如6个至8个葡萄糖亚基，例如7个葡萄糖亚基，其中所述葡萄糖亚基任选地被甲基、C1-4羟基烷基或C1-4磺基烷基取代。根据本发明的一个实施方案的制剂包含环糊精，其含有5个至10个葡萄糖亚基，例如6个至8个葡萄糖亚基，例如7个葡萄糖亚基，其中所述葡萄糖亚基任选地被C2-4羟基烷基取代。C2-4羟基烷基的具体示例包括羟乙基、羟丙基，例如2-羟丙基和羟丁基。因此，根据本发明的一个实施方案的制剂包含环糊精，其含有5个至10个葡萄糖亚基，例如6个至8个葡萄糖亚基，例如7个葡萄糖亚基，其中所述葡萄糖亚基任选地被2-羟丙基取代，例如2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD或HPBCD)取代。可用于本发明实施方案的制剂中的2-羟丙基-β-环糊精的具体示例是CavitronTMW7(Ashland,Inc.)或HPB(Roquette)。磺基烷基的具体示例是磺丁基。可用于本发明实施方案的制剂中的磺基烷基取代的环糊精的具体示例是磺丁基醚-β-环糊精(/>Ligand,San Diego,CA,USA)，如EP2583668中所述，其内容通过引用并入本文。可用于本发明实施方案的制剂中的甲基取代的环糊精的具体示例是随机甲基化的β-环糊精(RM-β-CD或RMBCD)(/>W7M,Wacker或/>Crysmeb,Roquette)。
根据本发明的实施方案的制剂包含由式I表示的环糊精：
其中取代基R各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、-C1-10-烷基-SO3H或其对应的药学上可接受的盐、烷基羰基氧基烷基和烷氧基羰基烷基。在一个实施方案中，每个烷基部分含有1个至10个碳原子，例如1个至6个碳原子、2个至4个碳原子或3个至4个碳原子。在一个实施方案中，式I中的取代基R各自独立地选自由以下组成的组：H、–CH2CH(CH3)OH、–(CH2)4SO3Na、CH3、葡糖基、羟乙基和麦芽糖基。在一个实施方案中，式I中的取代基R各自独立地选自由以下组成的组：H、–CH2CH(CH3)OH、–(CH2)4SO3Na和羟乙基。在特别有利的实施方案中，式I中的取代基R各自独立地选自由以下组成的组：H和–CH2CH(CH3)OH。
环糊精的取代度可以用平均摩尔取代来表示，即每摩尔葡萄糖亚基中所有取代基的平均摩尔数的量度。在本发明的一个实施方案中，本文所述的制剂的环糊精具有0.05至10，例如0.2至2、0.25至1或0.5至0.8，例如约0.65的摩尔取代(MS)。在本发明的一个实施方案中，环糊精是2-羟丙基-β-环糊精，其MS为0.4至1.5或0.2至0.9，例如0.3至0.8、0.5至0.7或0.58至0.68。另选地，环糊精的取代度可以以每个环糊精分子的平均取代基数目来表示。在本发明的一个实施方案中，本文所述的制剂的环糊精每个环糊精分子平均具有4个至8个取代基，例如每个环糊精分子平均具有4个至5个、4个至6个、5个至7个或6个至8个取代基。
在本发明的制剂中，丹曲林的药学上可接受的盐和环糊精(例如丹曲林钠和2-羟丙基-β-环糊精)以1:3至1:12的摩尔比存在。在优选的制剂中，丹曲林和环糊精以1:5至1:10的摩尔比存在，例如1:6至1:9.5、1:6.7至1:9.1或1:7至1:9的摩尔比，例如1:8至1:9或1:8.3至1:8.6。
在本发明的制剂中，聚乙二醇(PEG)在室温(20℃)下是固体PEG。例如，在本发明实施方案的制剂中，PEG具有在1500至6000范围内的平均分子量。在室温(20℃)下，这些PEG是固体。例如，PEG的平均分子量范围为2000至5000，例如3000至4000。例如，PEG可以是国家药典中定义的PEG3000、PEG3350或PEG4000，例如PEG3350。在一些国家药典中认可的合适的PEG的另外的示例包括Macrogol，例如Macrogol4000。任选地，用于本发明的制剂中的PEG可包含两种或更多种不同的PEG化合物。
在本发明制剂的某些实施方案中，PEG的量可以表示为相对于环糊精的量的w/w比。例如，PEG可以以使得PEG与环糊精的w/w比为1:2至1:50，例如1:2至1:20的量存在。在一个实施方案中，PEG以使得PEG与环糊精的w/w比为1:3至1:15，例如1:5至1:12的量存在。优选地，PEG与环糊精的w/w比为1:8至1:10，更优选1:8.5至1:9。当环糊精是2-羟丙基-β-环糊精时，例如MS为0.3至0.8或0.5至0.7的HPBCD，PEG(例如平均分子量在3000-4000范围内的PEG)有利地以这样的量存在：相对于2-羟丙基-β-环糊精的量，PEG与环糊精的w/w比为1:5至1:12w/w，例如1:8至1:10或1:8.5至1:9。
在本发明制剂的某些实施方案中，PEG的量可以表示为相对于丹曲林的量的w/w比。例如，PEG(例如平均分子量在3000-4000范围内的PEG)可以以使得PEG与丹曲林的w/w比为1:0.1至1:10，例如1:0.1至1:4或1:0.2至1:5的量存在。在一个实施方案中，PEG以使得PEG与环糊精的w/w比为1:0.2至1:4，例如1:0.2至1:3.5的量存在。
另选地，在本发明制剂的某些实施方案中，PEG的量可以表示为以mg/mL计的浓度。例如，PEG以0.5mg/mL至50mg/mL的浓度存在。例如，PEG以2.5mg/mL至50mg/mL，例如5mg/mL至50mg/mL的浓度存在。在一个实施方案中，PEG以10mg/mL至40mg/mL，例如15mg/mL至30mg/mL或15mg/mL至20mg/mL的浓度存在。当环糊精是2-羟丙基-β-环糊精时，例如MS为0.3至0.8或0.5至0.7的HPBCD，PEG(例如平均分子量在3000-4000范围内的PEG)有利地以10mg/mL至40mg/mL，例如15mg/mL至30mg/mL或15mg/mL至20mg/mL的浓度存在。
在本发明制剂的某些实施方案中，有利的是包括某些另外的组分，诸如药物赋形剂和/或佐剂，它们是本领域熟知的。可以提供具有例如在2019欧洲药典(Ph.Eur.)中列出的规格的赋形剂和/或佐剂。药物赋形剂的另外的示例在Handbook of PharmaceuticalExcipients(第9版,2020；Pharmaceutical Press(UK)and American PharmaceuticalAssociation(US))中给出。
例如，本发明的制剂可以另外包括抗氧化剂。可以包括抗氧化剂以通过抑制由于氧化过程引起的变质来增强本发明制剂的稳定性。示例性的抗氧化剂可以包括抗坏血酸。本发明的制剂可以另外包括增溶剂或结晶抑制剂。可以包括增溶剂或结晶抑制剂以维持药物溶解度和/或生物利用度。示例性的增溶剂或结晶抑制剂可以包括低分子量聚维酮，例如聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的制剂可以另外包括渗透压剂。可以包括渗透压剂以确保当与所需体积的溶剂混合时由本发明的制剂制备的溶液具有期望的渗透压。例如，可能有利的是，溶液与血液等渗；即，其具有270mOsm/kg至300mOsm/kg，特别是285mOsmol/kg至290mOsmol/kg的渗透压。示例性的渗透压剂包括具有2个至10个碳原子的多羟基烷醇，例如选自由以下组成的组的多羟基烷醇：甘露醇、果糖、葡萄糖、葡萄糖酸内酯、葡萄糖酸盐、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖、葡聚糖、羟乙基淀粉以及它们的混合物。另外的渗透压剂可以选自由以下组成的组：甘氨酸、明胶、葡庚糖酸钙、氯化钾、氯化钙、氯化钠以及它们的混合物。可以利用渗透压剂的组合以确保由本发明制剂制备的溶液在与所需体积的溶剂混合时与血液等渗。
本发明的制剂可以另外包括pH调节剂。可以包括pH调节剂以确保由本发明制剂制备的溶液在与所需体积的溶剂混合时具有期望的pH，例如以改善稳定性、溶解度或对于期望的施用途径的适用性。示例性的pH调节剂可以包括酸、碱或缓冲剂，例如柠檬酸、酒石酸、盐酸、氢氧化钠、乙酸钠、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙。如上所述，本发明人已经发现，对于大多数目的，本发明的制剂不需要pH调节剂。本文所述的制剂实现期望的溶解度和其他有益效果，而不需要包括影响pH的另外的组分。然而，在某些情况下，可以添加pH调节剂以实现特定的pH。
在优选的实施方案中，本发明的制剂是干制剂。其有益于确保本发明制剂的长期稳定性，因为它是干燥的。干制剂还具有轻质(因此易于运输)和低体积的益处。
可以通过任何合适的方式获得干燥形式的干制剂。例如，干制剂可以是冻干制剂。冻干制剂可例如使用包括以下步骤的方法制备：i)冷冻；ii)任选的退火步骤；iii)抽空；(iv)初次干燥；(v)二次干燥；(vi)用任选的N2预充气加塞；以及(vii)用N2充气至大气压力。另选地，干制剂可以是风干制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种冻干制剂，该冻干制剂包含摩尔比为1:6至1:9.5的丹曲林钠和2-羟丙基-β-环糊精，并且还包含平均分子量在3000至4000范围内的PEG，并且其中平均每个2-羟丙基-β-环糊精分子被平均4个至6个2-羟丙基取代。例如，这种制剂包含摩尔比为1:8.3至1:8.6的丹曲林钠三倍半水合物和2-羟丙基-β-环糊精，并且还包含PEG3350，并且其中平均每个2-羟丙基-β-环糊精分子被5个2-羟丙基取代。
如上所述，本发明提供了一种液体制剂，该液体制剂通过将本发明第一要求保护的方面所述的制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备。用于液体制剂中的药学上可接受的溶剂可以是例如注射用水Ph Eur。
如上所述，本发明提供了一种水溶液，该水溶液包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林的药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的PEG，浓度为0.5mg/mL至50mg/mL。本发明还提供了水溶液，其可通过添加合适的药学上可接受的溶剂由本文公开的任何干制剂制备。
在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，包含浓度为0.4mg/mL至10mg/mL的丹曲林，例如丹曲林钠。优选地，丹曲林，例如丹曲林钠，以2mg/mL至9mg/mL，例如4mg/mL至8.5mg/mL或4mg/mL至6.5mg/mL的浓度存在。例如，根据本发明的液体制剂可以含有浓度为约4.5mg/mL、5.05mg/mL、5.4mg/mL或6mg/mL的丹曲林，例如丹曲林钠。上述丹曲林(例如丹曲林钠)的浓度表示为无水盐等效物。
然而，所述浓度同样可以表示为丹曲林钠3.5Mol水合物等效物(即三倍半水合物等效物)，其中3.5Mol水合物表示每分子丹曲林存在3.5个水分子(即每摩尔丹曲林或丹曲林钠存在3.5摩尔的水)。如本文所用，术语“三倍半水合物等效物”和“无水盐等效物”考虑了无水丹曲林钠盐或丹曲林钠三倍半水合物盐在溶解于溶液中时解离的事实。因此，例如，当将溶剂添加到6mg丹曲林钠三倍半水合物中至1mL的总体积时，这产生包含6mg/mL丹曲林钠三倍半水合物的等效物的溶液。
通过利用两种化合物各自的分子量，可以在无水丹曲林钠和丹曲林钠三倍半水合物的浓度之间进行转化。例如，4.55mg/mL浓度的无水丹曲林钠(分子量为336.24g/mol)转化为5.4033mg/mL 3.5Mol水合物(分子量为399.29g/mol)，并且5.0525mg/mL浓度的无水丹曲林钠转化为6mg/mL3.5Mol水合物。在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，包含浓度为0.4mg/mL至10mg/mL的丹曲林，例如丹曲林钠三倍半水合物(表示为三倍半水合物等效物)。优选地，丹曲林，例如丹曲林钠三倍半水合物，以3mg/mL至10mg/mL，例如4mg/mL至8mg/mL或5mg/mL至7mg/mL，例如6mg/mL的浓度存在(所有浓度均表示为三倍半水合物等效物)。
另选地，丹曲林的浓度可以表示为mmol/mL(毫摩尔每mL)。因此，在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，包含浓度为0.001mmol/mL至0.05mmol/mL，例如0.005mmol/mL至0.025mmol/mL或0.01mmol/mL至0.020mmol/mL的丹曲林。优选地，丹曲林以0.012mmol/mL至0.016mmol/mL，例如0.013mmol/mL或0.015mmol/mL的浓度存在。可以容易地计算，包含浓度为6mg/mL三倍半水合物等效物(或5.0525mg/mL无水等效物)的丹曲林钠的根据本发明的液体制剂产生浓度为0.015mmol/mL的丹曲林。
在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含以100mg/mL至300mg/mL的浓度存在的2-羟丙基-β-环糊精。优选地，2-羟丙基-β-环糊精以100mg/mL至200mg/mL，例如120mg/mL至180mg/mL或150mg/mL至180mg/mL的浓度存在。更优选地，2-羟丙基-β-环糊精的浓度为176.5mg/mL。最优选地，2-羟丙基-β-环糊精以140mg/mL至170mg/mL或150mg/mL至160mg/mL，例如156.2mg/mL的浓度存在。优选地，2-羟丙基-β-环糊精以100mg/mL至200mg/mL、例如120mg/mL至190mg/mL、例如150mg/mL至185mg/mL、例如150mg/mL至180mg/mL、或例如175mg/mL至177mg/mL的浓度存在。优选地，2-羟丙基-β-环糊精的浓度为176.5mg/mL。最优选地，2-羟丙基-β-环糊精以140mg/mL至170mg/mL或150mg/mL至160mg/mL，例如156.2mg/mL的浓度存在。如本文所述，丹曲林的药学上可接受的盐和环糊精以特定的摩尔比范围存在于本文所述的制剂中，例如在1:3至1:12、1:5至1:10、1:6至1:9.5、1:6.7至1:9.1、1:7至1:9、1:8至1:9或1:8.3至1:8.6的范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂包含以0.5mg/mL至50mg/mL、例如5mg/mL至45mg/mL、例如10mg/mL至40mg/mL、或例如10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL或40mg/mL的浓度存在的PEG，例如PEG3350。优选地，PEG(例如PEG3350)以5mg/mL至25mg/mL，例如10mg/mL至25mg/mL或15mg/mL至25mg/mL，合适地15mg/mL至20mg/ml的浓度存在。优选地，PEG(例如PEG3350)以以17.7mg/mL或20mg/mL的浓度存在。
在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，包含：丹曲林，例如丹曲林钠，例如丹曲林钠三倍半水合物，以0.4mg/mL至10mg/mL的浓度存在(表示为丹曲林钠三倍半水合物等效物)；环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，以100mg/mL至300mg/mL的浓度存在；以及PEG，例如PEG3350，以0.5mg/mL至50mg/mL的浓度存在。优选地，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，包含：丹曲林，例如丹曲林钠，例如丹曲林钠三倍半水合物，以2mg/mL至9mg/mL的浓度存在(丹曲林钠三倍半水合物等效物)；环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，以100mg/mL至200mg/mL的浓度存在；以及PEG，例如PEG3350，以5mg/mL至25mg/mL的浓度存在。更优选地，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，包含：丹曲林，例如丹曲林钠，例如丹曲林钠三倍半水合物，以4mg/mL至6.5mg/mL的浓度存在(丹曲林钠三倍半水合物等效物)；环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，以120mg/mL至190mg/mL的浓度存在；以及PEG，例如PEG3350，以15mg/mL至25mg/mL的浓度存在。例如，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，可以包含：丹曲林，例如丹曲林钠，例如丹曲林钠三倍半水合物，以6mg/mL的浓度存在(丹曲林钠三倍半水合物等效物)；环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，以176.5mg/mL的浓度存在；以及PEG，例如PEG3350，以20mg/mL的浓度存在。例如，根据本发明的液体制剂，例如水溶液，可以包含：丹曲林，例如丹曲林钠，以5.3mg/mL的浓度存在(丹曲林钠三倍半水合物等效物)；环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，以156.2mg/mL的浓度存在；以及PEG，例如PEG3350，以17.7mg/mL的浓度存在。
根据本发明实施方案的液体制剂有利地具有大于7的pH，例如8至11的pH、例如8.8至11的pH、例如8.8至10的pH或例如9至10的pH。根据本发明的液体制剂的pH可以优选为8至9.5或9至9.5，或可以更优选为9.2至9.5。
本发明还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含：第一容器，例如本文所述的小瓶，其含有如本文所述的本发明实施方案的制剂；以及第二容器，其含有稀释剂，即药学上可接受的溶剂。优选地，本发明的制剂是干制剂，例如冻干制剂。药学上可接受的溶剂的示例包括本文描述的适用于本发明的溶剂。优选地，本发明的试剂盒的第一和第二容器是小瓶，如本文所公开的。
本发明的试剂盒可用于治疗恶性高热症。本发明的试剂盒还可用于治疗慢性严重痉挛或神经性恶性综合征。另选地，本发明的试剂盒还可用于治疗包括以下各项的病症：暴露于高剂量辐射的造血综合征患者的急性辐射综合征、精神兴奋剂药物诱导的中毒(MDMA和甲基苯丙胺中毒)、劳力性热射病、脑震荡和其他形式的创伤性脑损伤、神经毒剂诱导的脑损伤和/或冠状病毒感染(COVID-19)。
本发明还提供了如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂诸如冻干制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)、小瓶、试剂盒或水溶液，其用作药物。
本发明还提供了如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂诸如冻干制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)、小瓶、试剂盒或水溶液，其用于制造供治疗恶性高热症的药物。
本发明还提供了如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂例如冻干制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)、小瓶、试剂盒或水溶液，其用于治疗严重痉挛或神经性恶性综合征。
本发明还提供了如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂例如冻干制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)、小瓶、试剂盒或水溶液，其用于治疗暴露于高剂量辐射的造血综合征患者的急性辐射综合征、精神兴奋剂药物诱导的中毒(MDMA和甲基苯丙胺中毒)、劳力性热射病、脑震荡和其他形式的创伤性脑损伤、神经毒剂诱导的脑损伤或冠状病毒感染(COVID-19)。
本发明还提供了一种用于治疗有需要的受试者的恶性高热症的方法，该方法包括向所述受试者施用药学有效量的如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂(例如冻干制剂)溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)或水溶液。
本发明还提供了一种用于治疗有需要的受试者的慢性严重痉挛或神经性恶性综合征的方法，该方法包括向所述受试者施用药学有效量的如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂(例如冻干制剂)溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)或水溶液。
本发明还提供了一种用于治疗有需要的受试者的以下疾病的方法：暴露于高剂量辐射的造血综合征患者的急性辐射综合征、精神兴奋剂药物诱导的中毒(MDMA和甲基苯丙胺中毒)、劳力性热射病、脑震荡和其他形式的创伤性脑损伤、神经毒剂诱导的脑损伤和/或冠状病毒感染(COVID-19)；该方法包括向所述受试者施用药学有效量的如本文所述的制剂、液体制剂(例如通过将如本文所述的干制剂(例如冻干制剂)溶解在药学上可接受的溶剂中而制备的液体制剂)或水溶液
本发明还提供了一种制造如本文所述的制剂、液体制剂、试剂盒或水溶液的方法。本文所述的本发明实施方案的制剂可通过包括以下步骤的方法制造：(i)提供环糊精(例如2-羟丙基-β-环糊精)在药学上可接受的溶剂中的储备溶液；(ii)向环糊精储备溶液中添加PEG(例如PEG3000、PEG3350或PEG4000)并添加丹曲林(例如丹曲林钠)；(iii)混合溶液以使丹曲林溶解；以及(iv)如果需要，任选地添加另外的环糊精储备溶液，以达到最终重量。在所述步骤(ii)的情况下，PEG和丹曲林可以以任一顺序或同时添加到储备溶液中。所述方法还可以包括以下步骤：(v)过滤；(vi)填充小瓶；(vii)干燥制剂，例如通过冷冻干燥，任选地包括退火步骤；以及(viii)封闭小瓶。所述冷冻干燥步骤可以包括以下步骤：(a)冷冻；(b)任选的退火步骤；(c)抽空；(d)初次干燥；(e)二次干燥；(f)用任选的N2预充气加塞；以及(g)用N2充气至大气压。
本发明还提供了如本文所述的制剂、液体制剂或水溶液，其能够通过包括以下步骤的方法获得：(i)提供环糊精(例如2-羟丙基-β-环糊精)在药学上可接受的溶剂中的储备溶液；(ii)向环糊精储备溶液中添加PEG(例如PEG3000、PEG3350或PEG4000)并添加丹曲林(例如丹曲林钠)；(iii)混合溶液以使丹曲林溶解；以及(iv)如果需要，任选地添加另外的环糊精储备溶液，以达到最终重量。在所述步骤(ii)的情况下，PEG和丹曲林可以以任一顺序或同时添加到储备溶液中。
本发明还提供了如本文所述的干制剂，该干制剂能够通过包括以下步骤的方法获得：(i)提供环糊精(例如2-羟丙基-β-环糊精)在药学上可接受的溶剂中的储备溶液；(ii)向环糊精储备溶液中添加PEG(例如PEG3000、PEG3350或PEG4000)并添加丹曲林(例如丹曲林钠)；(iii)混合溶液以使丹曲林溶解；(iv)如果需要，任选地添加另外的环糊精储备溶液，以达到最终重量；以及(v)干燥所得溶液，例如通过冷冻干燥，以获得所述干制剂。在所述步骤(ii)的情况下，PEG和丹曲林可以以任一顺序或同时添加到储备溶液中。
本发明还提供了如本文所述的干制剂，该干制剂包含100mg至120mg丹曲林钠、3000mg至4000mg 2-羟丙基-β-环糊精和350mg至450mg PEG3350。
如上所述，本发明还提供了一种小瓶，该小瓶包含：(i)101mg无水丹曲林钠(相当于120mg丹曲林钠三倍半水合物)，其也可以表示为0.3mmol丹曲林；(ii)3.53g 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)400mg PEG3350。
本发明还提供了一种小瓶，该小瓶包含：(i)0.3mmol丹曲林；(ii)3.53g 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)400mg PEG3350。
本发明的另外的目的是一种用于制备如本文所述的液体制剂或水性组合物的方法。该方法包括将如本文所述的干制剂溶解在水性稀释剂中的步骤。
实现治疗效果所需的根据本发明的制剂的量将随特定的施用途径和接受治疗的受试者的特征(例如年龄、体重、性别或其他并发的医学状况)而变化，并且可以由普通的熟练医师容易地确定和施用。优选地，推荐的剂量方案范围为每kg体重1mg至10mg丹曲林钠，例如10mg/kg。在另一个实施方案中，剂量方案范围为1.5mg/kg至3.5mg/kg，例如2.5mg/kg。普通熟练医师可计算获得待施用于受试者的特定剂量所需的小瓶数目。
本发明的制剂优选地肠胃外施用，更优选地静脉内施用。因此，在一个实施方案中，根据本发明的液体制剂优选地肠胃外施用，更优选地静脉内施用。
虽然已经参考特定实施方案描述和说明了本发明，但是本领域普通技术人员应当理解，本发明适用于本文未具体说明的许多不同变型。仅作为示例，现在将描述某些可能的变型。
实施例
实施例1：向丹曲林钠溶液添加2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)的效果
进行该研究以确定HPBCD对丹曲林钠的溶解度的影响。使用HP5和HP7取代的变体(CavitronTMW7,Ashland,Inc.)进行不同HPBCD的初始比较，这些变体分别具有4.1-5.1和6.0-8.0的典型取代度(每个环糊精分子的平均羟丙基数目)。(等效产品，诸如HPB(Roquette)，其是具有0.65(范围0.58至0.68)的典型摩尔取代(即每个脱水葡萄糖亚基)的低内毒素负荷(<10IU/g)HP5取代的β-环糊精，也可用于商业规模制造)。
使用纯化水作为溶剂，HP5和HP7变体在9Mol当量的HPBCD中实现的溶解度为8.5mg/mL丹曲林钠三倍半水合物等效物。由于HP7变体的较大分子量，与HP5变体相比，需要更多重量的赋形剂来实现相同的摩尔当量浓度。总之，HP5取代的β-环糊精是优选的，因此其被用于随后的测试制剂。
1A：粒度对HPBCD溶液中丹曲林钠溶解度的影响
进行进一步分析以确定不同粒度的丹曲林钠在HP5取代的β-环糊精的仅水溶液中的最大可能浓度。测试粒度<2μm和<63μm的市售丹曲林钠样品。以下实验条件用于所有测试制剂：HPBCD浓度为7摩尔当量(相对于丹曲林钠三倍半水合物盐表示)。结果显示在下表1中；DNa表示丹曲林钠。
表1：在HPBCD的仅水溶液中的丹曲林钠溶解度。
对于<2μm粒度，在这些条件下可溶解的丹曲林钠的最大浓度以无水盐等效物计为4.55mg/mL(5.36mg/mL，以三倍半水合物等效物计)。对于<63μm粒度，溶解度是类似的，以无水盐等效物计为4.5mg/mL(5.35mg/mL，以三倍半水合物等效物计)。
这些结果以及HP5与HP7变体之间的初始比较结果表明，与现有商业制剂相比，添加HPBCD增加了丹曲林钠的溶解度；例如，IV制剂(NorginePharmaceuticals,Uxbridge,UK)实现0.33mg/mL的溶解度(以丹曲林钠三倍半水合物等效物计)。此外，鉴于目前/>IV需要将丹曲林钠微粉化至直径≤2μm，以便获得足够的溶解度，因此当与HPBCD组合时，小粒度(2微米)和大粒度(63微米)的溶解度的相似性是值得注意的。
1B：肠胃外相容的共溶剂对HPBCD溶液中的丹曲林溶解度的影响
进行该实验以确定不同的肠胃外相容的醇基和酮基共溶剂对7Mol当量HP5取代的HPBCD溶液中的丹曲林钠溶解度的影响。结果显示在下表2中；DNa表示丹曲林钠。
表2.HPBCD和溶剂添加下的丹曲林钠溶解度
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这些结果表明，在存在HPBCD的情况下，添加肠胃外相容的醇基或酮基溶剂并未改善丹曲林钠的溶解度；相反，所测试的所有15种溶剂(包括PEG 300和PEG 400)降低了丹曲林溶解度。
1C：丹曲林-HPBCD制剂与现有市售丹曲林制剂的比较
下表3比较了现有的市售丹曲林制剂与丹曲林/HP5取代的HPBCD制剂。DNa表示丹曲林钠。
表3：含有和不含HPBCD的丹曲林钠制剂的性质
如表3所示，与现有的丹曲林制剂相比，含有HPBCD的制剂提供了以下优点：当复溶时丹曲林的浓度较高；复溶体积较低；复溶速度增加；所需小瓶尺寸更小；能够使用较大尺寸的丹曲林颗粒，而不需要微粉化至2μm；以及消除了对缓冲的需要。
实施例2–添加消泡剂的效果
进行该实验以评估向丹曲林-HPBCD制剂(6mg/mL丹曲林钠API+17.65％w/v(176.5mg/mL等效物)HPBCD(摩尔取代范围为0.58-0.68)，两种成分均获自商业来源)中添加消泡剂的效果。聚二甲基硅氧烷在2％w/v(20mg/mL等效物)下的初始测试产生差的结果：聚二甲基硅氧烷并未完全溶解并且保持在溶液上分层。
使用以下制备方法测试市售PEG 3350作为可供选择的消泡剂：
(i)在注射用水中制备17.65％w/v HPBCD储备溶液；
(ii)向17.65％w/v HPBCD溶液(最终体积为90％)中添加2％w/vPEG 3350；
(iii)将所得PEG 3350/HPBCD溶液加热至30±5℃(通过吹入N2将O2浓度降低至2ppm以下)；
(iv)将丹曲林钠API分配到预热的PEG 3350/HPBCD溶液中；
(v)将溶液在30℃下混合至少30分钟(直至丹曲林钠API完全溶解)；
(vi)将溶液冷却至室温(15℃-25℃)，通过吹入N2降低氧浓度，并使用17.65％w/vHPBCD储备溶液使溶液达到最终重量；
(vii)使用0.22μm PVDF过滤器过滤溶液；
(viii)对小瓶进行填充和预加塞；
(ix)冷冻干燥(包括以下步骤：i)冷冻；ii)任选的退火步骤；iii)抽空；(iv)初次干燥；(v)二次干燥；(vi)用N2预充气并进行加塞；以及(vii)用N2充气至大气压并最终封闭小瓶)；
(x)对小瓶进行检查和贴标签。
添加PEG 3350，得到澄清且均匀的溶液。振荡后(将冻干制剂用注射用水复溶后)，与不含消泡剂的制剂相比，PEG 3350制剂生成更少的泡沫，这些泡沫更快地清除(通过目测检查确定)，该不含消泡剂的制剂使用与上述方法相同的方法但省略步骤(ii)制备。令人惊讶的是，考虑到其他溶剂，包括较低分子量的PEG(PEG 300/400)，当添加到溶液中时降低了丹曲林溶解度(实施例1B)，PEG 3350并未降低丹曲林钠的溶解度。(使用更高浓度的PEG3350(4％w/v；40mg/mL等效物)也获得了类似结果)。这些结果鉴定，PEG 3350是用于丹曲林制剂的令人惊讶的有效消泡剂，其不会降低API的溶解度。
实施例3–示例性丹曲林制剂
适合临床使用的丹曲林制剂的示例描述如下。
该制剂是根据实施例2中详述的方法制备的冻干制备物，其含有可商购的丹曲林钠三倍半水合物(API粒度为40μm)、2-羟丙基-β-环糊精和PEG3350。将该制备物包装在50mL小瓶中，其中每个小瓶含有：101mg无水丹曲林钠(相当于120mg丹曲林钠三倍半水合物)，其也可以表示为0.3mmol丹曲林；3530mg 2-羟丙基-β-环糊精；和400mg PEG3350。将该制备物在20mL注射用水中复溶，在22.6mL总体积中，丹曲林钠三倍半水合物等效物的浓度为5.3mg/mL，2-羟丙基-β-环糊精的浓度为156.2mg/mL，并且PEG3350的浓度为17.7mg/mL。复溶时间≤90秒。复溶溶液达到介于9.2与9.5之间的稳定pH，并且不需要pH缓冲。
实施例4–PEG对比较性丹曲林溶液中的发泡的影响
将本发明的示例性制剂(制剂5)与许多现有技术制剂(制剂1至4)进行比较，以确定PEG对溶液的影响。
如下详述制备制剂1-5，以使每种溶液的总体积为20mL。此外，还如下详述制备制剂1-4的改良形式，以使每种溶液的总体积为20mL，其中添加PEG 3350(Macrogol 3350)以使PEG与丹曲林的重量比为1:3.333。将所有溶液用手振荡3分钟。测量每种溶液中泡沫的高度以及泡沫消退所花费的时间。对溶液进行目测检查，并指出溶解度方面的任何问题。结果显示在下表4中。
表4：PEG对泡沫高度和振荡后消退时间的影响
这些结果表明，向现有技术的丹曲林制剂1-4中添加PEG减少了振荡后泡沫消退所花费的时间。此外，对于现有技术制剂2、3和4，PEG还降低了小瓶中泡沫的高度。此外，制剂5与制剂1至4(不存在PEG)的比较显示，当与现有技术制剂1至4(其不含PEG)相比时，制剂5中泡沫消退所花费的时间大大减少，即当与现有技术制剂相比时，根据制剂5制备适于注射的丹曲林溶液所需要的时间将更短。
根据Chen等人(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 135(2017)153-159)制备制剂1，如2.2节所述，直至但不包括冷冻干燥步骤。根据WO 2017/067980的实施例4制备制剂2。根据WO 2017/067980的溶液2制备制剂3。根据WO 2018/146187的实施例2制备制剂4。制剂5是根据实施例2的工艺步骤(i)至(vii)中详述的方法制备的本发明的示例性制剂。
在前面的描述中，当提及具有已知、明显或可预见的等同形式的整数或元素时，则将此类等同形式并入本文，如同单独阐述一样。应当参考权利要求来确定本发明的真实范围，所述真实范围应被解释为涵盖任何此类等同形式。读者还将理解，被描述为优选的、有利的、便利的等的本发明的整数或特征是任选的，并且不限制独立权利要求的范围。此外，应当理解的是，尽管此类任选的整数或特征在本发明的某些实施方案中可能具有益处，但在其他实施方案中，所述任选的整数或特征可能是不期望的，因此可能不存在。
Claims (43)
1.一种制剂，所述制剂包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的聚乙二醇(PEG)。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中丹曲林的所述药学上可接受的盐是钠盐，任选地钠三倍半水合物盐或无水钠盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述环糊精含有5个至10个葡萄糖亚基，并且其中所述环糊精的所述葡萄糖亚基任选地被C1-6烷基取代，所述烷基本身任选地被羟基或磺基取代。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述环糊精的所述葡萄糖亚基被C2-4羟基烷基取代。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的制剂，其中所述葡萄糖亚基被2-羟丙基取代。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制剂，其中每个环糊精分子平均含有4个至8个取代基，优选5个取代基。
7.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述环糊精含有6个葡萄糖亚基(α-环糊精)、7个葡萄糖亚基(β-环糊精)或8个葡萄糖亚基(γ-环糊精)。
8.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述环糊精含有7个葡萄糖亚基(β-环糊精)。
9.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述环糊精是式I的β-环糊精：
其中每个R取代基独立地选自由以下组成的组：H、–CH3、–CH2CH(CH3)OH、–(CH2)4SO3Na和羟乙基。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中每个R取代基独立地选自由以下组成的组：H和-CH2CH(CH3)OH。
11.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述丹曲林或其药学上可接受的盐和所述环糊精以1:5至1:10的摩尔比存在。
12.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述丹曲林或其药学上可接受的盐和所述环糊精以1:6至1:9.5的摩尔比存在。
13.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述丹曲林或其药学上可接受的盐和所述环糊精以1:8.3至1:8.6的摩尔比存在。
14.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述PEG具有3000至4000范围内的平均分子量。
15.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述PEG是PEG3000、PEG3350或PEG4000。
16.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述PEG是PEG3350。
17.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述PEG以使得PEG与环糊精的w/w比为1:3至1:15的量存在。
18.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述PEG以使得PEG与环糊精的w/w比为1:5至1:12的量存在。
19.根据任一前述权利要求所述的制剂，其中所述PEG以使得PEG与环糊精的w/w比为1:8至1:10，优选1:8.5至1:9的量存在。
20.根据任一前述权利要求所述的制剂，所述制剂包含摩尔比为1:8.3至1:8.6的丹曲林钠三倍半水合物和2-羟丙基-β-环糊精，并且还包含一定量的PEG3350，使得PEG3350与2-羟丙基-β-环糊精的w/w比介于1:8.5与1:9之间，并且其中，平均而言，每个2-羟丙基-β-环糊精分子被5个羟丙基取代。
21.根据任一前述权利要求所述的制剂，所述制剂为液体制剂。
22.一种干制剂，所述干制剂通过干燥根据权利要求21所述的液体制剂而制备。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的制剂，所述制剂为干制剂。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的干制剂，所述干制剂为冻干制剂。
25.一种干制剂，所述干制剂包含100mg至130mg丹曲林钠、3000mg至4000mg 2-羟丙基-β-环糊精和350mg至450mg PEG3350。
26.一种液体制剂，所述液体制剂通过将根据权利要求22至25中任一项所述的干制剂溶解在药学上可接受的溶剂中而制备。
27.一种水溶液，所述水溶液包含摩尔比为1:3至1:12的丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精，并且还包含平均分子量在1500至6000范围内的PEG。
28.根据权利要求27所述的水溶液，其中所述丹曲林的药学上可接受的盐、所述环糊精和所述PEG根据权利要求1至20中任一项所述。
29.根据权利要求21或权利要求26所述的液体制剂，或根据权利要求27或权利要求28所述的水溶液，其中所述制剂或所述溶液的pH大于7.0。
30.根据权利要求21或权利要求26所述的液体制剂，或根据权利要求27或权利要求28所述的水溶液，其中所述制剂或所述溶液的pH介于8.0与10.0之间。
31.一种水溶液，所述水溶液包含：(i)6mg/mL丹曲林钠三倍半水合物等效物；(ii)176.5mg/mL 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)20mg/mlPEG3350。
32.一种水溶液，所述水溶液包含：(i)5.3mg/mL丹曲林钠三倍半水合物等效物；(ii)156.2mg/mL 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)17.7mg/mlPEG3350。
33.一种小瓶，所述小瓶包含：(i)101mg无水丹曲林钠(相当于120mg丹曲林钠三倍半水合物)；(ii)3.530g 2-羟丙基-β-环糊精和(iii)400mg PEG3350。
34.根据权利要求1至26、29或30中任一项所述的制剂、根据权利要求27至32中任一项所述的水溶液或根据权利要求33所述的小瓶，其用作药物。
35.根据权利要求1至26、29或30中任一项所述的制剂、根据权利要求27至32中任一项所述的水溶液或根据权利要求33所述的小瓶，其用于治疗恶性高热症。
36.平均分子量在1500至6000范围内的PEG用于减少搅拌期间制剂中的起泡的用途，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，并且其中所述丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述制剂根据权利要求1至21、26、29或30中任一项所述。
38.一种用于减少搅拌期间制剂中的起泡的方法，其中所述制剂包含：(i)丹曲林，或其药学上可接受的盐，和(ii)环糊精；其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中，其中所述方法包括向所述制剂中添加平均分子量在1500至6000范围内的PEG，并且其中丹曲林在另外包含所述PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不包含所述PEG的所述制剂中的溶解度相比没有降低。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述制剂根据权利要求1至21、26、29或30中任一项所述。
40.一种制备水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(i)提供干制剂，所述干制剂包含：(a)丹曲林或其药学上可接受的盐；(b)环糊精，其中所述丹曲林和所述环糊精以1:3至1:12的摩尔比存在于所述制剂中；和(c)平均分子量在1500至6000范围内的PEG；(ii)将所述干制剂与水性溶剂掺混；以及(iii)搅拌所述掺混物以将所述干制剂转化为水性形式，其中与不含所述PEG的等效制剂相比，所述PEG的存在减少当搅拌所述掺混物时的起泡，并且其中所述丹曲林在包含PEG的所述制剂中的溶解度与丹曲林在不含所述PEG的等效制剂中的溶解度相比没有降低。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述制剂根据权利要求1至21、26、29或30中任一项所述。
42.一种试剂盒，所述试剂盒包含：第一容器，所述第一容器含有根据权利要求1至20或22至25中任一项所述的制剂；以及第二容器，所述第二容器含有稀释剂。
43.根据权利要求42所述的试剂盒，所述试剂盒用于治疗恶性高热症。
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